Адреноблокаторы

β-адреноблокаторы объединяют большую группу ЛС, способных обратимо связываться с β-адренорецепторами и блокировать эффекты их стимуляции. В анестезиологии в качестве гипотензивных и антиаритмических средств используют инъекционные формы быстродействующих β-адреноблокаторов, таких как пропранолол, эсмолол и соталол.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Местом приложения β-адреноблокаторов является β-адренергический рецептор, состоящий из мембранных белков и располагающийся на наружной поверхности клеточных мембран. Стимуляция этих рецепторов осуществляется адренергическими агонистами, включая нейромедиаторы (норадреналин и допамин), или гормональными медиаторами (адреналин). Связывание β-агониста на рецепторном участке вызывает активацию фермента аденилциклазы. β-рецептор на наружной поверхности сарколеммы связывается с аденилциклазой на внутренней поверхности сарколеммы с помощью протеина G/F. Связывание агониста приводит к увеличению образования цАМФ и изменению функции клетки, β-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами β-адренергических агонистов (естественных нейрональных и гормональных медиаторов). Они также связывают рецептор, уменьшая скорость образования цАМФ. β-адреноблокаторы препятствуют связыванию β-агонистов на рецепторном участке и активации аденилциклазы. β-адреноблокаторы разделяют на β1и β2 подтипы. Стимуляция β2-рецепторов оказывает влияние на функцию сердца, вызывая положительный инотропный и хронотропный эффекты и повышение возбудимости миокарда. Кроме того, стимуляция их повышает секрецию ренина в почках и увеличивает образование водянистой жидкости в камерах глаза. Основным эффектом при стимуляции β2-рецепторов является расширение артериол (преимущественно скелетных мышц), бронхов и метаболические проявления (стимуляция секреции инсулина, гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз). Стимуляция β2-рецепторов вызывает перемещение калия из внеклеточного во внутриклеточное пространство.

β-адреноблокаторы, действующие в одинаковой степени на оба типа β-адренорецепторов, называются неселективными. Примером неселективных β-адреноблокаторов являются пропранолол, лабеталол, соталол, пиндолол и некоторые другие, β-адреноблокаторы, действующие в большей степени на β1-адренорецепторы, называются кардиоселективными (эсмолол, метопролол, атенолол и др.). Селективность β-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, она уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы препарата. Селективные β-адреноблокаторы с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспастические явления, поскольку β2-адренорецепторы расположены в основном в легких (блокада этих рецепторов вызывает усиление тонуса бронхов). Однако в клинической практике это преимущество довольно относительно. Бронхоспазм может развиться и при введении полной дозы β1-адреноселективного лекарственного средства.

Некоторые β-адреноблокаторы обладают дополнительным свойством оказывать вазодилатирующее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них α1-адреноблокирующей активности (лабеталол и карведилол). Небиволол обладает вазодилатирующим действием за счет способности образовывать оксид азота.

К β-адреноблокаторам, оказывающим частичное симпатомиметическое действие, относятся ацебутолол, лабеталол и пиндолол. Эта группа лекарственных средств оказывает не только конкурентное действие на рецепторном участке, но и вызывает стимуляцию β-рецептора. Наличие у них симпатомиметических свойств ограничивает выраженность их β-блокирующего действия. Так, у больных в состоянии покоя, при низком уровне эндогенных катехоламинов, они практически не изменяют ЧСС, СВ и периферический кровоток вследствие преобладания симпатомиметической активности. Однако во время нагрузки преобладает их β-блокирующее действие, что сопровождается урежением ЧСС, как и при использовании β-адреноблокаторов без симпатомиметической активности. Показано, что при длительном приеме эти препараты не могут обеспечить достаточный кардиопротективный эффект у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Гипотензивный эффект всех β-адреноблокаторов (за исключением лабеталола) объясняется отрицательным инотропным эффектом препаратов, результатом которого является снижение сердечного выброса - показателя, определяющего САД. β-адреноблокаторы подавляют активность барорецепторов дуги аорты, вследствие чего они перестают реагировать на падение АД. Этот эффект развивается быстро, проявляясь в полной мере уже на высоте действия первой дозы препарата. При постоянном назначении постепенно включаются и другие механизмы, обусловливающие гипотензивный эффект β-адреноблокаторов, а именно снижение сосудистого тонуса вследствие подавления освобождения ренина в почках. В результате снижается и диастолическое АД. Гипотензивный эффект лабеталола развивается в основном вследствие выраженной периферической вазодилатации и уменьшения ОПС в результате сопутствующей α-адренергической блокады.

