М Е С Т Н О А Н Е С Т Е З И Р У Ю Щ И Е С Р Е Д С Т В А2011
Местные анестетики
вызывают местнуюобратимую потерю чувствительности тканей,
блокируя проведение импульсов в нервных волокнах.
КЛАССИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКАЯ
|
|
Амино/эфиры |
Амино/амиды |
Пр. бензойной к-ты кокаин сейчас не применяют Пр. парааминобензойной к-ты прокаин=новокаин тетракаин=дикаин бензокаин=анестезин
|
лидокаин=ксилокаинтримекаин=мезокаинбумекаин=пиромекаин бупивакаин=маркаинмепивакаин=скандонест ропивакаин=наропин артикаин (ультракаин=артикаин + адреналин) прилокаин=цитанест этидокаин=дуранест |
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ВИДАМ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
Терминальная - Бензокаин (анестезин) Бумекаин (пиромекаин) Терминальная, (спинномозговая) - Тетракаин (дикаин)
Терминальная, инфильтрационная, проводниковая - Артикаин (ультракаин) Прилокаин (цитанест)
Терминальная, инфильтрационная, проводниковая, спинномозговая - Ксилокаин (лидокаин)
Инфильтрационная, проводниковая, спинномозговая - Тримекаин (мезокаин) Бупивакаин (маркаин)
Инфильтрационная, проводниковая- Мепивакаин (скандонест) |
История
1860 г. Альберт Ньюман выделил первый местный анестетик – кокаин – из листьев коки.
1879 г Василий Константинович Анреп профессор Военно-медицинской Академии Санкт-Петербурга
-подтвердил способность кокаина вызывать анестезию
1884 г. Зигмунд Фрейд:
-опубликовал статью «О кокаине».Это способствовало широкому применению препарата при депрессии.
-офтальмологКарла Келлерприменил кокаин для хирургического обезболивания в офтальмологии
1905 г Эйнгорн осуществил синтез новокаина и положил начало его клиническому использованию.
1943 готкрытие лидокаина и тримекаина
1953 готкрытие прилокаина
1957 г открытие мепивакаина и бупивакаина
1971 г открытие этидокаина
1974 г открытие артикаина
Боль сложный психофизиологический феномен, представляющий собой реакцию организма на сильные или сверхсильные раздражители химической, физической или механической природы. Боль представляет собой не только неприятное ощущение, но и эмоциональное переживание. Боль, сигнализируя об экзогенных и эндогенных разрушающих воздействиях, осуществляет защитную роль, она необходима для самосохранения организма. Однако, сильная и длительная боль может истощать адаптационные ресурсы организма, вызывать значительные изменения гомеостаза и нарушение жизненно важных функций. |
Больвоспринимают ноцицепторы. Ноцицепторы - окончания афферентных нервных волокон, расположенные во всех тканях и внутренних органах. Импульс поступаетпоС и А-дельта волокнам в -задние рога спинного мозга или их -черепно-мозговые аналоги. В задних рогах спинного мозга аксоны могут переключаться на - мотонейроны спинного мозга (проявляется двигательными реакциями) - нейроны боковых рогов (происходит первичная обработка информации и передача ее в центральные структуры мозга ). От спинного мозга болевой импульс проводится к - ретикулярной формации среднего мозга, - гипоталамусу, - таламусу, - лимбической системе, - коре, где чувство боли дифференцируется, локализуется, ему придается эмоциональная окраска |
СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЫ МЕСТНОГО АНЕСТЕТИКА
Большинство местных анестетиков являются слабыми основаниями. В общем виде молекула включает З функциональных фрагмента:
|
||
Ароматическая часть |
Промежуточная цепочка |
Аминогруппа |
Липофильная |
Амидная или Эфирная |
Гидрофильная |
Определяет способность растворяться в липидном слое мембран нервных окончаний и проводников, |
Определяет стойкость к расщеплению.
