- •Глава 1 история медицинской генетики
- •Глава 2
- •Типы наследственных болезней
- •Груз наследственных болезней в популяциях человека
- •Глава 3
- •Молекулярные основы
- •Генетический код
- •Информационная рнк и процесс транскрипции
- •Биосинтез полипептидной цепи
- •Тонкая структура гена
- •Общая характеристика генома человека
- •Глава 4 мутации в генах как причина моногенных заболеваний
- •Ггт гццлагцгтц тат цца цгг 7тцг цаг ата
- •Функциональные эффекты мутаций
- •Глава 5 моногенные наследственные болезни
- •Концепция фенотипа
- •Правила наследования менделя
- •Особенности проявления менделевских правил наследования в медицинской генетике
- •Аутосомно-доминантное наследование
- •Аутосомно-рецессивное наследование
- •Сегрегационный анализ
- •Механизмы аутосомной доминантности
- •Наследование, сцепленное
- •Генетические механизмы определения пола
- •Наследственные формы тугоухости
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Клинические симптомы
- •Тип наследования, ген, локализация
- •Наследственные глазные болезни
- •Наследственные остеохондродасплазии
- •Наследственные заболевания нервной системы
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация
- •Тип наследования, ген, его локализация Клинические симптомы
- •Клинические признаки (кроме атактической походки)
- •Аномаль
- •5.9.6. Наследственные кожные заболевания
- •Т Белок, функции Клинические симптомы ип наследования, ген, его локализация
- •Клинические симптомы
- •5.10. Молекулярная диагностика моногенных наследственных болезней
- •Глава 6 неменделевское наследование наследственных болезней
- •Глава 7 генетическая инженерия и проект «геном человека»
- •Рестрикционные ферменты
- •Рекомбинация фрагментов днк
- •Внедрение фрагментов днк в клетку хозяина с помощью векторов
- •Скрининг клеток-хозяев на рекомбинантный вектор и отбор интересующих исследователя клонов
- •Создание геномных библиотек
- •Клонирование последовательностей днк с помощью полимеразной цепной реакции (пцр)
- •Создание генетической карты генома
- •Создание физической карты генома
- •Некоторые особенности организации генома человека
- •Глава 8 хромосомы человека. Митоз и мейоз. Хромосомные мутации. Хромосомные болезни
- •50 Нм петли образуются нити диаметром 50 нм.
- •Клеточный цикл
- •Численные хромосомные мутации
- •Структурные хромосомные мутации
- •Пери центрическая инверсия
- •Номенклатура хромосомных мутаций
- •8.6. Хромосомные болезни
- •Глава 9 картирование и клонирование
- •Картирование с помощью гибридизации in situ
- •Гибридизация соматических клеток
- •Заболевание (иногда № в omim, если он отличен от номера в omim для гена, вызывающего заболевание)
- •X Тирозинемия, тип 1
- •9.6. Создание моделей наследственных болезней человека с помощью трансгенных животных
- •Глава 10 медицинская популяционная генетика
- •Равновесие харди-вейнберга
- •Глава и мультифакториальное наследование
- •Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
- •Генетический контроль
- •Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
- •12.4. Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
- •Естественный иммунитет
- •Генетическая основа синтеза
- •Генетика рецепторов т-клеток
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Тип наследования; символ гена, локализация
- •Механизмы превращения протоонкогенов в онкогены
- •Гены-супрессоры опухолевого роста
- •Медико-генетическое
- •15.4. Лечение наследственных болезней обмена веществ
- •Обмена веществ
- •Болезней обмена веществ
- •15*5. Генотерапия
- •Глава 16 этические, правовые
- •Часть 308 Последовательности днк 48 Потеря импринтинга 138 Правила наследования Менделя 61, 63
12.4. Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
Для фармакогенетики представляет также интерес изучение механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми наследственными болезнями.
Наиболее часто в популяционном смысле такие осложнения в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)1
после приема примахина и некоторых сульфамидных препаратов, поскольку это наследственное состояние широко распространено во многих регионах мира.
Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития гемолитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синдроме Криглера—Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной негемолитической желтухой, обусловлен недостаточностью глю- курозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессивным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некоторые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синдрома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнаруживается или нет при специальном биохимическом исследовании какая-либо остаточная активность этого фермента. Лабораторные тесты выявляют у больных с указанным синдромом гипербилирубинемию, обусловленную неконъюгирован- ным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента связываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на втором этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера— Найяра.
