справочник РЛС кардиология 2013

Клопидекс®

311

ентов это может привести к симпто$

оболочка пленочная: Opadry розо$

матической гипотензии.

вый (лактозы моногидрат — 2,8

Нарушение функции печени

мг; гипромеллоза (15 CPS) —

Необходимо соблюдать

осторож$

1,921

мг;

титана

диоксид

ность при назначении препарата Кар$

(Е171) — 1,656 мг; триацетин —

дура, равно как и других ЛС, полно$

0,56 мг; железа оксид красный

стью подвергающихся биотрансфор$

(Е172) — 0,063 мг) — 7 мг

мации в печени, пациентам с наруше$

ОПИСАНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ

нием функции печени (см. «Фарма$

кокинетика»),

избегая

назначения

ФОРМЫ. Круглые, двояковыпуклые

максимальных доз.

таблетки, покрытые пленочной обо$

Влияние на способность управлять ав

лочкой светло$розового цвета.

томобилем или

выполнять

работы,

ФАРМАКОДИНАМИКА.

Клопи$

требующие повышенной скорости фи

догрел представляет собой пролекар$

зических и психических реакций. В пе$

ство, один из активных метаболитов

риод лечения необходимо соблюдать

которого является ингибитором агре$

осторожность при управлении транс$

гации тромбоцитов. Активный мета$

портными средствами и

занятиями

болит клопидогрела селективно инги$

другими потенциально опасными ви$

бирует связывание АДФ с его рецеп$

дами деятельности, требующими по$

тором на тромбоцитах и последую$

вышенной концентрации внимания и

щую АДФ$опосредованную

актива$

быстроты психомоторных реакций.

цию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к

Несовместимость. Не известна.

подавлению агрегации тромбоцитов.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки по 1

Благодаря необратимому

связыва$

мг, 2 мг, 4 мг. 7, 10 или 14 табл. в блисте$

нию, тромбоциты остаются невосп$

ре из алюминия/ПВХ. 2 блистера по 7

риимчивыми к стимуляции АДФ в

табл., 1 блистер по 14 табл. или 3 блис$

течение

всего

оставшегося

срока

тера по 10 табл. в картонной пачке.

своей жизни (примерно 7–10 дней), а

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

восстановление

нормальной

функ$

По рецепту.

КЛОПИДЕКС® (KLOPIDEX)

Клопидогрел* .

. . . . . . . . . .

. .

. . . . 317

BELUPO d.d. (Республика Хорватия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

И СОСТАВ

Таблетки, покрытые пле/

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

клопидогрел (в форме

клопидогрела гидро$

сульфата форма$1) . . . .

. . . . 75 мг

вспомогательные вещества: гип$

ролоза — 6,125 мг, маннитол —

120,175 мг, МКЦ — 17,15 мг, мак$

рогол 6000 — 2,45 мг, касторовое

масло гидрогенизированное —

1,225 мг

312 Клопидекс®

ции тромбоцитов происходит со ско$ ростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, так$ же ингибируется за счет блокады уси$ ленной активации тромбоцитов вы$ свобожденным АДФ.

Так как образование активного метабо$ лита происходит при помощи фермен$ тов системы Р450, некоторые из кото$ рых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препара$ тами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых ло$ кализациях атеросклеротического по$ ражения сосудов. В частности, при по$ ражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогре$ ла в дозе 75 мг с первого же дня прие$ ма отмечается значительное подавле$ ние АДФ$индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состо$ яния). В равновесном состоянии агре$ гация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекраще$ ния приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходно$ му уровню, обычно — в течение 5 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Всасывание

После приема внутрь в дозе 75 мг/сут быстро всасывается, характеризуется высокой абсорбцией и биодоступно$ стью. Однако концентрация исходно$ го вещества в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л).