|
Определяет -растворимость -специфические местноанестезирующие свойства. |
Обеспечивает проникновение через тканевые барьеры. Препараты с относительно большим удельным весом этой части в молекуле проявляют более высокую активность и быстрое начало эффекта (бупивакаин). Однако, они и более токсичны |
МА с эфирной связью быстрее разрушаются, т.к. в организме много ферментов-эстераз (кровь, печень, тканевые жидкости). Метаболизируются до дериватов пара-аминобензойной кислоты (они вызывают аллергические р-ии) Эффект эфирных МА пролонгируют антихолинэстеразные препараты (прозерин). |
Именно с этой группой связывается молекула соляной кислоты, что обеспечивает ионизацию препарата в растворе. |
МЕХАНИЗМДЕЙСТВИЯ
Местные анестетики блокируютгенерацию и проведение нервных импульсов (обратимо). Их основная точка приложения – мембрана нервных клеток. Блокада «быстропроводящих» натриевых каналов (в фазу возбуждения мембраны) за счет связи с рецепторами внутри каналов. |
1) При введении в ткани Для проникновения через мембрану нервного волокна, богатую липидами, важна жирорастворимость местных анестетиков, которая обеспечивается неионизированной формой анестетика-основания, Происходит гидролиз молекулы с высвобождением неионизированной формы-липоидотропной. Анестетик-основание поступает в клетку путем простой диффузии. Этот пассивный транспорт осуществляется по градиенту концентрации со скоростью, прямо пропорциональной растворимости препарата в жирах. При прочих равных условиях, чем выше растворимость местного анестетика в жирах, тем легче проникает он через тканевые мембраны, создавая более высокую концентрацию на рецепторе нервного волокна и действует активнее, но при этом препарат лучше всасывается в кровь через стенку капилляра, что увеличивает его токсичность. |
2) Местные анестетики накапливаются в мембранах и окончаниях нервных волокон. Для переноса через мембрану нервного волокна необходима неионизированная форма. |
3) Взаимодействие с рецептором Прежде чем местный анестетик вступит во взаимодействие с рецептором, он переходит в ионизированную форму (в эпиневрии). |
4) Рецепторы расположены на внутренней стороне клеточной мембраны, с ними наиболее активно связывается ионизированная форма, В качестве рецепторов выступают концевые группы фосфолипидов створок натриевого канала. Внутри клетки рН ниже, чем на наружной стороне мембраны, и местные анестетики переходят в катионную форму, которая и взаимодействует с рецепторами мембраны, окаймляющими натриевые каналы на внутренней стороне мембраны, вызывая их конформационные изменения Натриевый канал – трансмембранная пора, избирательно пропускающая ионы натрия. Канал открывается за счет смещения потенциалчувствительных (воротных) структур в ответ на изменение мембранного потенциала В результате изменения физико-химических свойств мембраны (поверхностного и межфазного натяжения, межфазного потенциала, набухания белка натриевого канала, снижения проницаемости), блокируются натриевые каналы, образованные макромолекулой белка, что приводит к нарушению входа Na+ в клетку, не возникает потенциала действия, нарушается проведение нервного импульса за счет стабилизации потенциала мембраны. Поскольку не возникает потенциал действия, проведение возбуждения по нервному волокну блокируется. |
Для проявления местноанестезирующего эффекта важны обе формы местного анестетика: неионизированное основание, растворимое в липидах мембраны нервного волокна, обеспечивает доставку анестетика к рецептору, к месту реакции, а катионная форма осуществляет непосредственное взаимодействие местного анестетика с рецептором. |
5) Ослабляется входящий натриевый ток В результате конформационных изменений нарушается способность канала пропускать ионы натрия. |
6) В нервном волокне блокируется возникновение потенциала действия. В итоге инактивируется так много натриевых каналов, что число открытых натриевых каналов снижается ниже минимума, необходимого для достижения критического уровня деполяризации. |
Местные анестетики в растворах могут присутствовать в неионизированной форме R=NH алкалоид (основание) - мало растворим в воде ионизированной форме R=NH+ соль - растворима в воде
В ткани существует динамическое равновесие ионизированной и неионизированной форм R=NH+ R=N + H+ |
Соотношение форм определяется: -рКа лекарства Молекул существует в катионной форме рКа – то значение рН, при котором в растворе половина молекул существует в ионизированной форме, а половина – в неионизированной. Соотношение форм конкретного препарата описывается уравнением Гендерсона-Хассельбаха Log = ионизированная форма = рКа - рН неионизированная форма -рН раствора Для клинического применения местные анестетики обычно выпускаются в виде солей, т.к. это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. -рН среды
В ампуле соли местных анестетиков находятся в ионизированной форме (среда кислая). В тканях переходит в неионизированную форму (среда слабощелочная). В очаге воспаления рН сдвинуто в кислую сторону, местный анестетик переходит в ионизированную форму, плохо проникает к нервному волокну, то есть мало эффективен. Большую сложность представляет обезболивание воспаленных тканей, т.к. в очаге воспаления среда кислая, и гидролиз местного анестетика ухудшается.
