справочник РЛС кардиология 2013

								Конкор® Кор			351
стабильная ХСН без признаков обо$
						Продолжительность лечения
стрения.						Лечение препаратом обычно являет$
Лечение ХСН препаратом Конкор®						ся долговременной терапией.
начинается в соответствии со следу$						Особые группы пациентов
ющей схемой титрования. При этом						Нарушение функции почек или печени:
может потребоваться индивидуаль$						$ при нарушении функции печени
ная адаптация в зависимости от того,						или почек легкой или умеренной сте$
насколько хорошо пациент перено$						пени обычно не требуется корректи$
сит назначенную дозу, т. е. дозу мож$						ровать дозу;
но увеличивать только в том случае,						$ при выраженных нарушениях функ$
если предыдущая доза хорошо пере$						ции	почек	(Cl креатинина			<20
носилась.						мл/мин) и у пациентов с тяжелыми
Рекомендуемая начальная доза со$
						заболеваниями печени максимальная
ставляет 1,25 мг 1 раз в день. В зави$						суточная доза составляет 10 мг; уве$
симости от индивидуальной перено$						личение дозы у таких больных дол$
симости, дозу следует постепенно по$						жно осуществляться с особой осто$
вышать до 2,5, 3,75, 5, 7,5 и 10 мг 1 раз						рожностью.
в день. Каждое последующее увели$						Пожилые пациенты: коррекция дозы
чение дозы должно осуществляться						не требуется.
не менее чем через 2 нед.						Дети: в связи с тем, что нет достаточ$
Если	увеличение дозы			препарата
						ного количества данных по примене$
плохо переносится пациентом, воз$						нию препарата Конкор® у детей, не
можно снижение дозы.						рекомендуется назначать препарат
Максимально рекомендованная доза
						детям до 18 лет.
при лечении ХСН составляет 10 мг						К настоящему времени недостаточно
препарата Конкор® 1 раз в день.
Во время титрования рекомендуется						данных относительно применения
						препарата Конкор® у пациентов с
регулярный контроль АД, ЧСС и сте$						ХСН в сочетании с сахарным диабе$
пени выраженности симптомов ХСН.						том типа 1, выраженными нарушения$
Усугубление			симптомов	течения		ми функции почек и/или печени, ре$
ХСН возможно уже с 1$го дня приме$						стриктивной кардиомиопатией, врож$
нения препарата.						денными пороками сердца или поро$
Если пациент плохо переносит мак$
						ком клапана сердца с выраженными
симально		рекомендованную дозу				гемодинамическими			нарушениями.
препарата, следует рассмотреть воз$						Также до сих пор не было получено
можность		постепенного		снижения		достаточных		данных	относительно
дозы.						пациентов с ХСН с инфарктом мио$
Во время фазы титрования или после
						карда в течение последних 3 мес.
нее	могут		возникнуть	временное		ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Частота
ухудшение течения ХСН, артериаль$
ная гипотензия или брадикардия. В						побочных		реакций,	приведенных
этом	случае		рекомендуется прежде			ниже,	определялась		соответственно
всего провести коррекцию доз препа$						следующему: очень часто (≥1/10); час$
ратов сопутствующей терапии. Так$						то (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000,
же может потребоваться временное						<1/100); редко (>1/10000, <1/1000);
снижение дозы препарата Конкор®						очень редко (<1/10000).
или его отмена.						Со стороны ЦНС: часто — головокру$
После стабилизации состояния паци$						жение, головная боль; редко — потеря
ента следует провести повторное тит$						сознания.
рование дозы либо продолжить лече$						Общие нарушения: часто — астения,
ние.						повышенная утомляемость.

352 Конкор® Кор

Психические нарушения: нечасто — депрессия, бессонница; редко — гал$ люцинации, ночные кошмары.

Со стороны органа зрения: редко — уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко — на$ рушения слуха.

