4. Российские нормативные документы, регламентирующие производство лекарственных средств

В Российской Федерации создание, проведение доклинического и клинического испытания, а также производство лекарственного средства регламентируется несколькими основными нормативными документами.

1. В основе лежит Федеральный закон от 12 апреля 2010 г № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В этом законе отражены все стороны касающиеся создания, испытаний, производства, организации продаж и т.д. лекарственных средств.

2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н "Об утверждении Правил лабораторной практики", а также с учетом рекомендаций Current protocols in pharmacology.

3. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики»

5. Государственная фармакопея рф

Основой норматив­но-правовой базы по стандартизации лекарственных средств, обеспечивающей качество, эффективность и безопасность препара­тов в соответствии с современными требованиями является Государственная фармакопея.

В Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на пе­риод до 2020 г. отмечается необходимость «модернизации и утверждения Фармакопеи РФ, гармонизированной с Европейской фармакопеей».

Впервые в законодательный акт (ФЗ «Об обращении лекарственных средств») вклю­чена глава, посвященная Государственной фармакопее, которая определяет регулярное раз в 5 лет переиздание фармакопеи и выпуск приложений в про­межуточный период.

Фармакопея является важнейшим научно-методическим руководством для производителей при разработке внутренних спецификаций качества и для регуляторных и экспертных органов - при оценке этих спецификаций в составе регистрационных досье.

Частные фармакопейные статьи на субстанции и препараты были включены в ГФ X, изданную почти 40 лет назад. Отсутствие в ГФ XI стандартов, регламентирующих качество субстанций и готовых лекарственных форм, яв­илось ее существенным недостатком и обусловило необходимость выпуска ГФ XII, содержащую регламенты, фармакопейные требования к качеству ЛС, гармонизированных с европейскими директивами и ведущими зарубежными фармакопеями (Eur. Ph., Br.Ph., USP).

6. Международные и региональные сборники унифицированных требований и методов испытаний лекарственных средств

Систематически через 5-8 лет осуществляют выпуск национальных фармакопей такие крупные государства, как США (USP), Великобритания (Br.Ph). Западноевропейские государства, входящие в ЕС выпускают европейскую фармакопею - Ph.Eur.

Ряд стран СНГ также имеют свои фармакопеи – Державна фармакопея Украïни, государственная фармакопея республики Беларусь, Государственная фармакопея республики Казахстан.

В 2006 г. Ph.Eur получила статус «наблюдателя» в нашей стране, что предполагает возможность использования материалов Ph.Eur. в качестве национальных фармакопейных стандартов. Однако состояние всех составля­ющих элементов системы обеспечения качества в стране и отсутствие моно­графий на готовые лекарственные формы в Ph.Eur обусловливает необходи­мость разработки национальных подходов к оценке качества лекарственных средств.

В ре­зультате проведенных исследований свыше 2000 монографий USP 31 и Ph.Eur. 7.0. установлено, что методология стандар­тизации субстанций отличается в USP и Ph.Eur.

В табл. 1 в качестве примера показаны различия подходов в использовании аналитических методов для установления подлинности неорганических веществ.

Таблица 1 - Качественные реакции подтверждения подлинности натрия хлорида и калия хлорида

ФС 42-2572-95 или ГФ X ст. 362		Eur.Ph., Br.Ph.	USP	ГФ XII
Натрия хлорид
Цинк-уранилацетат (Na^+) Окрашивание пламени в желтый цвет (Na^+) Серебра нитрат (Cl^-)		Калия антимонат (Na^+) 2метоксифенилуксусная кислота (Na^+) Серебра нитрат (Cl) Калия дихромат в серной кислоте и раствор дифенилкарбазида (Cl^-)	Калия антимонат (Na^+) Окрашивание пламени в желтый цвет (Na^+) Серебра нитрат (Cl^-)	Калия антимонат (Na^+) Серебра нитрат (Cl^-)
Калия хлорид
Винная кислота (K^+) Натрия кобальтинитрит (K^+) Окрашивание пламени в фиолетовый цвет (K^+) Серебра нитрат (Cl^-)	Винная кислота (K^+) Натрия кобальтинитрит (K^+) Серебра нитрат (Cl^-) Калия дихромат в серной кислоте и раствор дифенилкарбазида (Cl^-)		Окрашивание пламени в фиолетовый цвет (K^+) Винная кислота (K^+) Серебра нитрат (Cl^-)	Винная кислота (K^+) Натрия кобальтинитрит (K^+) Серебра нитрат (Cl^-)

При сравнительном анализе монографий на синтетические препараты в лекарственной форме «таблетки», описанные в Br.Ph. 7.0., и в USP 31 установлено, что методология ведущих зарубежных фармакопей (USP, Вr.Рh.) имеет существенные различия (табл.2).

Эти различия касаются концепции формирования стандарта качества, методических под­ходов к проведению испытаний по конкретным показателям, использования стандартных образцов в методах анализа.

Таблица 2 - Подходы к оценке качества препаратов в лекарственной форме «таблетки» в USP и Br.Ph.

Показатели и методы	USP	Br.Ph.
Подлинность
ИК-спектрометрия	34,5	50
Хроматографические методы	57 (из них в 70 % моногра­фий используется ВЭЖХ)	45 (из них в 50 % моногра­фий используется ВЭЖХ)
Спектрофотометрия	10 (СО)	23 (без СО)
Растворение	84,5	30
Примеси	20 (из них в 81 % моногра­фий используется ВЭЖХ)	76 (из них в 49 % моногра­фий используется ВЭЖХ, остальные - ТСХ)
Количественное определение
ВЭЖХ	72	40
Спектрофотометрия	14 (СО)	37 (из них в 72 % моногра­фий используется )
Титриметрия	10	17