2. Функциональные эффекты мутаций

Фенотипический эффект мутаций может выражаться либо в утрате функции, либо ъ приобретении новой функции.

Большинство аутосомно-рецессивных заболеваний являет­ся следствием утраты функции соответствующим мутантным геном. Это проявляется резким снижением активности фер­ментов (чаще всего), что может быть обусловлено уменьше­нием либо их синтеза, либо их стабильности. В том случае, когда функция соответствующего белка полностью отсутству­ет, мутацию гена с таким эффектом называют нулевым алле­лем. Одна и та же мутация у разных индивидуумов может проявляться различно вне зависимости от того, на каком уровне оценивают ее эффекты: молекулярном, биохимиче­ском, или фенотипическом. Причины этих различий могут заключаться как во влиянии на проявление мутации других генов, так и внешнесредовых причин, если их понимать до­статочно широко.

Среди мутаций с утратой функции принято выделять до­минантно негативные мутации. К ним относят такие мута­ции, которые не только приводят к снижению или утрате функции собственного продукта, но и нарушают функцию соответствующего нормального аллеля. Наиболее часто про­явления доминантно негативных мутаций обнаруживают в белках, состоящих из двух и более полипептидных цепей, та­ких, например, как коллагены.

Мутации, обусловливающие приобретение белком новых функций или проявляющиеся избыточной экспрессией, обычно бывают доминантными. Примером такого рода мута­ций является мутация в гене РМР22, обусловливающая бо­лезнь Шарко—Мари—Туса типа 1А, которая уже рассматри­валась в этой главе. Поскольку мутация в этом случае заклю­чается в дупликации гена РМР22, то у индивидуума, носителя этой мутации, на диплоидный набор приходится 3 копии гена РМР22, что проявляется избыточной продукцией белка периферического миелина 22 (эффект дозы гена).

В связи с тем что геном человека, т.е. вся ядерная ДНК, включая все гены, содержит более 3 млрд п.н., то естественно было ожидать, что при репликации ДНК, происходящей во время каждого клеточного деления, должно возникать дово­льно много молекулярных мутаций. Однако этого на самом деле нет, поскольку в клетках происходит репарация повреж­дений ДНК. Известно несколько десятков ферментов, участ­вующих в этом процессе. Они распознают измененное осно­вание, удаляют его, разрезая нить ДНК, и замещают правиль­ным основанием, используя для этого комплементарную не­поврежденную нить ДНК. Распознавание ферментами репа­рации измененного основания в цепи ДНК происходит бла-

годаря тому, что нарушается правильное спаривание изме­ненного нуклеотида с комплементарным основанием второй цепи ДНК. Существуют также механизмы репарации и дру­гих видов повреждений ДНК, в том числе образования ти- миновых димеров. Считают, что в норме репарируется более 99 % всех вновь возникающих молекулярных мутаций. Если, однако, происходят мутации в генах, контролирующих син­тез ферментов репарации, то частота спонтанных и индуци­рованных мутаций резко возрастает и это повышает риск раз­вития различных онкологических заболеваний.

Изменение структуры гена, т.е. последовательности нук­леотидов, может приводить к изменениям кодируемого этим геном белка. Изменения в структуре гена называют мутациями. Мутации могут возникать по разным причи­нам, начиная от случайных ошибок при удвоении ДНК и кончая действием на ген ионизирующей радиации или особых химических веществ, которые называют мутаге­нами.

Мутации можно классифицировать в зависимости от характера изменения последовательности нуклеотидов: делеции, инсерции, замещения и др. или от характера из­менений при биосинтезе белка: миссенс, нонсенс-мута­ции сдвига рамки считывания и др.

Различают также мутации стабильные и динамические.

Фенотипический эффект мутаций может выражаться либо в утрате функции, либо в приобретении новой функ­ции.

Большинство вновь возникающих мутаций исправляет­ся с помощью ферментов репарации ДНК.