Со стороны ССС: очень часто — бра$ дикардия; часто — усугубление симп$ томов течения ХСН, ощущение похо$ лодания или онемения в конечно$ стях, выраженное снижение АД; не$ часто — нарушение AV проводимо$ сти, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто — бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструк$ цией дыхательных путей в анамнезе; редко — аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной систе мы: часто — тошнота, рвота, диарея, запор; редко — гепатит.

Со стороны костно мышечной систе мы: нечасто — мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожных покровов: редко — реакции повышенной чувствительно$ сти, такие как кожный зуд, сыпь, гипе$ ремия кожных покровов; очень ред$ ко — алопеция. β$адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вы$ зывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны репродуктивной систе мы: редко — нарушение потенции.

Лабораторные показатели: редко — повышение концентрации триглице$ ридов и активности АСТ и АЛТ.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. На эффек$ тивность и переносимость бисопроло$ ла может повлиять одновременный прием других ЛС. Такое взаимодейст$ вие может происходить также в тех случаях, когда 2 ЛС приняты через ко$ роткий промежуток времени. Врача необходимо проинформировать о том, что вы принимаете другие ЛС, даже если вы принимаете их без предписа$

Глава 2

ния (т.е препараты безрецептурного отпуска).

Нерекомендуемые комбинации

Антиаритмические средства I класса (например хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократи$ тельную способность сердца.

БКК типа верапамила и в меньшей степени дилтиазема при одновремен$ ном применении с бисопрололом мо$ гут приводить к снижению сократи$ тельной способности миокарда и на$ рушению AV проводимости. В част$ ности, в/в введение верапамила па$ циентам, принимающим β$адреноб$ локаторы, может привести к выра$ женной артериальной гипотензии и AV блокаде.

Гипотензивные средства центрально$ го действия (такие как клонидин, ме$ тилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а так$ же к вазодилатации вследствие сни$ жения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены β$адреноблокаторов, может увеличить риск развития рикошет$ ной артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие особой осторожности

Все показания к применению препара та Конкор®. БКК, производные ди$ гидропиридина (например нифеди$ пин, фелодипин, амлодипин), при од$ новременном применении с бисопро$ лолом могут увеличивать риск разви$ тия артериальной гипотензии. У па$ циентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения со$ кратительной функции сердца.

Антиаритмические средства III клас$ са (например амиодарон) могут уси$ ливать нарушение AV проводимости.

Действие β$адреноблокаторов для местного применения (например глазные капли для лечения глауко$

мы) может усиливать системные эф$ фекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновре$ менном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV про$ водимости и увеличивать риск разви$ тия брадикардии.

Гипогликемическое действие инсу$ лина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливать$ ся. Признаки гипогликемии, в част$ ности тахикардия, могут маскирова$ ться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных β$адре$ ноблокаторов.

Средства для проведения общей ане$ стезии могут увеличивать риск кар$ диодепрессивного действия, приводя к артериальной гипотензии (см. «Особые указания»).

Сердечные гликозиды при одновре$ менном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению вре$ мени проведения импульса и т.о. — к развитию брадикардии.

НПВС могут снижать гипотензив$ ный эффект бисопролола. Одновременное применение препа$ рата Конкор® с β$адреномиметиками (например изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффек$ та обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреноми$ метиками, влияющими на β$ и α$ад$ ренорецепторы (например норэпи$ нефрин, эпинефрин) может усили$ вать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участи$ ем α$адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимо$ действия более вероятны при приме$ нении неселективных β$адренобло$ каторов.

Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (на$ пример трициклические антидепрес$ санты, барбитураты, фенотиазины),

Конкор® Кор 353

могут усиливать гипотензивный эф$ фект бисопролола.

