Клиническая фармакология.

Общие принципы.

Увеличение количества ацетилхолина под действием ингибиторов ацетилхолинэстеразы влияет не только на Н-холинорецепторы скелетных мышц, но и на М-холинорецепторы многих органов (табл. 2).

Системы органов	Побочные эффекты
Система кровообращения	Брадикардия, аритмии
Система дыхания	Бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез
Головной мозг	Диффузное возбуждение (только при использовании физостигмина)
ЖКТ	Спазм кишечника, усиленное слюноотделение
Система мочевыделения	Повышенный тонус мочевого пузыря
Глаз	Сужение зрачка

 

М-холинорецепторы в сердце. Стимуляция рецепторов Синоатриального узла вызывает выраженную брадикардию, которая иногда приводит к остановке сердца. Этот эффект может возникать даже в денервированном сердце после трансплантации.

М-холинорецепторы бронхов. Стимуляция рецепторов вызывает бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов) и усиливает секрецию бронхиальных желез.

Холинорецепторы ЦНС. Физостигмин проникает через гематоэнцефалический барьер и, стимулируя Н- и М-холинорецепторы ЦНС, вызывает диффузную активацию ЭЭГ.

М-холинорецепторы в ЖКТ. Стимуляция рецепторов усиливает перистальтическую активность (пищевода, желудка, кишечника) и секрецию желез ЖКТ (например, слюнных, париетальных). Усиление моторной активности повышает риск развития несостоятельности кишечного анастомоза, тошноты, рвоты и недержания кала.

Предварительное или одновременное введение М-холиноблокаторов (атропина, гликопирролата) сводит к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией М-холинорецепторов.

Длительность действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы приблизительно одинакова. Элиминация обусловлена как метаболизмом в печени (25-50 %), так и почечной экскрецией (50-75 %). Таким образом, если наличие печеночной или почечной недостаточности пролонгирует действие недеполяризующего миорелаксанта, то аналогично увеличивается продолжительность действия ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Необходимая доза ингибитора ацетилхолинэстеразы зависит от глубины нервно-мышечного блока, который подлежит устранению. Глубину блока определяют в зависимости от мышечной реакции на стимуляцию периферического нерва. Как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы вне зависимости от дозы не позволяет быстро восстановить нервно-мышечную проводимость, если миорелаксация настолько глубока, что тетаническая стимуляция не вызывает мышечной реакции. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксальным образом замедляют восстановление нервно-мышечной проводимости.

Чтобы предсказать время, необходимое для полного устранения недеполяризующего блока, нужно знать следующее:

1. какой из ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяли и в какой дозе;

2. эффект какого из недеполяризующих миорелаксантов предстоит устранить;

3. глубину нервно-мышечного блока;

Например, эдрофоний действует быстрее, чем неостигмин; высокие дозы неостигмина восстанавливают нервно-мышечную передачу быстрее, чем низкие; эффект от действия миорелаксантов средней продолжительности действия устраняется быстрее эффекта миорелаксантов длительного действия; поверхностный блок устранить легче, чем глубокий (глубоким называют такой нервно-мышечный блок, когда при одиночном стимуле мышечный ответ составляет менее 10 % от нормы). Эффекты миорелаксантов короткого действия и средней продолжительности действия устраняются меньшими дозами ингибиторов ацетилхолинэстеразы и быстрее, чем при использовании миорелаксантов длительного действия (при одинаковой глубине блока). Эти преимущества могут быть утрачены при тяжелой дисфункции печени или почек (например, использование векурония при печеночной недостаточности), а также при дефиците ферментов (например, применение мивакурия при гомозиготном дефекте гена псевдохолинэстеразы). После введения миорелаксанта длительного действия спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости до уровня, позволяющего применить ингибитор ацетилхолинэстеразы, может продолжаться в зависимости от дозы более 1 ч (эти препараты не подвергаются значительному метаболизму и экскретируются медленно). Чем больше факторов, способствующих быстрому устранению нервно-мышечного блока, тем ниже риск сохранения остаточной миорелаксации в палате пробуждения.

Хотя скорость восстановления нервно-мышечной проводимости отнюдь не в первую очередь зависит от момента введения ингибитора ацетилхолинэстеразы, тем не менее большинство специалистов рекомендуют вначале дождаться появления первых признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости (например, при одиночном стимуле мышечный ответ должен составлять более 10 % от нормы). Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обязательно назначают больным, которым вводили недеполяризующие миорелаксанты, в двух случаях: в отсутствие полного восстановления нервно-мышечной проводимости или если планируется продленная ИВЛ в послеоперационном периоде. В последнем случае необходимо также вводить седативные препараты.

Мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа является важнейшим моментом в определении восстановления нейро-мышечной проводимости. В общем, чем выше частота стимуляции, тем выше чувствительность методики: тетаническая стимуляция с частотой 100 Гц > тетаническая стимуляция с частотой 50 Гц и TOF-режим > одиночный стимул. Так как стимуляция периферического нерва вызывает чувство дискомфорта, то у бодрствующего больного применяют альтернативные тесты нервно-мышечной проводимости. Чувствительность этих клинических тестов тоже варьируется: удержание поднятой головы > сила вдоха > жизненная емкость легких > дыхательный объем. Следовательно, восстановление нервно-мышечной проводимости можно считать полноценным при устойчивом тетаническом сокращении в течение 5 с после стимуляции с частотой 100 Гц у больного без сознания или же при уверенном удержании поднятой головы бодрствующим больным. Если ни одного из этих двух феноменов не наблюдается, то интубационную трубку оставляют на месте и продолжают проводить ИВЛ.