По данным почечной секреции мета$ болитов клопидогрела, всасывание составляет около 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный

Глава 2

метаболит обратимо связываются с белками плазмы на 98 и 94% соответ$ ственно.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизиру$ ется в печени, а основной метаболит — неактивное производное карбоксило$ вой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме крови ве$ щества. Tmax этого метаболита (Cmax — около 3 мг/л после многократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигает$ ся через 1 ч после приема внутрь.

Активный метаболит — тиольное про$ изводное клопидогрела — образуется путем окисления клопидогрела до 2$оксо$клопидогрела и последующего гидролиза. In vitro этот путь метабо$ лизма происходит при помощи изо$ ферментов Р450 CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный мета$ болит клопидогрела, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывает$ ся с рецепторами тромбоцитов, блоки$ руя агрегацию тромбоцитов.

Выведение

Около 50% препарата выводится поч$ ками и около 46% — кишечником в течение 120 ч после приема внутрь. После однократного приема внутрь дозы 75 мг T1/2 клопидогрела состав$ ляет примерно 6 ч. T1/2 основного цир$ кулирующего неактивного метаболи$ та после разового и повторного прие$ ма составляет 8 ч.

Концентрация основного циркули$ рующего метаболита в плазме после приема 75 мг/сут у пациентов с тяже$ лой хронической почечной недоста$ точностью (Cl креатинина — от 5 до 15 мл/мин) ниже по сравнению с па$ циентами с хронической почечной недостаточностью средней тяжести (Cl креатинина — от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирование АДФ$индуцирован$ ной агрегации тромбоцитов у пациен$ тов с почечной недостаточностью тоже было ниже, чем у здоровых доб$ ровольцев, удлинение времени кро$ вотечения было таким же, как и у здо$

ровых добровольцев, принимавших 75 мг/сут клопидогрела. Кроме того, клиническая переносимость была хо$ рошей у всех пациентов.

У пациентов с циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хоро$ шо переносился. Cmax клопидогрела при однократном и повторном приме$ нении у пациентов с циррозом печени была значительно выше, чем у здоро$ вых добровольцев. Однако плазмен$ ные концентрации основного цирку$ лирующего метаболита и АДФ$инду$ цированная агрегация тромбоцитов, а также время кровотечения были сопо$ ставимы в обеих группах.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и проме$ жуточного метаболита — 2$оксокло$ пидогрела.

Фармакокинетика и антитромбоци$ тарные эффекты активного метаболи$ та клопидогрела, исследованные по$ средством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от ге$ нотипа изофермента CYP2C19. Ал$ лель гена CYP2C19*1 отвечает за нор$ мально функционирующий метабо$ лизм, тогда как аллель гена изофер$ мента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за снижен$ ный метаболизм. Эти аллели ответст$ венны за снижение метаболизма при$ мерно у 85% представителей европео$ идной расы и у 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболиз$ мом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они ред$ ко встречаются в общей популяции.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метабо$ лита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пожилой возраст. Различий в показа$ телях агрегации тромбоцитов и вре$

Клопидекс® 313

мени кровотечения между лицами пожилого возраста (старше 75 лет) и молодыми добровольцами не наблю$ далось. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Нарушение функции почек. После по$ вторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми на$ рушениями функции почек (Cl креа$ тинина от 5 до 15 мл/мин) ингибиро$ вание АДФ$индуцированной агрега$ ции тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев; удлинение времени кровотечения одинаково в сравнении со здоровыми доброволь$ цами, принимавшими 75 мг/сут кло$ пидогрела.

Нарушение функции печени. Среднее время кровотечения и ингибирова$ ние АДФ$индуцированной агрега$ ции при применении клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у па$ циентов с тяжелым поражением пе$ чени сопоставимо со здоровыми доб$ ровольцами.