Мефлохин при одновременном при$ менении с бисопрололом может уве$ личивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО$В) могут усили$ вать гипотензивный эффект β$адре$ ноблокаторов. Одновременное при$ менение также может привести к раз$ витию гипертонического криза.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы:

наиболее часто — AV блокада, выра$ женная брадикардия, выраженное сни$ жение АД, бронхоспазм, острая сердеч$ ная недостаточность и гипогликемия.

Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов, и вероятно, что пациенты с ХСН обладают высокой чувствите$ льностью.

Лечение: при возникновении передо$ зировки прежде всего необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматиче$ скую терапию.

При выраженной брадикардии: в/в введение атропина. Если эффект не$ достаточный, то с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным дей$ ствием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственно$ го водителя ритма.

При выраженном снижении АД: в/в введение плазмозамещающих рас$ творов и вазопрессорных препаратов.

При AV блокаде: пациенты должны находиться под постоянным наблю$ дением и получать лечение β$адрено$ миметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости — постанов$ ка искусственного водителя ритма.

При обострении течения ХСН: в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффек$ том, а также вазодилататоров.

354 Конкор® Кор

При бронхоспазме: назначение брон$ ходилататоров, в т.ч. β2$адреномиме$ тиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии: в/в введение дек$ строзы (глюкозы).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Не рекомен$ дуется прерывать лечение резко и ме$ нять рекомендованную дозировку без предварительной консультации с вра$ чом, т.к. это может привести к времен$ ному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезап$ но, особенно у пациентов с ИБС. Если прекращение лечения необходимо, то дозировкуследуетснижатьпостепенно. На начальных этапах лечения препа$ ратом Конкор® пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.

Препарат следует применять с осто$ рожностью в следующих случаях: $ сахарный диабет со значительными

колебаниями концентрации глюкозы в крови — симптомы выраженного снижения концентрации глюкозы (гипогликемии), такие как тахикар$ дия, сердцебиение или повышенная потливость, могут маскироваться; $ строгая диета;

$ проведение десенсибилизирующей терапии;

$ AV блокада I степени;

$ стенокардия Принцметала; $ нарушения периферического арте$

риального кровообращения легкой и умеренной степени (в начале терапии может возникнуть усиление симпто$ мов); $ псориаз (в т.ч. в анамнезе).

Дыхательная система: при бронхиа$ льной астме или ХОБЛ показано од$ новременное применение бронходи$ латирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно по$ вышение резистентности дыхатель$ ных путей, что требует более высокой дозы β2$адреномиметиков.

Аллергические реакции: β$адренобло$ катары, включая препарат Конкор®, могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактиче$

Глава 2

ских реакций из$за ослабления адре$ нергической компенсаторной регуля$ ции под их действием. Терапия эпи$ нефрином (адреналином) не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Общая анестезия: при проведении общей анестезии следует учитывать риск возникновения блокады β$адре$ норецепторов. Если необходимо пре$ кратить терапию препаратом Кон$ кор® перед хирургическим вмешате$ льством, это следует делать постепен$ но и завершать за 48 ч до проведения общей анестезии. Следует предупре$ дить врача$анестезиолога о примене$ нии пациентом препарата Конкор®.

Феохромоцитома: у пациентов с опу$ холью надпочечников (феохромоци$ тома) препарат Конкор® может быть назначен только на фоне применения α$адреноблокаторов.

Гипертиреоз: при лечении препара$ том Конкор® симптомы гиперфунк$ ции щитовидной железы могут мас$ кироваться.