Блокада β1-рецепторов сердца вызывает снижение ЧСС (отрицательное хронотропное действие), что, в зависимости от клинической ситуации, вносит свой вклад в развитие как терапевтических (антиангинальный, антиаритмический), так и нежелательных эффектов этой группы препаратов (брадикардия). В основе антиангинального действия β-адреноблокаторов лежит снижение сократимости миокарда и уменьшение ЧСС, приводящие к снижению потребления кислорода миокардом и, как следствие, к уменьшению работы сердца. Блокада β1-рецепторов проводящей системы сердца приводит к развитию антиаритмического эффекта, который проявляется уменьшением скорости проводимости, подавлением автоматизма и увеличением рефрактерного периода в ткани СА и АВ узлов. Стабилизирующее мембраны действие, имеющееся у некоторых препаратов этой группы (пропранолол, окспренолол, алпренолол, ацебутолол), заключается в замедлении фазы деполяризации потенциала действия (свойство антиаритмических лекарственных средств 1-го класса). Однако этот эффект проявляется при таких концентрациях препаратов в плазме крови, которые превышают терапевтический уровень. В связи с этим мембраностабилизирующее действие β-адреноблокаторов не имеет клинического значения.

С блокадой β1-рецепторов связаны и некоторые другие эффекты β-адреноблокаторов: уменьшение образования внутриглазной жидкости, снижение давления в системе воротной вены, эффекты со стороны ЦНС. Фармакодинамическими следствиями частичной или полной блокады β2-адренорецепторов являются повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и глюконеогенеза. Повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий, также обусловленное блокадой β2-рецепторов, при наличии атеросклеротического поражения сосудов может привести к повышению тонуса коронарных артерий, уменьшению почечного кровотока, снижению кровообращения в конечностях. Потенцирующее действие β-адреноблокаторов и гиперкатехоламинемии на β2-рецепторы лежит в основе гипертензивной реакции, развивающейся у больных с феохромоцитомой, гипогликемией, при отмене клонидина, во время операции или в послеоперационном периоде.

Фармакокинетика

β-адреноблокаторы отличаются друг от друга по своей водо- и жирорастворимости. Липофильные лекарственные средства (пропранолол, метопролол, окспренолол) хорошо всасываются из ЖКТ. Однако из-за активного пресистемного метаболизма их биодоступность не превышает 10-40%. Большинство препаратов хорошо связывается с белками плазмы (на 80-95%). Введение гепарина сопровождается увеличением в плазме уровня неэстерифицированных жирных кислот, конкурирующих с липофильными β-адреноблокаторами за связывание с альбумином. Гепаринизация и искусственное кровообращение, снижающие концентрацию белков плазмы, существенно уменьшают связывание β-адреноблокаторов с белками и повышают их свободную фракцию в плазме. Пропранолол имеет большой объем распределения (3-5 л/кг) и легко проникает в легочную ткань, почки, сердце, ЦНС. Метаболизм липофильных лекарственных средств, в том числе пропранолола, происходит в основном в печени с образованием глюкуронидов и путем окислительного дезаминирования. Поэтому снижение печеночного кровотока за счет любых причин (цирроз, сердечная недостаточность) может сопровождаться увеличением Т1/2 β-адреноблокаторов. Водорастворимые продукты расщепления выводятся почками. Гидрофильные препараты (соталол, атенолол, надолол) сравнительно медленно всасываются из ЖКТ и обладают большим Т1/2, чем липофильные β-адреноблокаторы. Препараты этой группы практически не метаболизируются в печени и почти полностью выводятся в неизмененном виде почками.