ПОКАЗАНИЯ

•профилактика атеротромботиче$ ских событий у пациентов, перенес$ ших инфаркт миокарда, ишемиче$ ский инсульт или с диагностиро$ ванной окклюзионной болезнью пе$ риферических артерий;

•предотвращение атеротромботиче$ ских событий (в комбинации с аце$ тилсалициловой кислотой — АСК) у пациентов с острым коронарным синдромом:

$ без подъема сегмента ST (нестабиль$ ная стенокардия или инфаркт мио$ карда без зубца Q), включая пациен$ тов, которым было проведено стенти$ рование при чрескожном коронарном вмешательстве;

$ с подъемом сегмента ST (острый ин$ фаркт миокарда) при медикаментоз$ ном лечении и возможности проведе$ ния тромболитической терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• гиперчувствительность;

314 Клопидекс®

•непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо$галак$ тозной мальабсорбции;

•тяжелая печеночная недостаточ$ ность;

•острое кровотечение (в т.ч. пепти$ ческая язва или внутричерепное кровоизлияние);

•беременность и период лактации;

•детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: умеренная пече$ ночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), па$ тологические состояния, повышаю$ щие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции), склонность к кровотечениям, одновременный при$ ем АСК, варфарина, НПВС (в т.ч. се$ лективные ингибиторы ЦОГ$2), гепа$ рина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, наследственное снижение функции CYP2C19.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. Поскольку клинические дан$ ные о применении препарата во время беременности отсутствуют, не реко$ мендуется применение клопидогрела у беременных женщин. Препарат мо$ жет быть применен во время беремен$ ности только в том случае, когда поль$ за для матери превышает потенциаль$ ный риск для плода.

Испытания на животных не указыва$ ют на прямые или косвенные небла$ гоприятные воздействия на течение беременности, эмбриональное разви$ тие, роды и постнатальное развитие.

При необходимости терапии клопи$ догрелом, следует прекратить груд$ ное вскармливание, поскольку испы$ тания на крысах показали, что клопи$ догрел и/или его метаболиты экскре$ тируются в грудное молоко. Данные о проникновении клопидогрела в груд$ ное молоко человека неизвестны.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Внутрь, независимо от приема пищи.

Глава 2

Для профилактики атеротромботи$ ческих событий у пациентов с инфар$ ктом миокарда, ишемическим инсу$ льтом или диагностированной ок$ клюзией периферических артерий — по 75 мг 1 раз в сутки.

У больных с инфарктом миокарда ле$ чение следует начинать с первых дней по 35$й день инфаркта миокар$ да, а у больных с ишемическим инсу$ льтом — в сроки от 7 дней до 6 мес по$ сле ишемического инсульта.

Для предотвращения атеротромботи$ ческих событий при остром коронар$ ном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, ин$ фаркт миокарда без зубца Q) — начи$ нают с однократного приема нагру$ зочной дозы — 300 мг, а затем прини$ мают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг/сут, рекомендуемая доза — 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает че$ рез 3 мес. Курс лечения — до 1 года.

Для предотвращения атеротромботи$ ческих событий при остром коронар$ ном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) — по 75 мг/сут с первоначальным однократ$ ным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитика$ ми (или без тромболитиков).

Комбинированную терапию начина$ ют как можно раньше после появле$ ния симптомов и продолжают в тече$ ние по крайней мере, 4 нед. У пациен$ тов старше 75 лет лечение клопидог$ релом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с генетически обуслов$ ленным снижением функции изо$ фермента CYP2C19 возможно уме$ ньшение эффекта клопидогрела. Оп$ тимальный режим дозирования у та$ ких пациентов не установлен.

Опыт применения у пациентов с ХПН или умеренной степенью пече$ ночной недостаточности ограничен.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Частота побочных эффектов определена со$ гласно следующим определениям: очень часто — более 1/10; часто — бо$ лее 1/100 и менее 1/10; нечасто — бо$ лее 1/1000 и менее 1/100; редко — бо$ лее 1/10000 и менее 1/1000; очень ред$ ко — менее 1/10000, включая единич$ ные случаи.