При некоторых формах печеночных порфирий, в частности при острой перемежающейся порфирии* и смешанной пор-
тическая анемия. Как следствие гемолитической анемии у больных возникает спленомегалия. У некоторых больных появляется также хроническая гранулематозная болезнь. В следующих 3 классах гемолитическая анемия развивается при воздействии различных провоцирующих факторов, в первую очередь конских бобов. В 5-м классе активность Г-6-ФД повышена. Недостаточность Г-6-ФД является причиной недостаточной регенерации NADP, кофермента, играющего важную роль в защите клетки от повреждающего действия кислорода. Описано большое число мутаций в гене Г-6-ФД, изучена их молекулярная природа.
1 Острая перемежающаяся порфирия наследуется как аутосомно-доминантное состояние и характеризуется повторными приступами болей в животе, желудочно-кишечными расстройствами, разнообразными неврологическими и психическими нарушениями и избыточными количествами аминолевуленовой кислоты и порфобилиногена в моче. Эта форма порфирии обусловлена недостаточностью порфобилиногендеза- миназы, фермента, участвующего в биосинтезе гема. Ген картирован в llq24.1—24.2. Известно большое количество мутаций в гене порфоби- линогендезаминазы.
фирии1 прием таких препаратов, как барбитураты, антикон- вульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного заболевания. Необычная реакция на различные лекарственные средства характерна также для других наследственных заболеваний, однако систематического исследования этой проблемы не проводилось.
Термин «фармакогенетика» был предложен для раздела генетики, который изучает генетический контроль метаболизма лекарств. Позднее к фармакогенетике стали относить также изучение тех наследственных болезней, симптомы которых проявляются или усиливаются при приеме некоторых лекарственных средств.
Для ряда лекарственных препаратов показано, что некоторые особенности их метаболизма, ключевые в достижении терапевтического эффекта, контролируются моно- генно. Редкие варианты соответствующих генов являются в этом случае причиной различных осложнений от лекарственной терапии.
Метаболизм большинства лекарств протекает в печени и включает различные биохимические превращения, значительная часть которых контролируется системой цитохром Р450-зависимых ферментов. Гены многих из этих ферментов проявляют полиморфизм. Выявлены ассоциации между некоторыми полиморфными генами, участвующими в детоксикации лекарств, и особенностями метаболизма различных лекарственных препаратов.
При некоторых наследственных заболеваниях, таких, в частности, как порфирии и недостаточность глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, наблюдается индукция проявлений основного заболевания некоторыми лекарствами.
Заболевание обусловлено мутацией в гене протопорфириногенок- с ид азы, который картирован в lq. У взрослых больных пестрая картина гиперпигментации кожи и гипертрихоз. Так же как и при острой перемежающейся порфирии, могут быть приступы, провоцируемые приемом барбитуратов и других лекарств. Во время приступов появляются боли в животе, тахикардия, гипертония, мышечные парезы и расстройства чувствительности. В кале повышено содержание протопорфирина и копропорфирина, в моче иногда увеличено содержание порфобили- ногена и 5-аминолевуленовой кислоты. Эта форма порфирии часто встречается у африканеров ЮАР, накопление обусловлено эффектом основателя. Необходимо отметить, что при доминантных формах пор- фирий причиной заболевания является недостаточность различных ферментов, участвующих в синтезе гема.
Иммуногенетику можно определить как науку, изучающую генетическую природу иммунной системы организма. Иммунная система предназначена для защиты организма от внешней (инфекционные агенты) и внутренней (онкологическое перерождение клеток) биологической агрессии. Для этого на протяжении эволюции возникли структуры и сформировались механизмы их функционирования, которые обеспечивают распознавание чужеродных и собственных измененных макромолекул (антигенов), удаление антигенов и содержащих их клеток из организма и запоминание контакта с определенными антигенами, что обусловливает их ускоренное выведение при повторном попадании в организм.
Изложить генетические основы иммунитета невозможно, не остановившись на особенностях организации и функционирования иммунной системы у человека. Структурно иммунная система представляет собой комплекс специализированных лимфоидных органов, а также диссеминированных клеток, которые выполняют иммунологические функции. В целом защитная реакция организма на появление несвойственных ему макромолекул складывается из неспецифичной в отношении конкретных агентов воспалительной реакции, открытой И.И.Мечниковым (естественный иммунитет), и специфического иммунного ответа, направленного против конкретных антигенов. Последний формируется только в ответ на агрессию и поэтому называется адаптивным иммунным ответом.