Уникальными фармакокинетическими свойствами обладает гидрофильный β-адреноблокатор эсмолол. Он оказывает ультракороткое действие благодаря быстрому разрушению эстеразами цитоплазмы эритроцитов (но не холинэстеразой плазмы). Т1/2 эсмолола составляет 9,9 мин. Продуктами его расщепления являются метанол и кислый метаболит, обладающий минимальным β-блокирующим действием. Менее 1% эсмолола выделяется почками в неизмененном виде. В связи со сверхбыстрой элиминацией эсмолол легко управляем и применяется только для в/в введений.

Место в терапии

В анестезиологической практике β-адреноблокаторы используются в качестве гипотензивных, антиангинальных и антиаритмических средств.

В качестве гипотензивных средств β-адреноблокаторы применяются сравнительно мало, поскольку длительность их действия и степень блокады часто бывает трудно прогнозировать, что затрудняет контроль за их действием. Одним из показаний к применению β-адреноблокаторов является гипертензия в сочетании с тахикардией. Кроме того, их часто используют в сочетании с другими гипотензивными средствами с целью усиления эффекта и устранения некоторых побочных влияний применяемых гипотензивных средств. Например, их сочетание с нитропруссидом Na позволяет уменьшить дозу последнего и устранить развивающуюся при его применении тахикардию.

Некоторые β-адреноблокаторы (эсмолол) вследствие их способности снижать потребление кислорода миокардом за счет уменьшения ЧСС и сократимости миокарда, а также понижать чувствительность миокарда к катехоламинам с успехом используют при лечении острой ишемии миокарда со снижением его сократимости (ДЗЛА -15-25 мм рт. ст.), развивающейся после операций аорто-коронарного шунтирования.

Хороший эффект при применении β-адреноблокаторов наблюдается при симптоматическом лечении больных с гипертиреозом и коррекции тахикардии и аритмий у больных феохромоцитомой в предоперационном периоде.

Некоторые исследования показывают эффективность применения β-адреноблокаторов у больных с обструктивной кардиомиопатией, у больных после инфаркта миокарда. Выявлено, что длительное применение β-адреноблокаторов без частичной симпатомиметической активности снижает смертность больных, перенесших инфаркт миокарда. Возможно, это связано с антиаритмическим действием этих препаратов, уменьшением зоны инфаркта и предупреждением развития повторного инфаркта вследствие снижения потребления кислорода миокардом.

Переносимость и побочные эффекты

Основное количество побочных эффектов β-адреноблокаторов возникает при длительном регулярном приеме лекарственных средств. К побочным реакциям, обусловленным блокадой β-адренорецепторов, относятся выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50/мин), АВ-блокада, декомпенсация сердечной деятельности, обострение бронхообструктивных заболеваний легких, гипотония, гипертензия, повышение тонуса периферических сосудов (усугубление перемежающейся хромоты, синдрома Рейно), гипогликемия, слабость, сексуальные расстройства. Липофильные препараты, хорошо проникающие в ЦНС, способны вызывать усталость, сонливость, депрессию, ночные кошмары.

Риск развития бронхоспазма у больных со спастическим бронхитом, бронхиальной астмой или любым заболеванием с предрасположенностью к бронхоспастическим реакциям выше при применении неселективных β-адреноблокаторов вследствие блокады β2-адренорецепторов. Однако и селективные β-адреноблокаторы нередко могут провоцировать приступ бронхиальной астмы. Чаще эта реакция может наблюдаться у больных пожилого возраста.

Снижение периферического кровотока с развитием синдрома Рейно, перемежающейся хромоты могут провоцировать преимущественно неселективные β-адреноблокаторы.