Наиболее часто появляющаяся реак$ ция, которая встречается на протяже$ нии первого месяца приема препара$ та — кровотечение. Случаи сильного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидог$ рел одновременно с АСК или клопи$ догрел с АСК и гепарином.

Со стороны органов кроветворения:

нечасто — тромбоцитопения, лейко$ пения, эозинофилия; редко — нейтро$ пепия, в т.ч. выраженная; очень редко

— тромботическая тромбоцитопени$ ческая пурпура (ТТП), анемия, в т.ч. апластическая, панцитопения, агра$ нулоцитоз, тяжелая тромбоцитопе$ ния, гранулоцитопения.

Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровоизлияние, в т.ч. с летальным исходом; очень ред$ ко — спутанность сознания, галлюци$ нации, нарушение вкуса.

Со стороны органов чувств: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, глаза, сетчатку; редко — вертиго.

Со стороны ССС: часто — гематома; очень редко — тяжелые кровотече$ ния, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы:

очень часто — носовое кровотечение; очень редко — бронхоспазм, интер$ стициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной систе мы: часто — диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ; нечасто — язва желудка и двенадца$ типерстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — забрюшинное кровотечение; очень

Клопидекс® 315

редко — панкреатит, колит, в т.ч. яз$ венный или лимфоцитарный, стома$ тит, острая печеночная недостаточ$ ность, гепатит, нарушение функцио$ нальных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.

Со стороны кожных покровов: часто — подкожные кровоизлияния; нечас$ то — кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко — ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь, многоформная эритема, синд$ ром Стивенса$Джонсона, токсичес$ кий эпидермальный некролиз, экзе$ ма, красный плоский лишай.

Со стороны опорно двигательного ап парата: очень редко — гемартроз, ар$ трит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: не$ часто — гематурия; очень редко — гло$ мерулонефрит, гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции, сыворо$ точная болезнь.

Лабораторные показатели: нечасто — удлинение времени кровотечения. Прочие: очень редко — лихорадка.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Не рекомен$ дуется одновременное применение клопидогрела и варфарина в связи с повышенным риском кровотечений.

Назначение ингибиторов гликопро$ теина IIb/IIIа совместно с клопидог$ релом повышает риск развития кро$ вотечений, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при их од$ новременном применении.

АСК не изменяет ингибирующий эф$ фект клопидогрела на АДФ$индуци$ рованную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности. Однако у больных, страдающих острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, рекомендуется длительное совмест$ ное применение клопидогрела и АСК (до 1 года).

316 Клопидекс®

При одновременном применении с НПВС может повышаться риск кро$ вотечений, поэтому следует соблю$ дать осторожность при их одновре$ менном применении.

Одновременный прием с ингибито$ рами CYP2C19 (например омепра$ зол) не рекомендуется.

Активный метаболит клопидоргела ингибирует активность изофермента CYP2C9, в результате чего могут по$ вышаться концентрации фенитоина, толбутамида и НПВС в плазме крови. Многочисленные клинические иссле$ дования не выявили значимого кли$ нического взаимодействия при одно$ временном назначении клопидогрела и таких препаратов, как атенолол, ин$ гибиторы АПФ, средства, снижающие содержание холестерина в крови, ни$ федипин, дигоксин, фенобарбитал, циметидин, эстрогены, теофиллин.

Антациды не влияют на всасывание клопидогрела.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы:

возможно удлинение времени крово$ течения и последующие осложнения в виде развития кровотечений.

Лечение: остановка кровотечения, пе$ реливание тромбоцитарной массы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. В период ле$ чения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбо$ цитов); регулярно исследовать функ$ циональную активность печени.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного кровотечения, связан$ ного с травмами, хирургическими вмешательствами, у пациентов, име$ ющих повреждения, способствующие возникновению кровотечений (осо$ бенно желудочно$кишечные и внут$ риглазные), а также у пациентов, по$ лучающих АСК, НПВС (в т.ч. инги$ биторы ЦОГ$2), гепарин или ингиби$ торы гликопротеина IIb/IIIa. За па$ циентами необходимо тщательно на$

Глава 2

блюдать для выявления любых при$ знаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно на протяжении первых не$ дель применения препарата и/или после инвазивных процедур на серд$ це или хирургических операций.