Влияние на способность управлять автотранспортом и сложными меха низмами. Препарат Конкор® не влия$ ет на способность управлять авто$ транспортом согласно результатам исследования у пациентов с ИБС. Однако вследствие индивидуальных реакций способность управлять авто$ транспортом или работать с техниче$ ски сложными механизмами может быть нарушена. На это следует обра$ тить особое внимание в начале лече$ ния, после изменения дозы, а также при одновременном употреблении алкоголя.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, по крытые пленочной оболочкой, 2,5 мг: в

блистерах из фольги алюминиевой и ПВХ по 10, 14, 25 или 30 шт.; в пачке картонной 3 блистера по 10 шт. или 1 блистер по 14 шт. или 2 блистера по 25 шт. или 1 блистер по 10 шт.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

КОПЛАВИКС® (COPLAVIX)

Ацетилсалициловая кисло та + Клопидогрел* . . . . . . . . . . . 140

Представительство Акционерного общества «Санофи авентис груп» (Франция)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки, покрытые пле/

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активные вещества:

клопидогрела гидро$

сульфат в форме II . . . . 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел — 75 мг)

ацетилсалициловая ки$ слота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 мг

вспомогательные вещества ядро: маннитол — 68,925 мг; мак$

рогол 6000 — 34 мг; МКЦ — 144,764 мг; гипролоза низкозаме$ щенная — 19,567 мг; касторовое масло гидрогенизированное — 3,3 мг; стеариновая кислота — 1,161 мг; кремния диоксид колло$ идный — 0,631 мг; крахмал куку$ рузный — 11,111 мг

Коплавикс® 355

оболочка пленочная: Opadry® ро$ зовый (лактозы моногидрат; гип$ ромеллозу; титана диоксид (Е171); триацетин; краситель же$ леза оксид красный (Е172) — 20 мг; воск карнаубский — следы

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки, покрытые пле ночной оболочкой, овальные двояко$ выпуклые светло$розового цвета, с гравировкой С75 на одной стороне и А100 на другой стороне.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Клопи$ догрел (а точнее его активный метабо$ лит) необратимо связывается с тром$ боцитарными АДФ$рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ$рецепторами тромбоци$ тов и последующую активацию комп$ лекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ$ин$ дуцированная агрегация тромбоци$ тов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с не$ обратимостью связи клопидогрела с АДФ$рецепторами тромбоцитов, тромбоциты остаются невосприимчи$ выми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функ$ ции тромбоцитов происходит со ско$ ростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогре$ ла в дозе 75 мг с первого же дня прие$ ма отмечается значительное подавле$ ние АДФ$индуцированной агрега$ ции тромбоцитов, которое постепен$ но увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уро$ вень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоя$ нии агрегация тромбоцитов подавля$ ется в среднем на 40–60%. После пре$ кращения приема клопидогрела агре$ гация тромбоцитов и время кровоте$ чения постепенно возвращаются к

356 Коплавикс®

исходному уровню в среднем в тече$ ние 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подав$ ляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ$1, вследствие этого уменьшения образования тромбоксана А2, являю$ щегося индуктором агрегации тром$ боцитов и вазоконстрикции. Этот эф$ фект сохраняется в течение всего сро$ ка жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота не изме$ няет ингибирующего эффекта клопи$ догрела на АДФ$индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздейст$ вие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротром$ боза при любых локализациях атеро$ склеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебра$ льных, коронарных или перифериче$ ских артерий.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Клопидогрел

При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасы$ вается. Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (при$ мерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достига$ ются примерно через 45 мин после приема. По данным экскреции мета$ болитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соот$ ветственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентра$ ции 100 мг/л.

Клопидогрел интенсивно метаболи$ зируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется дву$ мя путями: первый — через эстеразы с последующим гидролизом с образо$ ванием неактивного производного

Глава 2

карбоксильной кислоты (85% от цир$ кулирующих метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метабо$ лизируется до 2$оксо$клопидогрела, являющегося промежуточным мета$ болитом. Последующий метаболизм 2$оксо$клопидогрела приводит к об$ разованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производ$ ного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помо$ щи изоферментов Р450 CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тио$ льный метаболит клопидогрела, ко$ торый был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связы$ вается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С$меченого клопидогре$ ла около 50% радиоактивности выде$ ляется почками и приблизительно 46% радиоактивности — кишечни$ ком. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После одно$ кратного приема и приема повторных доз T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита со$ ставляет 8 ч.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного ме$ таболита — 2$оксо$клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоци$ тарные эффекты активного метаболи$ та клопидогрела, исследованные по$ средством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от ге$ нотипа изофермента CYP2C19. Ал$ лель гена CYP2C19*1 отвечает за нор$ мально функционирующий метабо$ лизм, тогда как аллели гена изофер$ мента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за снижен$ ный метаболизм. Эти аллели ответст$

