- •На правах рукописи
- •Глава 2. Материалы и методы исследования………………………………….58
- •Глава 3. Результаты исследования……………………………………………...62
- •Глава 4. Обсуждение результатов……………………………………………….88
- •Список сокращений
- •Введение
- •Глава 1. Обзор литературы
- •1.1. Изменения поведения как проявление старения мозга
- •1.1.1. Изменения поведения в онтогенезе
- •1.1.2. Изменения поведения при физиологическом старении и нейродегенеративных расстройствах
- •1.2. Возможные механизмы возрастных изменений
- •1.3. Окислительный стресс и старение мозга
- •1.3.1.Роль активных форм кислорода в физиологических процессах
- •1.3.2. Окислительный стресс в механизмах старения и патогенезе связанных с ним нейродегенеративных заболеваний
- •1.4. Антиоксиданты как геропротекторы
- •1.4.1. Адресованные в митохондрии антиоксиданты -
- •1.5. Крысы oxys – модель преждевременного старения и
- •Заключение
- •Глава 2. Материалы и методы исследования
- •2.1.Животные и методы воздействия на них
- •2.1.1. Оценка возрастных изменений поведения крыс oxys и Вистар
- •2.1.2. Магнитно-резонансная томография
- •2.1.3. Офтальмологические осмотры
- •2.1.4. Влияние антиоксидантов на поведение
- •2.2. Статистический анализ
- •Глава 3. Результаты исследования
- •3.1. Изменения поведения крыс oxys и Вистар с возрастом
- •3.1.1. Тест «открытое поле»
- •3.1.2. Приподнятый крестообразный лабиринт
- •3.1.3. Водный лабиринт Морриса
- •3.2. Поведение крыс oxys и развитие катаракты и ретинопатии
- •3.3. Магнитно-резонансная томография мозга
- •3.4. Влияние антиоксидантов на поведение крыс oxys и Вистар
- •3.4.1. Влияние антиоксидантов на поведение
- •3.4.2. Влияние длительного приёма SkQ1 на поведение крыс oxys и Вистар
- •3.4.3. Влияние SkQ1 на поведение годовалых крыс oxys и Вистар
- •Глава 4. Обсуждение результатов
- •Список литературы
1.1.2. Изменения поведения при физиологическом старении и нейродегенеративных расстройствах
Старение человека, и в отсутствии нейродегенеративных расстройств, сопровождается структурными и нейрофизиологическими изменениями мозга, снижением когнитивных функций разной степени, однако вопрос о возрасте, в котором наступает это снижение, остается открытым. В одних работах указывается, что снижение когнитивных функций человека начинается в возрасте только после 60 лет, в других – в более раннем возрасте, возможно, уже в 30 лет [Park D.C. et al., 2002; Salthouse T.A., 2009; Schaie K.W., 2009]. В то же время все исследователи единодушны в том, что существенные индивидуальные различия в возрасте манифестации определяются как генетическими факторами, так и качеством жизни людей [Hillman C.H. et al., 2006; Woodruff-Pak D.S. et al., 2010].
Недавние исследования электрофизиологических параметров мозга во время выполнения задания на запоминание продемонстрировали изменения профиля его активации при старении [Andrews-Hanna J.R. et al., 2007]. Одновременная активация медиальной зоны префронтальной коры, коры задней части поясной извилины и боковой части теменной коры в мозге молодых людей снижается с возрастом и, возможно, может быть причиной нарушений деятельности стареющего мозга. Кроме того, обнаружено, что при выполнении заданий, нейронная активность в некоторых областях стареющего мозга и, в частности, в префронтальной коре, снижена [Cabeza R., 2002; Park D.C., Reuter-Lorenz P., 2009]. Данные, полученные с помощью позитрон-эмиссионной томографии, показали, что в мозге молодых людей при запоминании информации, происходит активация зоны правого полушария мозга. У пожилых людей, демонстрирующих плохие результаты при выполнении задания, также происходит активация зоны правого полушария, тогда как у хорошо справляющихся с тестом пожилых людей активируются участки обоих полушарий. Авторы предполагают, что в данном случае, судя по всему, вовлечение дополнительных зон мозга является компенсаторной реакцией, обеспечивающей формирование воспоминаний [Cabeza R., 2002; Cabeza R. et al., 2002]. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что для процесса нормального старения характерны серьезные нарушения биологических механизмов, управляющих работой мозга.
Возможно, одной из причин появления этих нарушений являются повреждения миелиновых волокон, объединяющих нейроны различных участков коры мозга [Andrews-Hanna J.R. et al., 2007]. Несмотря на минимальную потерю нейронов в большинстве областей коркового слоя мозга в процессе физиологического старения [Yankner B.A., Lu T., Loerch P., 2008], проводимость и целостность структур мозга нарушаются из-за изменений функций синапсов. Кроме того, изучение экспрессии генов в клетках мозга стареющих животных и человека выявило значительные изменения экспрессии генов, кодирующих синаптические медиаторы [Jiang C.H. et al., 2001; Lu T. et al., 2004; Fraser H.B. et al., 2005; Loerch P.M. et al., 2008]. С возрастом в префронтальной коре мозга происходит выраженное подавление активности многих генов, что, возможно, нарушает равновесие между ингибирующими и возбуждающими нервными импульсами. Это может повышать нервную активность в префронтальной коре мозга и вести к нарушению поведенческих реакций, эмоций, развитию нейродегенеративных процессов [Loerch P.M. et al., 2008]. Однако существует ли четкая грань между этими функциональными изменениями, развивающимися с возрастом, и патологическими процессами, лежащими в основе нейродегенеративных заболеваний, таких, например, как болезнь Альцгеймера, на сегодня неизвестно.
Возрастные сдвиги в лимбической системе приводят к изменениям формирования кратковременной и долговременной памяти, соотношения различных эмоциональных реакций. Данные, полученные с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии, свидетельствуют о том, что для физиологического и патологического старения мозга характерны различные изменения активности гиппокампа и определенных регионов коры мозга. При нормальном старении происходит снижение метаболической активности основания гиппокампа и зубчатой извилины, тогда как ранним индикатором болезни Альцгеймера является снижение активности энторинальной области коры мозга [Small S.A. et al., 2002]. На тканевом уровне отличительными признаками развития болезни Альцгеймера является гибель нейронов, начинающаяся в энторинальной области коры и гиппокампе, а также уменьшение объема височных долей [Price J.L. et al., 2001; Rodrigue K.M., Raz N., 2004]. Однако другие патологические признаки болезни Альцгеймера (утрата синапсов, амилоидные бляшки и нейрофибриллярные тяжи) часто выявляются у здоровых пожилых людей, не страдающих от ухудшения познавательных функций.
Старение сопровождается изменением возбудимости ядер экстрапирамидной системы, которая принимает участие в регуляции сложных двигательных актов. Изменение связи этих ядер с черным ядром мозга, а также синтеза и транспорта медиатора дофамина может приводить к нарушению функции экстрапирамидной системы. Поэтому в старости возникают нарушения движения, развивается дрожание, а в случае глубоких нарушений – развивается болезнь Паркинсона. При старении нарушаются реципрокные отношения между нервными центрами, что сказывается на координации и быстроте смены движений, на лабильности нервного центра. Более того, падает и надежность нейронов, регулирующих двигательные акты. Сдвиги в двигательной активности – результат изменений во всех звеньях регуляции. Эти изменения сказываются на точности движений, на способности выполнять сложные двигательные комплексы, на мышечной работоспособности [Morie M. et al., 2010; Nolan M. et al., 2010].