Одновременное применение клопи$ догрела и варфарина может усилить интенсивность кровотечения, поэто$ му, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как на$ личие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациен$ тов с мерцательной аритмией), со$ вместное применение с варфарином не рекомендуется. В случае хирурги$ ческих вмешательств, если антиагре$ гантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больные должны быть предупрежде$ ны о том, что при приеме клопидогре$ ла (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а так$ же о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотече$ ния им следует информировать об этом врача. Больные должны также информировать врача о приеме пре$ парата, если им предстоят оператив$ ные вмешательства (включая стома$ тологические). Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась ТТП, иногда после краткосрочного применения. Это состояние характе$ ризуется тромбоцитопенией и мик$ роангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологиче$ скими признаками, поражением по$ чек и лихорадкой. ТТП — потенциа$ льно жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

Из$за отсутствия данных не рекомен$ дуется назначать клопидогрел паци$ ентам с острым ишемическим инсу$ льтом давностью менее 7 дней.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске раз$

вития геморрагического диатеза, поэ$ тому этим пациентам следует с осто$ рожностью назначать клопидогрел из$за ограниченного опыта примене$ ния препарата у этих пациентов.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим паци$ ентам клопидогрел следует назначать с осторожностью. Лекарственные формы, содержащие гидрогенизиро$ ванное касторовое масло, могут вы$ зывать диспепсию и диарею.

Препарат Клопидекс® содержит лак$ тозу, поэтому не следует применять препарат больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефи$ цитом лактазы или синдромом маль$ абсорбции глюкозы и галактозы.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций.

Клопидогрел не влияет на способ$ ность к управлению транспортными средствами и механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, по крытые пленочной оболочкой, 75 мг.

По 15 табл. в ПВХ/ПВДХ/алюминие$ вом блистере. 2 блистера помещают в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

Клопидогрел*

317 (Clopidogrelum)

Синонимы

Зилт®317: табл. п.п.о. (KRKA). . . . . . . . 269 Клопидекс®317: табл. п.п.о.

(BELUPO d.d.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 Плавикс®317: табл. п.п.о.

(Представительство Акционер ного общества «Санофи авентис

груп») . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551 Плагрил®317: табл. п.п.о. (Dr.

Reddy’s Laboratories Ltd.) . . . . . . . . . . . . 563 Эгитромб317: табл. п.п.о.

(EGIS Pharmaceuticals PLC) . . . . . . . . . . 729

Ко/Перинева® 317

КО/ПЕРИНЕВА® (CO/PERINEVA®)

Индапамид* + Периндоп рил* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

KRKA (Словения)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки . . . . . . . . . . . . . . . 1 табл.

состав из расчета на 1 табл. ука$ зан в таблице на с. 318.

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки 0,625 мг+2 мг:

круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета с фаской, на одной стороне выгравирована короткая ли$ ния.

Таблетки 1,25 мг+4 мг: круглые, двоя$ ковыпуклые, белого или почти бело$ го цвета с риской на одной стороне и с фаской.

Таблетки 2,5 мг+8 мг: круглые, двоя$ ковыпуклые, белого или почти бело$ го цвета с риской на одной стороне.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Ко$Пери$ нева® — комбинированный препарат, содержащий ингибитор АПФ — пе$ риндоприл и тиазидоподобный диу$

318	Ко/Перинева®				Глава 2
Действующие вещества				Дозировки таблеток, мг
			0,625 + 2	1,25 + 4	2,5 + 8
Периндоприла эрбумин К полуфабри			37,515	75,03	150,06
кат гранулы
Активное вещество полуфабриката гранул
Периндоприла эрбумин			2	4	8
Вспомогательные вещества полуфабриката гранул: кальция хлорида гексагидрат; лактозы моногидрат;
кросповидон
Индапамид			0,625	1,25	2,5
Вспомогательные вещества: МКЦ; натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат

ретик — индапамид. Препарат оказы$ вает антигипертензивное, диуретиче$ ское и вазодилатирующее действие.