Применение β-адреноблокаторов вызывает подавление механизмов, противодействующих гипогликемии у больных сахарным диабетом и после большой физической нагрузки, что обусловлено нарушением гомеостатического механизма, поддерживающего уровень сахара в крови, а также замедлением нормализации его уровня после ятрогенной гипогликемии. Однако из-за отсутствия блокады α-адренорецепторов у больных может наблюдаться порой выраженное повышение АД вследствие активации симпатической нервной системы, направленной на устранение гипогликемии.

Однократные внутривенные введения β-адреноблокаторов редко сопровождаются развитием тяжелых нежелательных реакций. Так, большинство побочных эффектов, наблюдаемых при применении эсмолола у взрослых, являются незначительными или быстро преходящими и не требуют продолжительного лечения. К ним относятся брадикардия, гипотония, гипергликемия, гипогликемия, уртикарные высыпания. Благодаря своему кардиоселективному действию применение эсмолола у больных бронхиальной астмой вызывает лишь клинически незначимое повышение сопротивления в дыхательных путях.

Передозировка β-адреноблокаторов может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и потерей сознания, что требует проведения экстренного лечения (в/в введение 1-2 мг атропина одномоментно или дробно за 2-3 приема с целью устранения отрицательного хронотропного влияния блуждающего нерва). При отсутствии эффекта внутривенно одномоментно или капельно вводят агонист β-адренорецепторов (изопротеренол, орципреналин и др.) в дозе 3-4 мкг/мин, увеличивая дозу через каждые 3 минуты до достижения ЧСС 50-70/мин. При одновременном снижении АД прибегают к введению других симпатомиметиков, действующих как агонисты на β1- и β2-, а также на α- рецепторы (добутамин, норэпинефрин, эпинефрин). При развитии у больного бронхоспастических явлений применяют сальбутамол, теофиллин (последний во избежание выраженного снижения АД вводят медленно или дробно по 2-3 мл, разведя вдвое физиологическим раствором).

Противопоказания

β-адреноблокаторы не следует использовать у больных с атриовентрикулярными (АВ) блокадами различной степени, СА (синоатриальной) блокадой, синдромом слабости синусового узла, гипотонией, явлениями сердечной недостаточности, облитерирующими заболеваниями сосудов, у больных с астматическим бронхитом и бронхиальной астмой. β-адреноблокаторы нельзя использовать в комбинации с препаратами, подавляющими сократимость миокарда или нарушающими АВ проводимость (верапамил).

Предостережения

Резкое прекращение регулярного лечения β-адреноблокаторами может способствовать усилению симптомов стенокардии и развитию инфаркта миокарда. Вероятной причиной развития синдрома отмены β-адреноблокаторов считают увеличение числа β2-адренорецепторов. Особенно не рекомендуется лечение α-адреноблокаторами одновременно с прекращением приема β-адреноблокаторов больным ИБС, поскольку α-адреноблокаторы вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы. Синдром отмены более выражен у селективных β-адреноблокаторов и в меньшей степени - у частичных агонистов.

Взаимодействие

Блокаторы β-адренорецепторов потенцируют действие других гипотензивных средств, особенно повышающих частоту сердечных сокращений в виде компенсаторной реакции, направленной на поддержание гомеостатических процессов (антагонисты кальция, α-адреноблокаторы).

β-адреноблокаторы, уменьшая печеночный кровоток, замедляют метаболизм в печени других β-адреноблокаторов, а также лидокаина и аминазина.

Комбинированное применение β-адреноблокаторов с антиаритмическими лекарственными средствами сопровождается увеличением гипотензивного эффекта, брадикардии, блокад проведения и т.п.

Влияние на АД симпатомиметических средств, обладающих свойствами агонистов α- и β-адренорецепторов, усиливается за счет блокады β-адренорецепторов. При этом сосудосуживающее действие α-адренорецепторов не нивелируется (эпинефрин, добавленный к местным анестетикам, может вызвать гипертензию).

Одновременное применение β-адреноблокаторов и верапамила у больных с нарушением функции АВ узла или левого желудочка является опасным, поскольку верапамил обладает более выраженным инотропным и хронотропным эффектами, чем другие антагонисты кальция.