Коплавикс® 357

венны за снижение метаболизма при$ мерно у 85% представителей европео$ идной расы и у 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный мета$ болизм, представлены изофермента$ ми CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популя$ ции. Опубликованные данные по час$ тоте встречаемости фенотипа и гено$ типа изофермента CYP2C19 пред$ ставлены в таблице.

Влияние генотипа изофермента CYP2C19 на фармакокинетику ак$ тивного метаболита клопидогрела было исследовано у 227 человек в 7 опубликованных исследованиях. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось уменьшение Сmах и AUC активного метаболита на 30–50% после приема нагрузочной дозы в 300 или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность мета$ болита клопидогрела может привес$ ти к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или их повышенной ре$ активности. В настоящий момент ослабленный антитромбоцитарный ответ на прием клопидогрела был описан для лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом в 21 ис$ следовании у 4520 субъектов. Отно$ сительная разница в антитромбоци$ тарном ответе между группами с раз$ ным генотипом отличалась по иссле$ дованиям из$за использования раз$ личных методов оценки ответа, но была больше 30%.

Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопи$ догрелом была оценена в двух постре$ гистрационных клинических иссле$ дованиях (исследование CLARI$ TY$TIMI 28, n=465 и TRITON$TIMI 38, n=1477) и 5 когортных исследова$ ниях (n=6489). В CLARITY$TIMI 28 и в одном из когортных исследований (Trenk, n=765) частота сердечно$со$ судистых событий существенно не различалась в зависимости от геноти$ па. В TRITON$TIMI 38 и трех когорт$ ных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) пациенты с промежу$ точным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно$со$ судистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) или тромбирова$ ние стента по сравнению с пациента$ ми с интенсивным метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Si$ mon, n=2208) увеличение частоты сердечно$сосудистых событий на$ блюдали только у пациентов со сни$ женным метаболизмом.

Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с ва$ риабельностью активности изофер$ мента CYP2C19.

Возможны также генетические вари$ анты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование ак$ тивных метаболитов клопидогрела.

Фармакокинетика клопидогрела у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика активного метабо$ лита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Частота встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19

	Вид метаболизма — генотип CYP2C19		Частота, %
		Европеоиды (n=1356)	Негроиды (n=966)	Монголоиды (n=573)
	Интенсивный метаболизм —	74	66	38
	CYP2C19*1/*1
	Промежуточный метаболизм —	26	29	50
	CYP2C19*1/*2 или *1/*3
	Сниженный метаболизм —	2	4	14
	CYP2C19*2/*2 или *2/*3 или *3/*3

358 Коплавикс®

Лица пожилого возраста. У доброво$ льцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми доб$ ровольцами не было получено разли$ чий по показателям агрегации тром$ боцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Дети и подростки. Данные отсутст$ вуют.

Нарушение функции почек. После по$ вторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым пора$ жением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ$ин$ дуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с тако$ вым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидог$ рел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней прие$ ма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени (классы А и В по шкале Чайлд$Пью) ингибирование АДФ$индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таково$ му у здоровых добровольцев. Сред$ нее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность.Распро$ страненность аллелей генов изофер$ мента CYP2C19, отвечающих за проме$ жуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень не$ большие литературные данные по их распространенности среди представи$ телей монголоидной расы, что не позво$ ляет оценить влияние генотипирова$ ния изофермента CYP2C19 на клини$ ческий исход событий.