Ко$Перинева® оказывает выражен$ ное дозозависимое антигипертензив$ ное действие, не зависящее от возрас$ та и положения тела больного и не со$ провождающееся рефлекторной та$ хикардией. Не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, триглицериды (ТГ) и углеводы), в т.ч. у больных сахар$ ным диабетом. Уменьшает риск раз$ вития гипокалиемии, обусловленной монотерапией диуретиком.

Антигипертензивный эффект сохра$ няется в течение 24 ч.

СтабильноеснижениеАДдостигаетсяв течение 1 мес на фоне применения пре$ парата Ко$Перинева® без увеличения ЧСС. Прекращение лечения не приво$ дит к развитию синдрома отмены.

Периндоприл — ингибитор АПФ, ме$ ханизм действия которого связан с угнетением активности АПФ, приво$ дящего к уменьшению образования ангиотензина II, — устраняет вазо$ констрикторное действие ангиотен$ зина II, снижает секрецию альдосте$ рона. Применение периндоприла не приводит к задержке натрия и жидко$ сти, не вызывает рефлекторную тахи$ кардию при длительном лечении. Ан$ тигипертензивный эффект перин$ доприла развивается у пациентов с низкой или нормальной активностью ренина плазмы крови.

Периндоприл действует посредством своего основного активного метабо$ лита — периндоприлата. Другие его метаболиты неактивны. Действие препарата Ко$Перинева® приводит к:

$ расширению вен (снижение пред$ нагрузки на сердце), обусловленному изменением метаболизма ПГ;

$ уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце).

У пациентов с сердечной недостаточ$ ностью периндоприл способствует:

$ снижению давления наполнения ле$ вого и правого желудочков;

$ увеличению сердечного выброса и сердечного индекса;

$ повышению регионарного кровото$ ка в мышцах.

Периндоприл эффективен при арте$ риальной гипертензии любой степе$ ни тяжести: мягкой, умеренной и тя$ желой. Максимальный антигипер$ тензивный эффект развивается через 4–6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение суток. Прекращение терапии не приводит к развитию синдрома «отмены».

Обладает сосудорасширяющими свойствами и восстанавливает элас$ тичность крупных артерий. Добавле$ ние тиазидоподобного диуретика усиливает (аддиция) антигипертен$ зивный эффект периндоприла.

Индапамид относится к производ$ ным сульфонамида, является диуре$ тиком. Ингибирует реабсорбцию на$ трия в кортикальном сегменте почеч$ ных канальцев, повышая выделение почками натрия и хлора, приводя, та$ ким образом, к усилению диуреза. В меньшей степени повышает экскре$ цию калия и магния. Обладая способ$ ностью селективно блокировать «медленные» кальциевые каналы, индапамид повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Оказывает гипотензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. Повыше$ ние дозы индапамида не влечет за со$ бой усиление антигипертензивного эффекта, но увеличивает риск разви$ тия нежелательных явлений.

Индапамид у пациентов с артериаль$ ной гипертензией не оказывает влия$ ния на метаболизм липидов: ТГ, ЛПНП и ЛПВП и метаболизм углево$ дов, даже у пациентов с сахарным диа$ бетом и артериальной гипертензией.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Комбини$ рованное применение периндоприла и индапамида не изменяет их фармакоки$ нетические параметры по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.

Периндоприл после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодос$

Ко/Перинева® 319

тупность составляет 65–70%. Прием пищи уменьшает превращение пе$ риндоприла в периндоприлат. T1/2 пе$ риндоприла из плазмы крови состав$ ляет 1 ч.

