Гипотензивные средства
Нитровазодилататоры - группа лекарственных средств, оказывающих сосудорасширяющее действие и различающихся между собой по химической структуре и преимущественному месту действия. Их объединяет механизм действия: при применении всех нитровазодилататоров в организме образуется оксид азота, который и определяет фармакологическую активность этих лекарственных средств. В анестезиологической практике традиционно применяются два лекарственных средства этой группы: нитроглицерин и нитропруссид натрия. Другие нитровазодилататоры (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, молсидомин) находят применение в терапевтической практике.
Нитровазодилататоры является ложным эфиром глицерола и азотной кислоты. Строго говоря, термин «нитроглицерин» является не совсем правильным, поскольку вещество не является истинным нитросоединением (с базовой структурой С-N02), а нитратом, т.е. глицерин тринитратом. Это лекарственное средство, синтезированное еще в 1846 г. Sobrero, получило широкое распространение в клинической практике для купирования приступов стенокардии и лишь сравнительно недавно его стали использовать для коррекции гипертензии.
Механизм действия и фармакологические эффекты
В отличие от антагонистов кальция и β-адреноблокаторов, местом приложения которых является поверхность клеточной мембраны, органические нитраты действуют внутриклеточно. Механизм действия всех нитровазодилататоров заключается в повышении содержания в гладкомышечных клетках сосудов оксида азота. Оксид азота обладает мощным вазодилатирующим действием (эндотелиальный релаксирующий фактор). Малая продолжительность его действия (Т1/2 составляет менее 5 секунд) обусловливает кратковременность действия нитровазодилататоров. В клетке оксид азота активирует гуанилатциклазу - фермент, обеспечивающий синтез цГМФ. Этот фермент контролирует фосфорилирование ряда белков, участвующих в регуляции фракции свободного внутриклеточного кальция и сокращения гладких мышц.
Нитроглицерин в отличие от нитропруссида натрия, являющегося смешанным вазодилататором, оказывает преимущественное венодилатирующее действие. Это различие обусловлено тем, что расщепление нитроглицерина с образованием активного компонента, оксида азота, осуществляется ферментативным путем. Расщепление нитропруссида Na с образовавнием оксида азота происходит спонтанно. В некоторых отделах сосудистого ложа, особенно в дистальных артериях и артериолах, находится относительно небольшое количество фермента, необходимого для расщепления нитроглицерина, поэтому действие нитроглицерина на артериолярное русло значительно менее выражено по сравнению с нитропруссидом натрия и проявляется при использовании больших доз. При концентрации нитроглицерина в плазме около 1- 2 нг/мл он вызывает венодилатацию, а при концентрации свыше 3 нг/мл - расширение как венозного, так и артериального русла.
Основные терапевтические эффекты нитроглицерина обусловлены релаксацией гладкой мускулатуры преимущественно кровеносных сосудов. Он также оказывает релаксирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, матки, мочевого пузыря, кишечника и желчевыводящих путей. Нитроглицерин обладает выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием, а в больших дозах - антигипертензивным.
Известно, что у больных с поражением коронарных артерий любое увеличение потребления кислорода миокардом (физическая нагрузка, эмоциональная реакция) неизбежно приводит к гипоксии миокарда и таким образом развитию приступа стенокардии (рис 1). Нарушение кровоснабжения миокарда в свою очередь приводит к снижению его сократимости. При этом, как правило, отмечается повышение конечно-диастолического давления левого желудочка (КДДЛЖ) вследствие увеличения остаточного объема крови в полости левого желудочка в конце систолы. Этот объем значительно увеличивается в конце диастолы за счет поступления притекающей крови. С повышением конечно-диастолического давления левого желудочка (КДДЛЖ) увеличивается давление на стенку левого желудочка, что еще в большей степени нарушает питание сердечной мышцы за счет сдавления артериол. Причем сопротивление в коронарных артериях прогрессивно повышается от эпикарда к эндокарду. Недостаточное кровоснабжение субэндокардиальных слоев миокарда приводит к развитию метаболического ацидоза и снижению сократимости. Через барорецепторы организм пытается исправить положение повышением тонуса симпатической нервной системы, что приводит к развитию тахикардии и повышению сократимости, правда, только в наружных слоях миокарда, кровоснабжение которых остается еще более или менее адекватным. Это вызывает неравномерное сокращение эндокардиальных и эпикардиальных слоев миокарда, что еще в большей степени нарушает его сократимость. Таким образом, развивается своеобразный порочный круг.