Ацетилсалициловая кислота

Содержащаяся в препарате Копла$ викс® ацетилсалициловая кислота после всасывания и поступления в системный кровоток подвергается гидролизу в плазме до салициловой

Глава 2

кислоты, Cmax которой в плазме дости$ гаются через 1–1,5 ч после приема препарата. Благодаря быстрому гид$ ролизу ацетилсалициловой кислоты она практически не определяется в плазме через 1,5–4 ч после приема внутрь препарата Коплавикс®.

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с плазменными белками и имеет небольшой Vd (10 л). Метабо$ лит ацетилсалициловой кислоты — салициловая кислота, независимо от своей плазменной концентрации, очень хорошо связывается с плазмен$ ными белками. При низких концент$ рациях (<100 мкг/мл) около 90% са$ лициловой кислоты находится в свя$ занном состоянии с плазменными белками. Салициловая кислота хоро$ шо распределяется во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Ацетилсалициловая кислота при до$

зах от 75 до 325 мг имеет T1/2, состав$ ляющий 0,3–0,4 ч (благодаря быстро$

му гидролизу в плазме до салицило$ вой кислоты). Салициловая кислота

восновном подвергается конъюгации

впечени с образованием салицилмо$ чевой кислоты, фенольного и ациль$ ного глюкуронидов салициловой кислоты, а также нескольких других малозначимых метаболитов. Плаз$

менный T1/2 салициловой кислоты со$ ставляет приблизительно 2 ч. Ско$ рость выведения салициловой кисло$ ты является постоянной величиной, не зависящей от ее концентрации в плазме, и при высоких дозах ацетил$

салициловой кислоты T1/2 салицило$ вой кислоты составляет 6 ч и более. Метаболизм салицилата является на$ сыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салицило$ вой кислоты в сыворотке снижается из$за ограниченной способности пе$ чени образовывать салицилмочевую кислоту и фенольный глюкуронид салициловой кислоты. После токси$ ческих доз ацетилсалициловой кис$

лоты (10–20 г) плазменный T1/2 сали$ цилата может увеличиваться до 20 ч. Выведение через почки неизменен$ ной салициловой кислоты зависит от рН мочи. Так при значениях рН мочи выше 6,5, почечный клиренс свобод$ ного салицилата возрастает с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается примерно 10% салициловой кислоты, 75% сали$ цилмочевой кислоты, 10% фенольно$ го и 5% ацильного глюкуронидов са$ лициловой кислоты.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих ак$ тивных веществ препарата Копла$ викс® между ними не ожидается кли$ нически значимых фармакокинети$ ческих взаимодействий.

ПОКАЗАНИЯ. Профилактика ате$ ротромботических событий при ост$ ром коронарном синдроме:

$ без подъема сегмента ST (нестаби$ льная стенокардия или инфаркт мио$ карда без зубца Q), включая пациен$ тов, которым было проведено стенти$ рование при чрескожном коронарном вмешательстве;

$ с подъемом сегмента ST (острый ин$ фаркт миокарда) при медикаментоз$ ном лечении и возможности проведе$ ния тромболизиса.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•повышенная чувствительность к любому из действующих или вспо$ могательных веществ препарата;

•тяжелая печеночная недостаточ$ ность;

•тяжелая почечная недостаточность;

•острое патологическое кровотече$ ние, например кровотечение из пеп$ тической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

•аллергия на НПВС и синдром Фер$ нан$Видаля (непереносимость аце$ тилсалициловой кислоты, бронхи$ альная астма и полипоз носа и око$ лоносовых пазух);

•редкие наследственные нарушения переносимости галактозы, с дефици$

Коплавикс® 359

том лактазы или с синдромом маль$ абсорбции глюкозы$галактозы;

•беременность и период лактации (см. раздел «Применение при бере$ менности и кормлении грудью»);

•детский возраст до 18 лет (безопас$ ность и эффективность применения не установлены);

•одновременное применении метот$ рексата в дозе более 15 мг в неделю.