|
ПОРЯДОК ВЫКЛЮЧЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Действие местных анестетиков на различные типы нервных волокон неодинаково. Первой выключается болевая чувствительность. |
Местные анестетики действуют на волокна . двигательные - слабо . вегетативные - слабо. . чувствительные-выражено |
Избирательное влияние МА на чувствительные волокна Местные анестетики взаимодействуют с открытыми каналами в период потенциала действия. - Избирательное влияние МА на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных (более 5 миллисекунд) потенциалов действия с высокой частотой. - Устойчивость двигательных нервов к анестезии обусловлена генерацией в них низкочастотных коротких (менее 5 миллисекунд) потенциалов действия. |
Чувствительность выключается в следующем порядке: . болевая . вкусовая . температурная . тактильная |
Болевая чувствительность выключается первой, т.к. проводится по - тонким безмиелиновым волокнам группы С (болевая чувствительность) - тонким миелиновым волокнам группы А-дельта (болевая и температурная чувствительность) 1) Волокна, проводящие болевую чувствительность, имеют маленький диаметр (физиологические характеристики, гарантийный фактор) 2) Миелиновая оболочка является препятствием для действия местных анестетиков (за исключением перехватов Ранвье). С увеличением толщины волокна увеличивается расстояние между перехватами Ранвье. Тонкие волокна, где перехваты Ранвье расположены ближе друг к другу, более чувствительны к местным анестетикам. 3) Особенности расположения в нервном стволе тонких волокон (периферически). |
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МА
Препарат |
Активность |
Токсичность |
Длительность действия
|
Анестезин |
0,5 |
0,5 |
|
Новокаин |
1 |
1 |
Короткая 0,5-1 час |
Тримекаин |
2 |
1,5 |
Средняя 1-3 часа |
Лидокаин |
4 |
2 |
Средняя |
Мепивакаин |
4 |
2 |
Средняя |
Прилокаин |
4 |
1 |
Средняя |
Артикаин |
5 |
1,5 |
Средняя |
Пиромекаин |
5 |
4-5 |
Средняя |
Кокаин |
6 |
10 |
Средняя |
Дикаин |
8-10 |
10 |
Средняя |
Бупивакаин |
8-10 |
7-10 |
Длительная 3-6 час |
Этидокаин и Ропивакаин - МА длительного действия.
Составные компоненты современного местноанестезирующего препарата
Местные анестетики Консерванты Вазоконстрикторы Адреналин (эпинефрин), Норадреналин (норэпинефрин), Мезатон, Фелипрессин (октапрессин) Стабилизаторы |
Препарат для проведения местной анестезии не обязательно должен содержать все эти компоненты. Для блокады проведения импульсов по нервным волокнам достаточно одного лишь местного анестетика. |
Картриджные формы МА в отличие от флаконов, рассчитанные на многоразовое использование. Могут выпускаться без парабенов, применяемых как консерванты. Это уменьшает возможность развития аллергических реакций. |
Местные анестетики являются «стабилизаторами мембраны» нервных клеток.
Этот эффект характерен и для мембран миокарда,
на нем основано противоаритмическое действие местных анестетиков.
УДЛИНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ С ПОМОЩЬЮ СОСУДОСУЖИВАЮЩИХ
Длительность действия местного анестетика прямо пропорциональна времени, в течением которого препарат взаимодействует с нервом. Увеличение этого времени удлиняет анестезию. Сосудосуживающие средства замедляют всасывание местного анестетика. Все местные анестетики, хотя и в разной степени, но обладают сосудорасширяющим действием. |
Большинство местных анестетиков оказывают выраженный сосудорасширяющий эффект как за счет прямого миорелаксирующего действия на гладкомышечные элементы артериол, так и за счет блокирования вазоконстрикторных нервных импульсов, которые поступают по симпатическим волокнам, относящимся по своим анатомо-физиологическим особенностям к группе С. Это приводит к нежелательным последствиям: увеличению кровоточивости тканей в операционном поле, проницаемости периферических кровеносных сосудов и вследствие этого - вымыванию анестетика из места его введения, что сокращает продолжительность анестезии. |
Вазоконстриктор способствует созданию и поддержанию более высокой концентрации местного анестетика локально в области вмешательства. При наличии противопоказаний к применению вазоконстрикторов местноанестезирующее вещество может использоваться и без вазоконстрикторов, но с меньшей продолжительностью эффекта обезболивания. |
Сокращение кровеносных сосудов вазоконстрикторами приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии, которая оказывает существенное влияние на возбудимость нервных волокон. Высокая концентрация вазоконстриктора вызывает гипоксию тканей, при которой могут произойти необратимые нарушения их метаболизма. |
Увеличение количества вводимых катехоламинов также может вызвать нежелательные системные реакции у пациентов с факторами риска: с декомпенсированными формами сердечнососудистой патологии, эндокринной патологией, заболеваниями щитовидной железы и др. Поэтому для снижения риска применения вазоконстрикторов целесообразно применять растворы с возможно меньшей их концентрацией. |