Рис. 1. Порочный патофизиологический круг при приступе стенокардии
Нитроглицерин вызывает депонирование крови в крупных емкостных сосудах, что уменьшает венозный возврат и преднагрузку на сердце. При этом происходит более выраженное снижение КДДЛЖ по сравнению с диастолическим давлением в аорте. Снижение КДДЛЖ приводит к уменьшению сдавления тканями коронарных сосудов субэндокардиальной зоны миокарда, что сопровождается снижением потребления кислорода миокардом и улучшением кровотока субэндокардиальной зоны миокарда. Именно этим механизмом объясняется его антиангинальное действие при развитии приступа стенокардии.
Нитроглицерин может увеличивать доставку кислорода к зонам ишемии миокарда за счет расширения коронарных артерий, коллатералей и устранения спазма коронарных артерий. Исследования на изолированных коронарных артериях показывают, что в отличие от аденозина (мощный артериальный вазодилататор) нитроглицерин в больших дозах (8-32 мкг/кг) вызывает релаксацию гладкой мускулатуры крупных коронарных артерий (но не коронарных артериол), подавляя коронарную ауторегуляцию, о чем свидетельствует увеличение коронарного кровотока и насыщения кислородом гемоглобина крови коронарного синуса. После прекращения инфузии нитроглицерина и уменьшения концентрации нитратов в крови наблюдается снижение коронарного кровотока ниже исходного уровня и нормализация насыщения гемоглобина крови коронарного синуса. Однако уменьшение внутрисосудистого объема у больных с нормальным или несколько повышенным КДДЛЖ, чрезмерное снижение АД и СВ может привести к уменьшению коронарного перфузионного давления и усугублению ишемии миокарда, поскольку миокардиальный кровоток больше зависит от перфузионного давления.
Нитроглицерин расширяет легочные сосуды и вызывает увеличение шунтирования крови в легких со снижением Ра02 на 30% от исходной величины.
Нитроглицерин расширяет сосуды головного мозга и нарушает ауторегуляцию мозгового кровотока. Повышение внутричерепного объема может вызвать повышение вчд (внутричерепного давления).
Все нитровазодилататоры подавляют АДФ и вызываемую адреналином агрегацию тромбоцитов и уменьшение содержания фактора 4 тромбоцитов.
Нитропруссид Na оказывает непосредственное влияние на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая расширение артерий и вен. В отличие от нитроглицерина, нитропруссид Na не обладает антиангинальным эффектом. Он уменьшает снабжение миокарда кислородом, может вызывать снижение миокардиального кровотока в зонах ишемии миокарда у больных с ИБС и увеличение сегмента ST у больных с инфарктом миокарда.
Нитропруссид Na вызывает расширение сосудов головного мозга, нарушает ауторегуляцию мозгового кровотока и повышает ВЧД и давление спинномозговой жидкости, еще в большей степени нарушая перфузию спинного мозга. Как и нитроглицерин, он вызывает расширение легочных сосудов и выраженное внутрилегочное шунтирование крови со снижением Ра02 на 30-40% от исходной величины. Поэтому при применении нитропруссида Na, особенно у больных с явлениями сердечной недостаточности, для профилактики значительного снижения Ра02 следует увеличивать процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси и применять положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-8 мм водного столба.
В ряде случаев прием нитратов может быть связан с развитием толерантности, т.е. ослаблением, а иногда и исчезновением их клинического действия. Механизм развития толерантности остается неясным. В большей степени этот феномен имеет клиническую значимость при регулярной терапии нитратами. В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. У некоторых больных привыкание к нитратам может развиться очень быстро - уже в течение нескольких дней или даже часов. Например, нередко при в/в введении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ослабления эффекта появляются уже через 10-12 часов после начала введения.
Привыкание к нитратам - более или менее обратимое явление. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.
Показано, что если в течение суток период, свободный от действия нитрата, составляет 6-8 часов, то риск развития привыкания относительно невелик. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам - метод их прерывистого применения.
