- •Глава 1 история медицинской генетики
- •Глава 2
- •Типы наследственных болезней
- •Груз наследственных болезней в популяциях человека
- •Глава 3
- •Молекулярные основы
- •Генетический код
- •Информационная рнк и процесс транскрипции
- •Биосинтез полипептидной цепи
- •Тонкая структура гена
- •Общая характеристика генома человека
- •Глава 4 мутации в генах как причина моногенных заболеваний
- •Ггт гццлагцгтц тат цца цгг 7тцг цаг ата
- •Функциональные эффекты мутаций
- •Глава 5 моногенные наследственные болезни
- •Концепция фенотипа
- •Правила наследования менделя
- •Особенности проявления менделевских правил наследования в медицинской генетике
- •Аутосомно-доминантное наследование
- •Аутосомно-рецессивное наследование
- •Сегрегационный анализ
- •Механизмы аутосомной доминантности
- •Наследование, сцепленное
- •Генетические механизмы определения пола
- •Наследственные формы тугоухости
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Клинические симптомы
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Наследственные глазные болезни
- •Наследственные остеохондродасплазии
- •Наследственные заболевания нервной системы
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация Клинические симптомы
- •Клинические признаки (кроме атактической походки)
- •Аномаль
- •5.9.6. Наследственные кожные заболевания
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Клинические симптомы
- •5.10. Молекулярная диагностика моногенных наследственных болезней
- •Глава 6 неменделевское наследование наследственных болезней
- •Глава 7 генетическая инженерия и проект «геном человека»
- •Рестрикционные ферменты
- •Рекомбинация фрагментов днк
- •Внедрение фрагментов днк в клетку хозяина с помощью векторов
- •Скрининг клеток-хозяев на рекомбинантный вектор и отбор интересующих исследователя клонов
- •Создание геномных библиотек
- •Клонирование последовательностей днк с помощью полимеразной цепной реакции (пцр)
- •Создание генетической карты генома
- •Создание физической карты генома
- •Некоторые особенности организации генома человека
- •Глава 8 хромосомы человека. Митоз и мейоз. Хромосомные мутации. Хромосомные болезни
- •50 Нм петли образуются нити диаметром 50 нм.
- •Клеточный цикл
- •Численные хромосомные мутации
- •Структурные хромосомные мутации
- •Пери центрическая инверсия
- •Номенклатура хромосомных мутаций
- •8.6. Хромосомные болезни
- •Глава 9 картирование и клонирование
- •Картирование с помощью гибридизации in situ
- •Гибридизация соматических клеток
- •Заболевание (иногда № в omim, если он отличен от номера в omim для гена, вызывающего заболевание)
- •X Тирозинемия, тип 1
- •9.6. Создание моделей наследственных болезней человека с помощью трансгенных животных
- •Глава 10 медицинская популяционная генетика
- •Равновесие харди-вейнберга
- •Глава и мультифакториальное наследование
- •Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
- •Генетический контроль
- •Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
- •12.4. Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
- •Естественный иммунитет
- •Генетическая основа синтеза
- •Генетика рецепторов т-клеток
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Механизмы превращения протоонкогенов в онкогены
- •Гены-супрессоры опухолевого роста
- •Медико-генетическое
- •15.4. Лечение наследственных болезней обмена веществ
- •Обмена веществ
- •Болезней обмена веществ
- •15*5. Генотерапия
- •Глава 16 этические, правовые
- •Часть 308 Последовательности днк 48 Потеря импринтинга 138 Правила наследования Менделя 61, 63
Аутосомно-доминантное наследование
Как следует из только что сказанного, в настоящее время известно несколько тысяч аутосомно-доминантно наследующихся заболеваний. Мы остановимся на некоторых общих принципах их выявления с помощьк) генетического подхода.
Абсолютное большинство аутосомно-доминантных заболеваний встречается с частотой 1:10 ООО и меньше. При такой редкой встречаемости в большинстве семей, в которых имеется такое заболевание, пораженным бывает только один родитель и он является гетерозиготным носителем соответствующего мутантного гена. Рассмотрим родословную, в которой наследуется синдром Марфана. Это аутосомно-доминантное заболевание, ген которого FBN1 (ген фибриллина) картирован в хромосоме 15 (рис. 5.2). Синдром Марфана проявляется системным поражением соединительной ткани, так как дефектный белок входит в состав межклеточного вещества соединительной ткани. Больные с синдромом Марфана обычно высокого роста, с длинными конечностями и арахно- дактилией пальцев. Кроме того, у больных наблюдаются ки- фосколиоз, миопия высокой степени или подвывих хрусталика, расширение корня аорты.