При сочетанном применении местного анестетика и вазоконстриктора происходит как бы встречное их действие на весь спектр чувствительных нервных волокон: местный анестетик угнетает возбудимость тонких нервных волокон, а вазоконстриктор - толстых нервных волокон необходимо отметить, что, как свидетельствует анализ особенностей действия различных местных анестетиков и вазоконстрикторов, глубина и продолжительность обезболивающего эффекта зависит не только от их концентрации, но и от их сочетания. При одной и той же концентрации вазоконстриктора замена в растворе одного местного анестетика на другой, имеющий такую же местноанестезирующую активность, может изменить как глубину, так и продолжительность обезболивающего действия. Это может быть обусловлено их биохимическими особенностями при конкурентном взаимодействии на гладкомышечные элементы кровеносных сосудов. |
Введение местных анестеиков вместе с сосудосуживающими средствами в участки с недостаточным коллатеральлным кровотоком чревато необратимым гипоксическим повреждением, некрозом и гангреной и потому противопоказано. |
Низкое содержание вазоконстриктора в растворе уменьшает риск применения препарата у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, тиреотоксикозом, сахарным диабетом. Однако при синусовой брадикардии, пароксизмальной тахикардии, закрытоугольной глаукоме, а также у пациентов, применяющих неселективные (3-адреноблокаторы и антидепрессанты, использование растворов местных анестетиков, содержащих вазоконстрикторы, не рекомендуется. Содержание в растворе вазоконстриктора требует наличия консерванта - бисульфита натрия, в связи с чем такой раствор противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к сере (особенно при бронхиальной астме). У этой категории пациентов препаратом выбора может быть мепивакаин, у которого отсутствует выраженное сосудорасширяющее действие, что позволяет использовать его без вазоконстриктора. |
В качестве вазоконстрикторов используются симпатомиметики или адреномиметики: -адреналин (эпинефрин), -норадреналин (норэпинефрин) и -левонордефрин -фелипрессин (синтетический аналог вазопрессина). |
Фелипрессин, оказывающий влияние преимущественно на венозные сосуды, не активирует гемостаз, имеет длительный латентный период и используется редко. |
Адреналин – один из наиболее эффективных сосудосуживающих препаратов. Применяется 0,1% раствор адреналина в соотношении 1 мл 0,1% на 100 мл МА, что соответствует концентарции адреналина в анестетике как 1: 1000 000. После инъекции под кожу или слизистую оболочку местноанестезирующего раствора, содержащего адреналин, наблюдаются эффекты возбуждения агадренорецепторов этих тканей, что приводит к быстрому сужению сосудов, снижению регионального кровотока, уменьшению кровотечения во время операции, замедлению всасывания анестетика, увеличению глубины и длительности анестезии, что позволяет снизить дозу и токсичность препарата Увеличение концентрации вазоконстриктора в местноанестезирующем растворе значительно повышает риск возникновения неблагоприятных реакций. -Выраженное влияние насердечно-сосудистую систему (возбуждает α – и β-адренорецепторы) -Активирует тканевой обмен, -Стимулирует гликолиз и липолиз, повышая содержание в крови сахара и свободных жирных к-т. Влияние адреналина на сосуды зависит от типа тканей, в которые его вводят. -При возбуждении постсинаптических а1-адренорецепторов, которые находятся в сосудах кожи, слизистых оболочек и брюшной полости – сужение сосудов и повышение артериального давления. -При возбуждении β 2-адренорецепторов, которые находятся в сосудах скелетных мышц, сердца, печени сосуды расширяются. Действуя на a1-адренорецепторы адреналин расширяет зрачки, что неблагоприятно для больных с закрытоугольной глаукомой, сокращает капсулу селезенки, стимулирует тонические сокращения миометрия (особенно в период беременности). . |
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ = СИСТЕМНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Абсорбция местных анестетиков из места ведения зависит от нескольких факторов:
1) от дозы
При одной общей дозе токсичность тем выше, чем более концентрированным является раствор.
2) от места введения
Аппликации МА на области с богатым кровоснабжением (слизистая трахеи) приводят к очень быстрой абсорбции и более высокому уровню препаратов в крови.
3) от связывания препарата с тканями
4) от присутствия вазоконстрикторов
Адьюванты – вещества, усиливающие или удлинняющие действие лекарственных средств.
Местные анестетики вызывают местное расширение сосудов вследствие блокады симпатических волокон (кроме кокаина, он вызывает сужение сосудов).
Для уменьшения скорости всасывания и удлинения эффекта анестетика в раствор добавляют сосудосуживающие вещества (мезатон, фетанол, адреналин) каплями !
Превышение концентраций и количеств сосудосуживающих приводит к серьезным осложнениям вплоть до летального исхода.
Побочные реакции сосудосуживающих: подъем АД, тахикардия, боли в области сердца,
стойкая ишемия ткани в месте инъекции с развитием ишемического некроза.
1 мл 0,1% раствора адреналина на 200 мл анестетика может вызвать такие побочные реакции.