Ингибиторы ацетилхолинестеразы

Эффекты, обусловленные действием нейротрансмиттера ацетилхолина, называются холинергическими, в то время как вызванные норадреналином (синоним "норэпинефрин") — адренергическими. Ацетилхолин образуется в окончаниях холинергических нейронов из ацетилкоэнзима А и холина при участии холинацетилтрансферазы (рис. 1). После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и ацетат.

Рис. 1. Синтез и гидролиз ацетилхолина.

Ацетилхолин является нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы (он высвобождается в окончаниях как пре-, так и постганглионарных волокон), части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и потовые железы), некоторых нейронов ЦНС и, наконец, соматических нервов, иннервирующих скелетные мышцы (рис. 2).

Рис. 2. Парасимпатическая нервная система: ацетилхолин — нейротрансмиттер как в пре-, так и в постганглионарных нейронах.

Холинергические рецепторы (холинорецепторы) разделяют на две группы в зависимости от их чувствительности к алкалоидам мускарину и никотину (рис. 2). Никотин стимулирует холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц, которые поэтому называются никотиночувствительными холинорецепторами (Н-холинорецепторы). Мускарин стимулирует холинорецепторы эффекторных клеток, например гладких мышц бронхов, слюнных желез, синоатриального узла; это мускариночувствительные холинорецепторы (М-холинорецепторы). Н-холинорецепторы блокируются недеполяризующими миорелаксантами, тогда как М-холинорецепторы — атропиноподобными М-холиноблокаторами. Хотя Н- и М-холинорецепторы различаются в зависимости от чувствительности к некоторым агонистам (например, никотину и мускарину) и антагонистам (панкуронию и атропину), они реагируют на ацетилхолин (табл. 1). Главная задача при устранении миорелаксации ингибиторами ацетилхолинэстеразы - это максимальное усиление Н-холинергической передачи без развития побочных М-холинергических эффектов.

Таблица 1. Характеристика холинорецепторов.

	Н-холинорецепторы	М-холинорецепторы
Локализация	Вегетативные ганглии, симпатические ганглии, парасимпатические ганглии, скелетные мышцы.	Железы слезные, слюнные, желудочные, гладкие мышцы, бронхи, ЖКТ, мочевой пузырь, кровеносные сосуды, сердце, синоатриальный узел, атриовентрикулярный узел.
Агонисты	Ацетилхолин, никотин.	Ацетилхолин, мускарин.
Антагонисты	Недеполяризующие миорелаксанты.	М-холиноблокаторы, атропин, скополамин, гликопирролат.

Механизм действия.

Нервно-мышечная передача зависит от взаимодействия ацетилхолина с Н-холинорецепторами концевых пластинок скелетных мышц. Недеполяризующие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы, что вызывает нервно-мышечный блок. Восстановление нервно-мышечной проводимости происходит вследствие постепенной диффузии, перераспределения, метаболизма и экскреции недеполяризующего миорелаксанта или же благодаря воздействию ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы опосредованно   увеличивают   количество   ацетилхолина, способного конкурировать с недеполяризующим миорелаксантом, что приводит к восстановлению нервномышечной проводимости.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используемые в анестезиологии, являются препаратами обратимого действия: их связь с ферментом носит временный характер. Стабильность связи влияет на продолжительность действия: электростатическое притяжение и водородные связи с эдрофонием устраняют действие холинэстеразы на короткое время, ковалентные связи снеостигмином и пиридостигмином — на более длительный срок. В то же время длительность действия зависит главным образом от темпа снижения концентрации ингибиторов ацетилхолинэстеразы в плазме. Изменение дозы нивелирует различия между препаратами в отношении длительности действия. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия используют также для диагностики и лечения миастении (myasthenia gravis).

Фосфорорганические соединения представляют собой класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия - они образуют стабильные, длительно действующие связи с ферментом. Препараты этого класса, например эхотиофат, используют для лечения глаукомы; они также ингибируют псевдохолинэстеразу (холинэстеразу плазмы), что пролонгирует действие сукцинилхолина.

Восстановление нервно-мышечной проводимости может быть обусловлено не только инактивацией ацетилхолинэстеразы. Например, неостигмин является слабым агонистом Н-холинорецепторов. Кроме того, воздействуя на пресинаптическом уровне, ингибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают мобилизацию и высвобождение ацетилхолина.

При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксально потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Помимо того, эти препараты пролонгируют действие сукинилхолина. Последний феномен можно объяснить двумя причинами:

1) усилением деполяризации концевой пластинки в результате увеличения количества ацетилхолина;

2) подавлением активности псевдохолинэстеразы. Неостигмин ингибирует псевдохолинэстеразу сильнее, чем эдрофоний, но активность ацетилхолинэстеразы подавляет еще более выраженно. Таким образом, хотя неостигмин незначительно замедляет метаболизм мивакурия, в конечном счете он ускоряет восстановление нервно-мышечной проводимости, блокированной этим миорелаксантом. В больших дозах неостигмин сам вызывает слабый деполяризующий нервно-мышечный блок.