В родословной три поколения. В первом поколении был болен отец (II), но к моменту исследования семьи он умер. Среди 7 его детей 2 пораженных (дочь — 112 и сын — 115) и 5 — здоровых. 112 состоит в браке со здоровым мужчиной. У них 7 детей, из которых поражены 4 (III2, III4, III5, III6) —
девочки и 1 мальчик, а 3 здоровы. Здоровый сын первого больного (117) состоит в браке со здоровой женщиной (118). У них 8 детей, все они здоровы.
Приведенная родословная позволяет продемонстрировать требования, предъявляемые к родословным, демонстрирующим аутосомно-доминантное наследование. Во-первых, один из родителей больных детей также должен быть болен. Во-вторых, болезнь должна встречаться у лиц обоего пола. В-третьих, примерно 50 % детей пораженного родителя дол-
ж
•
о
ъ 6 ■ 62
8
3 4 5 6 7ОйОбййб
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Рис. 5.2. Аутосомно-доминантное наследование.
жны быть больны. Однако это требование не жесткое, поскольку при небольшом числе детей в семье могут случайно наблюдаться заметные отклонения от ожидаемого отношения больных к здоровым. В-четвертых, должна наблюдаться передача заболевания от отца к сыну, что исключает сцепленное с полом наследование. В-пятых, у здоровых потомков больного все дети должны быть здоровы.
В действительности, однако, даже в тех случаях, когда мы заведомо имеем дело со случаем аутосомно-доминантного заболевания в семье, далеко не всегда удается наблюдать родословную, подобную той, что приведена на рис. 5.2. Для этого есть несколько причин.
Одна из основных — это вновь возникающие мутации в отдельных половых клетках одного из родителей (при выполнении программы «Геном человека» установлено, что в абсолютном большинстве случаев новые мутации возникают в га- метогенезе у мужчин), тогда аутосомно-доминантное заболевание будет единственным случаем заболевания в семье. Естественно, что шансы для такого больного передать мутацию своим детям будут обычными для аутосомно-доминантного наследования, т.е. равны 50 %. Частота вновь возникающих мутаций в отдельных генах обратно пропорционально связана с тем, насколько проявления этой мутации влияют на приспособленность больного. Под приспособленностью понимают способность индивидуума дожить до репродукции и оставить потомство. Все аутосомно-доминантные заболевания снижают приспособленность больных, у которых они наблюдаются. Однако происходит это в разной степени. Вульгарный ихтиоз (избыточное шелушение кожи на разных участках тела, сухость и избыточная исчерченность ладоней) или преаксиальная полидактилия (дополнительный палец со стороны большого пальца) практически не снижают приспособленность носителей мутантных генов. Соответственно мутации в этих генах повторно возникают редко. Напротив, ахон-
дроплазия (мутации в гене рецептора фактора роста фибро- бластов 3, локализация 4р16.3) или танатафорная дисплазия 1-го типа (мутации в том же самом гене, что и при ахондро- плазии) резко снижают приспособленность своих носителей. При ахондроплазии практически все больные мужчины стерильны, а танатафорная дисплазия летальна: больные вследствие дыхательной недостаточности погибают в период новорожденное™. Именно поэтому при ахондроплазии новая мутация является причиной заболевания примерно в 80 %, а при танатафорной дисплазии — в 100 % случаев1.
Вторая причина отклонения от правил аутосомно-доминантного наследования — мозаицизм зародышевых клеток (мозаицизм означает присутствие двух или даже более генетически различных линий клеток в одном организме). Такой мозаицизм возникает на ранних стадиях развития организма, в момент обособления зародышевого пути развития в результате возникновения мутации в одной из клеток зародышевого пути. Поскольку клетки зародышевого пути клонируются, мутация может оказаться в большей или меньшей части зрелых половых клеток. Следствием этого может быть появление в семье здоровых родителей нескольких больных с ауто- сомно-доминантными заболеваниями. Так, именно соматическим мозаицизмом объясняются повторные случаи ахондроплазии, несовершенного остеогенеза и других аутосомно- доминантных заболеваний у детей клинически совершенно здоровых родителей.