Фармакокинетика нитратов
При приеме внутрь нитроглицерин быстро всасывается из ЖКТ, большая часть его расщепляется уже при первом прохождении через печень и лишь очень небольшое количество поступает в кровоток в неизмененном виде. Нитроглицерин не связывается с белками плазмы. Подобно другим органическим эфирам азотной кислоты нитроглицерин подвергается нитрогенации под действием глютатион-нитрат-редуктазы, главным образом в печени и эритроцитах. Образующиеся при этом динитриты и мононитриты в виде глюкуронидов частично выводятся из организма почками или подвергаются дальнейшей денитрогенации с образованием глицерола. Динитриты обладают значительно более слабым сосудорасширяющим действием, чем нитроглицерин. Т1/2 нитроглицерина составляет лишь несколько минут (2 мин после в/в введения и 4,4 мин при приеме внутрь).
Нитропруссид Na представляет собой нестабильное соединение, которое для получения клинического эффекта необходимо вводить методом постоянной внутривенной инфузии. Молекула нитропруссида Na спонтанно распадается на 5 цианидных ионов (CN-) и активную нитрозо-группу (N = О). Ионы цианида вступают в реакции трех типов: связываются с метгемоглобином с образованием цианметгемоглобина; под воздействием роданазы в печени и почках они связываются с тиосульфатом с образованием тиоцианата; вступая в соединение с цитохромоксидазой, препятствуют тканевому окислению. Тиоцианат медленно выводится почками. У больных с нормальной функцией почек его Т1/2 составляет 3 дня, у больных с почечной недостаточностью - значительно больше.
Место в терапии
Нитроглицерин широко используется в анестезиологической практике во время операций аорто-коронарного шунтирования (АКШ) и в послеоперационном периоде для коррекции гипертензии, управляемой гипотонии, при лечении синдрома малого сердечного выброса у больных ИБС, для коррекции ишемии миокарда во время аорто-коронарного шунтирования (АКШ).
Для коррекции повышенного АД во время анестезии нитроглицерин используют в виде 1% раствора под язык (1-4 капли, 0,15-0,6 мг) или в/в инфузии в дозах 1-2 мг/ч (17-33 мкг/мин) или 1-3 мкг/кг/мин. Длительность действия при сублингвальном приеме составляет около 9 минут, при в/в – 11-13 минут. Применение нитроглицерина в дозе 1-4 капли под язык или в нос первоначально сопровождается кратковременным повышением АД на 17±5 мм рт. ст. Затем наблюдается снижение среднего артериального давления, которое на 3-й минуте составляет 17%; Диастолическое АД снижается на 8% и среднее АД - на 16% от исходной величины. При этом отмечается снижение ударного объема и МОС на 29%, работы левого желудочка (РЛЖ) - на 36%, ЦВД - на 37%, а также снижение давления в легочной артерии (ДЛА). К 9-й минуте показатели гемодинамики восстанавливаются до исходных цифр. Более выраженный гипотензивный эффект оказывает разовое в/в введение или инфузия его в дозе 2 мг/ч (33 мкг/мин). Снижение среднего артериального давления составляет при этом около 26%, среднего АД - 22% от исходной величины. Одновременно со снижением АД наблюдается существенное снижение ЦВД (приблизительно на 37%), легочное сосудистое сопротивление снижается на 36%, РЛЖ — на 44%. К 11-13-й минуте после окончания инфузии показатели гемодинамики не отличаются от исходных и в отличие от нитропруссида Na не отмечается тенденции к выраженному повышению АД. Внутренняя «флеботомия» при инфузии нитроглицерина в дозе 17 мкг/мин составляет 437±128 мл. Этим можно объяснить положительное действие нитроглицерина у некоторых больных при лечении острой левожелудочковой недостаточности с отеком легких.
