Классификация лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы

УКАЗАНЫ ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

^ Холиномиметики
М, Н-холиномиметики М-холиномиметики Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы)		ацетилхолин-хлорид, карбахолин пилокарпин, ацеклидин цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
		цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы Необратимые блокаторы		физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)	атропин,скополамин,платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид бензогексоний, пентамин, гигроний арфонад,пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие Деполяризующие	Тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин дитилин
Миооелаксанты

М,Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезирований в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхо-1ина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

• В дозах 0,1-0,5 мкг/кг воздействует на М-холинорецепторы и вызы­вает эффекты возбуждения парасимпатической системы;

• В дозах 2-5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М-холинорецепторов.

Ацегилхолин при введении в вену оказывает значительное влияяние на сердечно-сосудистую систему: '

• Вызывает генерализованное расширение сосудов и артсриальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);

- Подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефракторный период в синусном узле, что сопровождается брадикардией:

• Ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефракторный период (опасность трепетания и мерцания);

• Удлиняет рефракторный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);

• Снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет coкращения желудочков.

Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях. Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса. |

КАРБАХОЛИН - эфир холина и карбаминовой кислоты не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочеввыводводящей системы).

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными цент­рами катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять 2 атома углерода (0,3 им). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет 5 атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.Д.. Другой препарат - ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта хинуклидиновои структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода.

ПИЛОКАРПИН - алкалоид листьев южноамериканского кустарника лилокарпус перистолистый (Хаооранди), выделен в 187э г., используется для лечения глаукомы.

Пилокарпин оказывает местное и резоротиьное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной (аккомодационной) мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

1. Сужение зрачков (миоз; греч. moiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки.

2. Снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радуж­ка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней каме­ры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную сис­тему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глаз­ного яблока.

3. Спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарнои мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости вы­пуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов.

4. Макропсия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина - курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют 1-2% раство­ры пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3-4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгиру­ют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или по­ливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на 1-3 месяца (вместо него применяют -адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпуска­ют комбинированные препараты пилокарпина - глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОПИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

При глаукоматозном кризе в глаз закапывают 1-2% растворы: в первый час - каждые 15 минут, во второй час - 2 раза, затем - 1 раз через 4 часа. Применяют глазные капли тимолола 2 раза вдень, назначают внутрь ингибиторы карбоангидоразы (диакарб, дорзоламид).

У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможно фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияние), изменяется состав внтуриглазной жидкости, науршается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (заьруднена работа при плохом освещении)

Резорбитивное действие пилокарпина направлено М₂-холинорецепторы сердца и М₃-холинорепторы гладких мышц и экзокринных желез.

Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, т.к. при введении под кожу 10-15 мг препарата за 2-3 часа выделяется 1 л богатой лизоцимом слюны 2-3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.

АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме.

При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюктивы, инъекции сосудов глаза, боль в глазу.

Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации, является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атривентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, гиперсаливацию, миоз, спазм аккомождации.

Мухомор содержит также третичные амины - производные изоксазола - иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол. Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюц, сон с яркими сноведениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипотермия, миоклонус, судороги и кома наступает от парали­ча дыхательного центра.

Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (480-406 гг. до н.э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомо­ром.

Неотложные меры помощи - промывание желудка с углем активи­рованным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная тера­пия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина - М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух | недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничива­ют употребление тираминсодержащей пищи.

АРЕКОЛИН - алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в Юго-Восточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper bette) широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М₁-холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию. М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональныx Н_Н-холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и пасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Препараты этой группы не влияют на Н_М-холинорецепторы скелетных мышц.

Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.

Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, ИО не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими депонированный ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается бога­тым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na /К-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризаци­ей и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторной стимуляции дыхательного центра.

Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

• ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина, сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15% растворе под названием цититон).

• ЛОБЕЛИН - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических стра­нах, производное пиперидина.

Оба средства действуют кратковременно - в течение 2-5 минут. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного

Центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например при отравлении наркотическими анельгетиками, угарным газом.

Лобелин, возбуждая центр вагуса в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД поднимается из-за стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.

При введение Н-холинолмиметиков под кожу и в мыщцы для тонизирования дыхательного центра требуется применять дозы в в10-20 раз большие, чем привнутривпенном вливании. При этом цитизин и лобелин как третичные амины проникают в ЦНС и, возюуждая Н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.

Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентилляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда не возможно провести искусственное дыхание.

Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин, лобелин и АНАБАЗИН нашли применение в качестве средств для отвыкания от курения. Прием таблеток ТАБЕКС (цитизин), ЛОБЕСИЛ (лобелин) наклеивание в полости рта пленок с цитизинм и анабазином и использование жевательной резинки ГАМИБАЗИН (анабазин) уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные явления, связанные с прекращением курения. Действие этих средств связано с возбуждением центральных Н-холинорецепторов (происходит замена сильного наркотика более слабым). Успех такой терапии возможен при твердом решении бросить курить.

Применение таблеток с лобелином, цитизином, анабазином противопоказано при язвенной болезни, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке препаратов развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, расширение зрачков, тошнота, рвота.