В связи с аутосомно-доминантным наследованием необходимо ввести понятия пенетрантности и экспрессивности гена. Оба понятия были предложены Н.В.Тимофеевым-Ресовским в 1925 г. Пенетрантностъ можно определить как долю лиц, у которых обнаруживается проявление мутантного гена, от всех лиц, унаследовавших этот ген. Пенетрантность может
пример ахондроплазии и танатафорной карликовости представляет интерес еще и потому, что клинически два различных заболевания обусловлены мутациями в одном гене. Основные проявления ахондроплазии включают ризомелическое укорочение конечностей, выступающий лоб, вдавленную переносицу, гипоплазию средней части лица. Проявления танатафорной карликовости включают, кроме тех признаков, которые характерны для ахондроплазии, резкое сужение грудной клетки, атрезию или стеноз ануса, череп в форме трилистника и некоторые другие признаки. Клинически различают несколько типов танатафорной карликовости, но, по-видимому, все они обусловлены мутациями в гене рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3). Удивительно, но мутации в этом гене определяют еще ряд аутосомно-доминантных заболеваний, в том числе гипохондроплазию, синдром краниосиностоза Кру- зона и др. Таким образом, все эти заболевания в сущности представляют собой аллельные состояния одного и того же гена, т.е. их клиническая самостоятельность не состоятельна. Более подробные сведения о гене FGFR3 (№ в OMIM 134934) можно получить в OMIM (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/).
Рис. 5.3. Оценка пенетрант- ности аутосомно-доминант- ного гена с помощью метода анализа цепей.
а — первая трехпоколенная цепь; б — вторая трехпоколенная цепь.
быть полная или неполная либо выражена в процентах. В родословных, в которых прослеживается наследование ауто- сомно-доминантного заболевания, неполная пенетрантность гена, вызывающего это заболевание, будет проявляться так называемым пропуском поколения (рис. 5.3). Как следует из рис. 5.3, женщина III должна быть облигатной носительницей мутантного гена, так как был болен ее отец и больны двое из ее детей. В то же время сама женщина здорова и, следовательно, у нее ген не пропенетрировал. На рис. 5.3 также изображены так называемые трехпоколенные цепи. В обширных родословных метод трехпоколенных цепей может быть использован для прямой оценки пенетрантности гена. Для этого учитывают все трехпоколенные семьи, происходящие от больных и имеющие больных в 3-м поколении так, чтобы в них не было общих промежуточных предков. Доля промежуточных предков, у которых проявилось заболевание, от общего числа промежуточных предков даст оценку пенетрантности гена.
Экспрессивность гена означает степень выраженности проявлений гена. Как правило, любой геноконтролируемый признак варьирует в своем проявлении. Для наследственных болезней, особенно аутосомно-доминантных, варьирование в степени выраженности каждого симптома заболевания и даже в количестве симптомов заболевания является хорошо установленным фактом из-за того, что каждый больной подвергается клиническому обследованию. В общем виде причиной различной выраженности симптомов наследственного заболевания или варьирующей экспрессивности мутантного гена могут быть как генотипическая среда, т.е. другие гены организма, так и факторы внешней среды. К сожалению, конкретные причины варьирующей экспрессивности мутантных генов остаются неизвестными.
Еще одной причиной отклонения от правил аутосомно- доминантного наследования, как, впрочем, и других типов наследования, о которых будет сказано ниже, является возрастная зависимость в проявлении многих наследственных заболе-
ваний. Далеко не все наследственные заболевания проявляются при рождении или вскоре после него. Многие такие болезни проявляются в юношеском или даже взрослом возрасте. Примером может служить моторно-сенсорная нейропатия типа 1а, или болезнь Шарко—Мари типа I1. Это заболевание, проявляющееся мышечными слабостью и атрофиями, утратой некоторых видов чувствительности и другими нарушениями, может проявиться в различном возрасте, начиная с 5 и до 50 лет. При анализе родословных, в которых у одного из родителей есть болезнь Шарко—Мари типа 1, часто обнаруживают такие, где все дети здоровы, и если не обращать внимание на возраст детей, то легко принять предположение о неполной пенетрантности гена заболевания. Доказать тип наследования заболевания с поздним возрастом проявления весьма трудно, и может быть поэтому так долго пришлось доказывать доминантное наследование для некоторых форм болезни Альцгеймера, или старческого слабоумия, которые проявляются после 50—60 лет.
Риск появления больного ребенка в семье, в которой у одного из родителей есть аутосомно-доминантное заболевание, как это следует из менделевских правил, составляет у:[, или 50 %. Этот риск остается постоянным для каждого последующего ребенка, так как мы знаем, что попадание в гамету больного родителя нормального или измененного гена является случайным процессом, не зависящим от предыдущих событий, т.е. от того, какой ген попал в предыдущую гамету.