Мутации митохондриальных генов

Генетический материал человека содержат не только хромосомы, но и митохондрии. Геном митохондрий — кольцевидная молекула длиной 16 569 пар оснований, содержит 13 генов, кодирующих белки, 22 гена транспортной РНК и 2 гена рибосомной РНК. Яйцеклетка содержит около 25 тыс. митохондрий в цитоплазме, а сперматозоиды не имеют митохондрий из-за элиминации их цитоплазмы по мере созревания. В связи с этим наследование митохондриальных генов не похоже на классические типы наследования. Передача болезней, связанных с мутациями митохондриальных генов, происходит только от матери как дочерям, так и сыновьям. Больные мужчины не передают заболевание.

Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению дыхательного цикла, что вызывает тяжёлые нарушения разных органов.

 Поражение мышц проявляется прогрессирующей миопатией, миалгией. При электронной микроскопии определяют аномалии структуры митохондрий. Гистологически мышцы имеют характерный вид — «неровные», или «рваные» красные волокна. Вовлечение в процесс сердечной мышцы приводит к развитию гипертрофической, дилатационной или рестриктивной кардио­миопатии.

 Поражения ЦНС при митохондриальных болезнях многообразны: атрофия коры, лейкодистрофия, клинически — судороги, инсульты, мигрень и даже умственная отсталость. Микроскопически видны спонгиоз, глиоз, демиелинизация, кальцификация вещества головного мозга.

 Поражение почек. Характерно нарушение функции почечных канальцев с развитием синдрома Фанкони. Морфологические изменения почек: тубулоинтерстициальный нефрит, гломеруло­склероз, поликистоз, аномалии митохондрий канальцевого эпителия.

 Поражение глаз характерно для наследственной нейроофтальмопатии Лебера. У пациентов развиваются птоз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва, патология глазодвигательных мышц.

 Поражение печени. Возможны признаки стеатоза, холестаза, фиброза, цирроза, гепатомегалия и печёночная недостаточность.

 Миопатия гладкой мускулатуры кишки может приводить к нарушению её моторики с развитием псевдообструкции.

Геном митохондрий — пример наиболее точно расшифрованной и секвенированной генетической карты. Наиболее изученные митохондриальные болезни, кроме упомянутой офтальмопатии Лебера, — MELAS (сочетание миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза с приступами судорог), MERRF (моноклонусная эпилепсия и «рваные» красные мышечные волокна), NARP (нейропатия, атаксия и пигментный ретинит) (см. ).

Болезни с наследственной предрасположенностью

Не менее 25–30% генетических локусов представлено в популяции человека двумя аллелями и более. Индивидуальные комбинации аллелей невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность человека, в том числе реакции организма на патогенные факторы среды. Существует многообразная группа болезней, возникающих под действием наследственных факторов и факторов среды. Эту группу называют болезнями с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальными.

Генетический компонент наследственной предрасположенности может иметь моногенную или полигенную основу. Соответственно выделяют моно- и полигенные болезни с наследственной предрасположенностью.

 Моногенная наследственная предрасположенность обусловлена мутацией одного гена, но для патологического проявления мутации обязательно действие внешнего фактора. Наследование этих болезней, как правило, происходит по рецессивному типу. К настоящему времени известно более 100 локусов, мутации в них могут вызывать болезни при дополнительном условии — действии «проявляющего» фактора, конкретного для этого гена. Пример болезни с моногенной наследственной предрасположенностью — недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это рецессивное сцепленное с X-хромосомой заболевание. Дефицит фермента приводит к нарушению гексозомонофосфатного шунта, недостаточному синтезу НАДФ и в результате — недостаточному образованию восстановленного глютатиона. У таких больных при инфекционных заболеваниях или приёме ряда лекарственных препаратов (например, сульфаниламидных) развиваются гемолитические кризы. Примеры других заболеваний и состояний, проявляющихся при действии факторов окружающей среды (экогенетических реакций), приведены в табл. 28-1.

 Полигенные болезни с наследственной предрасположенностью — результат сочетания аллелей нескольких генов. Каждый аллель, как правило, нормален, но определённое их сочетание предрасполагает к заболеванию. Оно, в свою очередь, проявляется при воздействии комплекса внешних факторов. При таких заболеваниях роль генетических и внешних факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого пациента.

Таблица 28-1. Примеры экогенетических патологических реакций на влияние окружающей среды

Наследственная предрасположенность характерна для многих соматических болезней, ряда врождённых пороков развития, нервных и психических заболеваний (табл. 28-2).

Таблица 28-2. Частота возникновения некоторых болезней с наследственной предрасположенностью