Инфузия небольших доз нитроглицерина (2-5 мкг/мин) с одновременной инфузией допамина (200 мкг/мин) и восполнением ОЦК является довольно эффективным методом лечения синдрома малого сердечного выброса у больных ИБС. Динамика функции миокарда в значительной степени определяется его исходным состоянием, интенсивностью дискинезии, т.е. состоянием сократимости. У больных с сохранным миокардом или невыраженной дискинезией введение нитроглицерина не приводит к существенному изменению его функции. В то же время у больных с дискинезией средней интенсивности, а также с выраженным нарушением сократительной функции миокарда применение нитроглицерина может привести к еще большему ухудшению сократимости и показателей гемодинамики. Поэтому при подозрении на нарушение сократимости миокарда, прикардиогенном шоке вследствие инфаркта миокарда нитроглицерин следует использовать с осторожностью или вовсе отказаться от его применения. Профилактическое использование нитроглицерина во время операции не оказывает защитного антиишемического действия. Применение нитроглицерина у больных с гиповолемией (при операциях на крупных магистральных сосудах) приводит к существенному снижению сердечного выброса. Для поддержания волемии необходима инфузия больших объемов жидкости, в результате чего в послеоперационном периоде на фоне восстановления венозного тонуса возможно развитие выраженной гиперволемии и связанных с ней осложнений.
В ряде ситуаций (при пережатии грудной аорты, при пробуждении и экстубации) применение нитроглицерина с целью снижения АД нередко оказывается неэффективным и анестезиологу приходится прибегать к другим гипотензивным лекарственным средствам.
Нитропруссид Na является мощным и эффективным гипотензивным лекарственным средством, широко применяемым для коррекции гипертензии во время анестезии и операции, при пробуждении и экстубации больных, а также в послеоперационном периоде. Нитропруссид Na можно использовать также при лечении острой сердечной недостаточности, особенно с признаками начинающегося отека легких, гипертензии, осложненной острой сердечной недостаточностью. Чрезвычайно быстрое начало (в пределах -1,5 минут) и короткая продолжительность действия обеспечивают хорошую управляемость лекарственным средством. Инфузия нитропруссида Na в дозе 1-6 мкг/кг/мин вызывает быстрое (в течение 1-3 минут) снижение АД на 22-24%, ОПС - на 20-25% от исходных величин (по сравнению с 12-13% снижением, наблюдаемым при использовании нитроглицерина). Также снижается потребление кислорода миокардом (на 27%), а также УО (до исходной величины). Нитропруссид Na быстро нормализует АД, УО и ОПС без существенного изменения показателей сократимости миокарда. После наступления максимально необходимого эффекта введение нитропруссида Na прекращают или уменьшают дозировку, регулируя скорость инфузии для поддержания АД на желаемом уровне.
По сравнению с нитроглицерином нитропруссид Na является более эффективным и предпочтительным средством для коррекции АД при пережатии грудной аорты во время операций по поводу аневризм нисходящего отдела аорты. Нитропруссид Na считают средством выбора для стабилизации АД у больных с расслаивающейся аневризмой грудного отдела аорты. В этих случаях дозу нитропруссида Na подбирают так, чтобы стабилизировать среднее АД на уровне 100-120 мм рт. ст. с целью профилактики дальнейшего расслоения аорты во время подготовки больного к операции. Поскольку нитропруссид Na вызывает увеличение скорости изгнания ЛЖ и нередко развитие тахикардии, его часто применяют в сочетании с β-адреноблокаторами (пропранолол в/в, начиная с 0,5 мг и далее по 1 мг каждые 5 мин, пока пульсовое давление не уменьшается до 60 мм рт. ст.; эсмолол, лабеталол), а также с антагонистами кальция (нифедипин, нимодипин).
Непереносимость и побочные эффекты
При длительном применении распространенным побочным эффектом нитроглицерина является возникновение головных болей (вследствие расширения мозговых сосудов и растяжения чувствительных тканей, окружающих менингеальные артерии). В анестезиологической практике это не имеет существенного значения, поскольку препарат применяется у больных во время анестезии.
Побочные эффекты, возникающие при кратковременном введении нитроглицерина и нитропруссида Na, обусловлены в основном избыточной вазодилатацией, приводящей к гипотонии. В случае передозировки или повышенной чувствительности к этим лекарственным средствам, а также при гиповолемии больному после приема нитратов следует принять горизонтальное положение с приподнятым ножным концом кровати для обеспечения венозного возврата крови к сердцу.
