- •Глава 1 история медицинской генетики
- •Глава 2
- •Типы наследственных болезней
- •Груз наследственных болезней в популяциях человека
- •Глава 3
- •Молекулярные основы
- •Генетический код
- •Информационная рнк и процесс транскрипции
- •Биосинтез полипептидной цепи
- •Тонкая структура гена
- •Общая характеристика генома человека
- •Глава 4 мутации в генах как причина моногенных заболеваний
- •Ггт гццлагцгтц тат цца цгг 7тцг цаг ата
- •Функциональные эффекты мутаций
- •Глава 5 моногенные наследственные болезни
- •Концепция фенотипа
- •Правила наследования менделя
- •Особенности проявления менделевских правил наследования в медицинской генетике
- •Аутосомно-доминантное наследование
- •Аутосомно-рецессивное наследование
- •Сегрегационный анализ
- •Механизмы аутосомной доминантности
- •Наследование, сцепленное
- •Генетические механизмы определения пола
- •Наследственные формы тугоухости
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Клинические симптомы
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Наследственные глазные болезни
- •Наследственные остеохондродасплазии
- •Наследственные заболевания нервной системы
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация Клинические симптомы
- •Клинические признаки (кроме атактической походки)
- •Аномаль
- •5.9.6. Наследственные кожные заболевания
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Клинические симптомы
- •5.10. Молекулярная диагностика моногенных наследственных болезней
- •Глава 6 неменделевское наследование наследственных болезней
- •Глава 7 генетическая инженерия и проект «геном человека»
- •Рестрикционные ферменты
- •Рекомбинация фрагментов днк
- •Внедрение фрагментов днк в клетку хозяина с помощью векторов
- •Скрининг клеток-хозяев на рекомбинантный вектор и отбор интересующих исследователя клонов
- •Создание геномных библиотек
- •Клонирование последовательностей днк с помощью полимеразной цепной реакции (пцр)
- •Создание генетической карты генома
- •Создание физической карты генома
- •Некоторые особенности организации генома человека
- •Глава 8 хромосомы человека. Митоз и мейоз. Хромосомные мутации. Хромосомные болезни
- •50 Нм петли образуются нити диаметром 50 нм.
- •Клеточный цикл
- •Численные хромосомные мутации
- •Структурные хромосомные мутации
- •Пери центрическая инверсия
- •Номенклатура хромосомных мутаций
- •8.6. Хромосомные болезни
- •Глава 9 картирование и клонирование
- •Картирование с помощью гибридизации in situ
- •Гибридизация соматических клеток
- •Заболевание (иногда № в omim, если он отличен от номера в omim для гена, вызывающего заболевание)
- •X Тирозинемия, тип 1
- •9.6. Создание моделей наследственных болезней человека с помощью трансгенных животных
- •Глава 10 медицинская популяционная генетика
- •Равновесие харди-вейнберга
- •Глава и мультифакториальное наследование
- •Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
- •Генетический контроль
- •Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
- •12.4. Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
- •Естественный иммунитет
- •Генетическая основа синтеза
- •Генетика рецепторов т-клеток
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Механизмы превращения протоонкогенов в онкогены
- •Гены-супрессоры опухолевого роста
- •Медико-генетическое
- •15.4. Лечение наследственных болезней обмена веществ
- •Обмена веществ
- •Болезней обмена веществ
- •15*5. Генотерапия
- •Глава 16 этические, правовые
- •Часть 308 Последовательности днк 48 Потеря импринтинга 138 Правила наследования Менделя 61, 63
Глава 4 мутации в генах как причина моногенных заболеваний
Если из предыдущего текста стало ясно, что делают гены, то должно быть также ясно, что изменение структуры гена, т.е. последовательности нуклеотидов, может приводить к изменениям кодируемого этим геном белка. Изменения в структуре гена называют мутациями. Эти изменения в структуре гена могут возникать по разным причинам, начиная от случайных ошибок при удвоении ДНК и кончая действием на ген ионизирующей радиации или особых химических веществ, которые называют мутагенами. Первый тип изменений приводит к так называемым спонтанным мутациям, а второй — к индуцированным мутациям. Мутации в генах могут возникать в половых клетках, и тогда они будут передаваться в следующее поколение и некоторые из них приведут к развитию наследственного заболевания. Мутации в генах возникают также в соматических клетках. В этом случае они будут наследоваться только в определенном клоне клеток, который произошел от мутантной клетки. Известно, что мутации генов соматических клеток в некоторых случаях могут стать причиной возникновения рака. Подробнее проблема мутагенеза будет рассмотрена в главе, посвященной популяционной генетике.
ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ
Одним из наиболее частых типов мутаций является замещение одной пары азотистых оснований. Такое замещение может не иметь никаких последствий для структуры полипептидной цепи, кодируемой геном, вследствие вырожденное™ генетического кода. Замещение третьего азотистого основания в триплете почти никогда не будет иметь каких-либо последствий. Подобные мутации называют молчащими заменами. В то же время однонуклеотидные замены способны вызвать замещение одной аминокислоты на другую вследствие изменения генетического кода мутировавшего триплета. Такие мутации называют миссенс-мутациями.
В результате миссенс-мутации, при которой происходит замена Г—Ц на А—Т в молекуле ДНК, в полипептидной цепи серин меняется на аспарагин.
Нормальная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАТ
ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТА
4
Нормальная мРНК ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАУ
Полипептид Гли Ала Сер Вал Тир
Миссенс-мутация Г А
на Ц Т
4
Мутантная ДНК ГГТ ГЦЦ АЛЦ ГТЦ ТАТ
ЦЦА ЦГГ Т7Т ЦАГ АТА
Мутантная мРНК ГГУ ГЦЦ АЛЦ ГУЦ УАУ
Полипептид Гли Ала Асн Вал Тир
Однонуклеотидная замена основания в триплете может превратить его в стоп-кодон. Так как эти кодоны мРНК останавливают трансляцию полипептидной цепи, то синтезированная полипептидная цепь оказывается укороченной по сравнению с нормальной цепью. Мутации, вызывающие образование стоп-кодона, называют нонсенс-мутациями.
В результате нонсенс-мутации, при которой происходит замена А—Т на Г—Ц в молекуле ДНК, в полипептидной цепи синтез прекращается на стоп-кодоне.
Нормальная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ TAT
ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТА
4
Нормальная мРНК ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАУ
Полипептид Гли Ала Сер Вал Тир
Нонсенс-мутация Т Г
на
АЦ
4
Мутантная ДНК ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАГ
ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТЦ
i
Мутантная мРНК ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАГ
Полипептид Гли Ала Сер Вал Стоп-кодон
Однонуклеотидная замена в нормально расположенном стоп-кодоне, напротив, может сделать его осмысленным, и тогда мутантная мРНК, а затем и мутантный полипептид оказываются длиннее нормальных.
Если однонуклеотидные замены, делеции или инсерции (см. ниже) нуклеотидов происходят в промоторной области гена, то такие мутации способны нарушать взаимодействие РНК-полимеразы и других белков, участвующих в инициации транскрипции, что приведет к уменьшению или даже прекращению синтеза мРНК на матрице ДНК.
Следующий класс молекулярных мутаций — это делеции (утраты) или инсерции (вставки) нуклеотидов. В том случае, когда делетируется или вставляется тройка нуклеотидов, то если этот триплет является кодирующим, в составе полипептида либо исчезает определенная аминокислота, либо появляется новая аминокислота. Однако, если в результате делеции или инсерции вставляется или удаляется число нуклеотидов, не кратное трем, то меняется или утрачивается смысл для всех остальных, следующих за вставкой или делецией кодонов молекулы мРНК. Такие мутации называются мутациями сдвига рамки считывания. Нередко они приводят к образованию стоп-кодона в следующей за инсерцией или делецией последовательности нуклеотидов мРНК.
На схеме показано, что мутация сдвига рамки считывания возникла в результате инсерции пары оснований. Это привело к изменению кодонов после инсерции и аминокислотной последовательности полипептидной цепи.
Нормальная ДНК
Нормальная мРНК
Полипептид
Мутация сдвига рамки считывания
Мутантная ДНК
Мутантная мРНК Полипептид
ГГТ ГЦЦ АГЦ ГТЦ ТАТ ЦЦА ЦГГ ТЦГ ЦАГ АТА
4
ГГУ ГЦЦ АГЦ ГУЦ УАУ Гли Ала Сер Вал Тир А
Инсерция
Т
I