3. Генетика рецепторов т-клеток

Если гуморальный иммунитет обеспечивается В-лимфоци­тами, то клеточный — Т-лимфоцитами. Т-лимфоциты, как и В-клетки, начальные этапы дифференцировки проходят в ко­стном мозге. Для последующей дифференцировки они дол­жны попасть в тимус. Т-лимфоциты отличаются заметным разнообразием.

Выше уже указывалось, что для образования цитотокси- ческих Т-клеток необходимо, чтобы фрагмент антигена, свя­занный с молекулой МНС, антигенпредставляющими клет­ками (макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки), был представлен Т-лимфоцитам. Распознавание антигена обес­печивается клоноспецифическим рецептором неиммуногло­булиновой природы, который экспрессируется на поверхно­сти Т-клеток. В результате распознавания чужеродного ан­тигена Т-клетки активируются и дифференцируются в регу­ляторные (два типа хелперов и супрессоры) или эффектор- ные (киллеры, эффекторы гиперчувствительности замедлен­ного типа) клетки. Основной распознающей чужеродный антиген структурой Т-лимфоцитов являются рецепторы Т-клеток. Во многих отношениях они сходны с иммуногло­булинами В-лимфоцитов. Рецепторы Т-клеток должны свя­зываться с разнообразными чужеродными пептидами. При­близительно 90 % рецепторов Т-клеток представляют собой гетеродимеры а- и р-цепей, 10 % являются гетеродимерами у- и 8-цепей. Гены, кодирующие а- и 8-цепи, локализованы на хромосоме 14, а гены для р- и у-цепей — на хромосоме 7. Образование рецепторов Т-клеток во многих отношениях

ются в формирование P-последовательностей. Стрелками указаны места не­матричной подстройки нуклеотидов (N-вставок), катализируемой термина­льной дезоксирибонуклеотидилтрансферазой (TdT) (из: АЛ. Ярилин. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — С. 192).

сходно с образованием тяжелых и легких цепей иммуногло­булинов. Для каждой цепи рецепторов в зародышевых клет­ках существуют множественные копии V-, D- и /-генов, между которыми происходит соматическая рекомбинация при созревании Т-лимфоцитов. В местах соединения сег­ментов также возникает изменчивость за счет вариации в позициях занимаемых генов и дополнительного синтеза ко­ротких нуклеотидных последовательностей. Однако в мито­тических делениях Т-клеток не наблюдается гипермутабель- ности генов, кодирующих рецепторы. Вероятно, это являет­ся следствием требования к Т-лимфоцитам, чтобы их рецеп­торы не реагировали на пептиды собственного организма, представляемые молекулами МНС.

С рецептором Т-лимфоцитов нековалентно связан комп­лекс CD3, участвующий в передаче внутрь клетки сигнала о связывании рецептора с антигеном. Кроме того, при дейст­вии антигена с рецептором устанавливает связь комплекс CD4 или CD8, которые обладают сродством соответственно к МНС II и МНС I класса. СБ4-комплекс более характерен для Т-хелперов, a CD8 — для Т-киллеров.

На начальных этапах иммунного ответа антигенпредстав- ляющие клетки взаимодействуют с Т-хелперами. Последние, распознав антигенсодержащий комплекс, входят в контакт­ное взаимодействие с антигенпредставляющими клетками. Такое взаимодействие обусловливает дополнительную сти­муляцию T-хелперов. Кроме того, антигенпредставляющие клетки выделяют ряд цитокинов. Все это обусловливает ак­тивацию Т-лимфоцитов и их активную пролиферацию и со­зревание в эффекторные клетки. T-киллеры для созревания должны получить стимуляцию от T-хелперов и цитокинов. Цитотоксические лимфоциты способны распознать чуже­родные или собственные измененные клетки и осуществить их иммунный цитолиз. Важно подчеркнуть, что вначале не­многочисленная группа неактивных лимфоцитов после спе­цифического распознавания чужеродного антигена активи­руется, размножается и дифференцируется в эффекторные клетки, способные убивать или удалять клетки — носители антигена.

3. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Различают несколько типов наследственных иммунодефи­цитов. Один из них связан с нарушением функции фагоцитоза иммунокомпетентными клетками. Примером подобного рода нарушения является хроническая гранулематозная болезнь, которая наследуется либо Х-сцепленно, либо аутосомно-ре- цессивно. При этом заболевании фагоциты захватывают мик­

робные клетки, но переварить их не могут. Как следствие развиваются гранулемы, а больные страдают частыми повтор- ными инфекциями.

Самым известным примером наследственного нарушения функции компонентов комплемента является наследственный ангионевротинеский отек. Это заболевание наследуется ауто- сомно-доминантно и обусловлено недостаточностью ингиби­тора первого компонента системы комплемента (Cl—INH). Заболевание проявляется повторными приступами отеков кожи, дыхательных путей и кишечника, плохо поддается ле­чению. Ряд других примеров первичных иммунодефицитов, а также иммунодефицитов, являющихся частью наследствен­ных синдромов, приведен в табл. 13.1.

Таблица 13.1. Наследственные первичные иммунодефициты