С осторожностью: умеренная пече$ ночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный кли$ нический опыт применения); почеч$ ная недостаточность легкой и средней степени тяжести (ограниченный кли$ нический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»); заболева$ ния, при которых имеется предраспо$ ложенность к развитию кровотечений (особенно желудочно$кишечных или внутриглазных); одновременное при$ менение других НПВС, в т.ч. и селек$ тивных ингибиторов ЦОГ$2; одновре$ менное применение варфарина, гепа$ рина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa и тромболитических средств (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»); бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повы$ шенный риск развития аллергических реакций на ацетилсалициловую кис$ лоту); подагра, гиперурикемия (аце$ тилсалициловая кислота, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентра$ цию мочевой кислоты в крови); у па$ циентов с генетически обусловлен$ ным снижением функции изофермен$ та CYP2C19 (имеются литературные данные, указывающие на то, что паци$ енты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей сис$ темной экспозиции активным метабо$ литом клопидогрела и у них менее вы$ ражено антиагрегационное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердеч$

360 Коплавикс®

но$сосудистых осложнений после ин$ фаркта миокарда по сравнению с па$ циентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19); одновремен$ ное применение метотрексата в дозе менее 15 мг в неделю.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. В качестве меры предосторож$ ности прием препарата Коплавикс® во время беременности противопоказан. Исследования на животных не выяви$ ли у клопидогрела ни прямых, ни не$ прямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриона$ льное развитие, роды и постнатальное развитие, но у ацетилсалициловой кислоты было установлено наличие тератогенного действия. Клинические данные по приему клопидогрела и препарата Коплавикс® беременными женщинами отсутствуют.

Грудное вскармливание в случае ле$ чения препаратом Коплавикс® следу$ ет прекратить, т.к. установлено, что ацетилсалициловая кислота прони$ кает в грудное молоко человека, а ис$ следования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в грудное мо$ локо. Проникает или нет клопидог$ рел в грудное молоко человека — не$ известно.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Внутрь. Взрослые и люди пожило го возраста

Коплавикс® 100/75 мг следует при$ нимать ежедневно один раз в сутки, независимо от приема пищи. Прием препарата Коплавикс® начинают по$ сле однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с аце$ тилсалициловой кислотой.

Пациенты с острым коронарным син дромом без подъема сегмента ST (не стабильная стенокардия или ин фаркт миокарда без зубца Q)

Максимальный благоприятный эф$ фект наблюдается к 3$му месяцу ле$ чения. Курс лечения — до 1 года.

Глава 2

Пациенты с острым инфарктом мио карда с подъемом сегмента ST

Лечение следует начинать как можно раньше после возникновения симп$ томов и продолжать не менее 4 нед. Больным старше 75 лет лечение сле$ дует начинать без нагрузочной дозы клопидогрела.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Крово течения

$ В клиническом исследовании CAP$ RIE

Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидог$ рел, или ацетилсалициловую кисло$ ту, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении кло$ пидогрела составляла 1,4%, а при применении ацетисалициловой кис$ лоты — 1,6%.

У больных, получавших клопидог$ рел, и у больных, получавших ацетил$ салициловую кислоту, желудоч$ но$кишечные кровотечения встреча$ лись соответственно в 2 и 2,7% случа$ ев, а госпитализация потребовалась в 0,7 и 1,1% случаев.

Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопи$ догрел, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (7,3 против 6,5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обе$ их группах была одинаковой (0,6 про$ тив 0,4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/крово$ подтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гемату$ рия и глазные кровоизлияния (в основном конъюнктивальные).

Частота внутричерепных кровоизли$ яний составила 0,4% у больных, полу$ чавших клопидогрел, и 0,5% — у боль$ ных, получавших ацетилсалицило$ вую кислоту. $ В клиническом исследовании CURE

Применение комбинации клопидог$ рела + ацетилсалициловая кислота в сравнении с применением комбина$