Cmax в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема внутрь. Посколь$ ку прием с пищей уменьшает превра$ щение периндоприла в периндопри$ лат и биодоступность препарата, пе$ риндоприл необходимо принимать 1 раз в сутки утром, перед завтраком. Принимая периндоприл 1 раз в день, равновесная концентрация достига$ ется в течение 4 дней.

В печени подвергается метаболизму с образованием активного метаболи$ та — периндоприлата. Помимо актив$ ного метаболита периндоприлата, пе$ риндоприл образует еще 5 неактив$ ных метаболитов. Связывание с бел$ ками плазмы крови периндоприлата дозозависимо и составляет 20%. Пе$ риндоприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исклю$ чая ГЭБ, незначительное количество проникает через плаценту и в грудное молоко. Выводится почками, T1/2 пе$ риндоприлата составляет около 17 ч. Не кумулирует.

320 Ко/Перинева®

У пожилых пациентов, у больных с почечной и сердечной недостаточно$ стью выведение периндоприлата за$ медлено.

При почечной недостаточности реко$ мендуется снижать дозу периндопри$ ла в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина). Диализный Cl перин$ доприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменена у пациентов с циррозом печени: пече$ ночный клиренс снижен наполовину. Тем не менее, количество образующе$ гося периндоприлата не уменьшает$ ся, что не требует коррекции дозы.

Индапамид. Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. При$ ем пищи несколько замедляет всасы$ вание, но существенно не влияет на количество абсорбированного инда$ памида. Cmax в плазме крови достига$ ется через 1 ч после приема внутрь однократной дозы. Связывается с белками плазмы крови на 79%. T1/2 со$ ставляет от 14 до 24 ч (в среднем — 18 ч.). Не кумулирует.

Метаболизируется в печени. Выво$ дится почками (70%) преимущест$ венно в виде метаболитов (фракция неизмененного препарата составляет около 5%) и кишечником с желчью в виде неактивных метаболитов (22%). У пациентов с почечной недостаточ$ ностью фармакокинетические пара$ метры индапамида существенно не изменяются.

ПОКАЗАНИЯ. Артериальная гипер$ тензия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•повышенная чувствительность к активным и вспомогательным ве$ ществам препарата;

•ангионевротический отек в анамне$ зе (наследственный, идиопатиче$ ский или ангионевротический отек вследствие приема ингибиторов АПФ (в анамнезе);

Глава 2

•выраженная почечная недостаточ$ ность (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

•азотемия; анурия;

•двусторонний стеноз почечных ар$ терий, стеноз артерии единствен$ ной почки;

•хроническая сердечная недостаточ$ ность (ХСН) в стадии декомпенса$ ции;

•рефрактерная гиперкалиемия;

•наследственная галактоземия, де$ фицит лактазы, глюкозо$галактоз$ ная мальабсорбция;

•возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

•выраженная печеночная недоста$ точность (в т.ч. с энцефалопатией);

•беременность, период лактации.

С осторожностью: cистемные заболе$ вания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка (СКВ), склеродермия), терапия иммунодеп$ рессантами (риск развития нейтропе$ нии, агранулоцитоза), угнетение кост$ номозгового кроветворения, сниже$ ние ОЦК (прием диуретиков, бессоле$ вая диета, рвота, диарея), стенокар$ дия, цереброваскулярные заболева$ ния, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердеч$ ная недостаточность (IV функциона$ льный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно со$ провождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, по$ жилой возраст, гемодиализ с исполь$ зованием высокопроточных полиак$ рилнитриловых мембран — риск раз$ вития анафилактоидных реакций; пе$ ред процедурой афереза ЛПНП, одно$ временное проведение десенсибили$ зирующей терапии аллергенами (на$ пример ядом перепончатокрылых); состояние после трансплантации по$ чек, стеноз аортального и/или митра$ льного клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, ге$ модиализ, одновременный прием пре$ паратов, удлиняющих интервал QT.