Гипотония, вызываемая нитропруссидом Na, иногда сопровождается компенсаторной тахикардией (прирост ЧСС составляет около 20%) и повышением активности ренина плазмы. Эти эффекты чаще наблюдаются в условиях сопутствующей гиповолемии. Нитропруссид Na вызывает развитие синдрома обкрадывания коронарного кровотока. Как нитроглицерин, так и нитропруссид Na при операциях на торакоабдоминальном отделе аорты могут вызывать развитие синдрома обкрадывания спинного мозга, снижая перфузионное давление спинного мозга ниже уровня пережатия аорты и способствуя его ишемии, увеличивая частоту неврологических нарушений. Поэтому указанные препараты не используют для коррекции АД во время таких операций. Предпочтение отдается ингаляционным анестетикам (изофлюран, фторотан) в сочетании с антагонистами кальция (нифедипин, нимодипин).
Повышение уровня ренина и катехоламинов в плазме при применении нитропруссида Na является причиной выраженного повышения АД после прекращения его инфузии. Сочетанное применение коротко действующих β-блокаторов, таких как эсмолол, позволяют корригировать развивающуюся при его применении тахикардию, уменьшить его дозу и снизить риск развития гипертензии после прекращения инфузии нитропруссида Na.
Значительно реже нежелательные эффекты обусловлены накоплением в крови продуктов метаболизма нитропруссида Na: цианидов и тиоцианатов. К этому может приводить длительная инфузия препарата (свыше 24 часов), применение его в больших дозах или у больных с почечной недостаточностью. Состояние отравления проявляется развитием метаболического ацидоза, аритмий и повышенным содержанием кислорода в венозной крови (в результате неспособности тканей поглощать кислород). Ранним признаком отравления является тахифилаксия (необходимость постоянного увеличения дозы лекарственного средства для достижения необходимого гипотензивного эффекта).
Лечение цианидного отравления заключается в проведении ИВЛ чистым кислородом, в/в введении тиосульфата натрия (150 мг/кг в течение 15 мин), окисляющего гемоглобин до метгемоглобина. Тиосульфат натрия и метгемоглобин, активно связывая цианид, снижают его количество в крови, доступное для взаимодействия с цитохромоксидазой. При явлениях отравления цианидами используют также оксикобаламин, который вступает в реакцию со свободным цианидом с образованием цианокобаламина (витамин В12). Оксикобаламин (0,1 г в 100 мл 5% раствора глюкозы) вводят в/в, затем в/в медленно вводят раствор тиосульфата натрия (12,5 г в 50 мл 5% раствора глюкозы).
Для лечения метгемоглобинемии, развивающейся при введении больших доз нитровазодилататоров, применяют 1% раствор метиленового синего (1-2 мг/кг в течение 5 мин), восстанавливающий метгемоглобин до гемоглобина.
Противопоказания
Лекарственные средства этой группы не следует использовать у больных с анемией и выраженной гиповолемией из-за возможности развития гипотензии и усугубления ишемии миокарда.
Введение нитропруссида Na противопоказано у больных с повышенным внутричерепным давлением, атрофией зрительного нерва. Его следует с осторожностью применять у больных пожилого возраста, а также страдающих гипотиреозом, нарушением функции почек. Не рекомендуется введение препарата детям и беременным.
Предостережения
Применение нитроглицерина вызывает снижение Ра02 в среднем на 17% от исходной величины. Поэтому у больных с нарушением оксигенирующей функции легких, явлениями сердечной недостаточности, для профилактики значительного снижения Ра02 следует увеличить процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси и применять ПДКВ в пределах 5-8 мм водного столба. С осторожностью следует назначать нитроглицерин больным с подозрением на нарушение сократительной функции миокарда, больным с низким АД, при инфаркте миокарда, в состоянии кардиогенного шока, гиповолемии и т.п.
Инфузию препарата следует проводить под прямым (инвазивным) контролем АД из-за возможности резкого падения АД. На случай резкого падения АД у анестезиолога под рукой должны находится вазопрессоры.
Взаимодействие
Глубокий уровень анестезии, предварительное применение нейролептиков, других гипотензивных средств, антиадренергических средств, блокаторов Са2+, бензодиазепинов могут значительно потенцировать гипотензивный и вазодилатирующий эффект нитроглицерина и нитропруссида Na.
Нитропруссид Na не взаимодействует с миорелаксантами непосредственно, но снижение мышечного кровотока при вызываемой им артериальной гипотонии косвенно замедляет развитие нейромышечного блока и увеличивает ее продолжительность. Ингибитор фосфодиэстеразы эуфиллин способствует увеличению концентрации цГМФ, тем самым потенцируя гипотензивный эффект нитропруссида Na.