1.3.2. Окислительный стресс в механизмах старения и патогенезе связанных с ним нейродегенеративных заболеваний

В основе нарушений когнитивных функций при старении и развитии ассоциированных с ним нейродегенеративных заболеваниях лежат возрастные изменения синаптической пластичности. Механизм их развития тесно связан со снижением функциональной активности митохондрий, усилением в них генерации АФК и нарушением внутриклеточного гомеостаза кальция, однако до конца не ясен. С возрастом в живых клетках изменяется как относительное количество митохондрий, так и их качество: прежде всего, способность, осуществлять функцию преобразования энергии. Для млекопитающих (исследования на крысах и мышах) доказана тесная отрицательная связь между эффективностью синтеза АТФ митохондриями мозга и накоплением в них окислительных повреждений белков и липидов [Navarro A. et. al., 2010]. Митохондриям принадлежит важная роль в запуске механизма апоптоза – программируемой смерти клеток – процесса, играющего важную роль в возрастных изменениях клеточного состава тканей [de Moura M.B. et al., 2010].

Вероятность развития окислительного стресса в клетках мозга с возрастом растет. Происходящее при этом ухудшение памяти коррелирует с уменьшением в мозге и плазме крови содержания антиоксидантов [Dröge W. et. al., 2007]. Соответственно, увеличивается уровень продуктов окислительного повреждения макромолекул: ДНК, белков, липидов [Witte M.E. et al., 2010; Bishop N.A. et. al., 2010]. Причиной этого, по одним данным, становится постепенное усиление генерации АФК с возрастом, по другим – снижение функциональных резервов систем антиоксидантной защиты, ферментов репарации и деградации агрегированных в результате окислительного повреждения белков [Анисимов В.Н., 2008; Lindner A.B., Demarez A., 2009; Witte M.E. et al., 2010]. Очевидно, эти процессы развиваются параллельно. Стрессы, неблагоприятные факторы сpеды, неполноценное питание, заболевания, ведущие к активации свободнорадикальных процессов, способствуют раннему старению организма. Развивающийся при этом хронический окислительный стресс может приводить к деполяризации мембран нейронов, изменению порога их чувствительности, к нарушению оптимальных условий функционирования рецепторов и каналов, транспортных систем, ферментов, сигнальной трансдукции и, как следствие, к нарушению функций мозга, в том числе - способности к обучению и памяти. [Liu J. et al., 2002; Droge W., 2002; Onega C., Przedborski S., 2003; Witte M.E. et al., 2010].

Имеются данные, свидетельствующие о повышении с возрастом скорости генерации супероксида митохондриями в разных тканях животных и человека, обусловленном, как предполагается, окислительным повреждением мембран самих митохондрий [Xu C. et al., 2005; Анисимов В.Н., 2008]. Окислительные повреждения, а также изменения структуры митохондриальных белков в результате накопления с возрастом мутаций в митохондриальной ДНК приводят к существенному снижению эффективности переноса электронов по электрон-транспортной цепи и синтеза АТФ, к увеличению вероятности образования АФК, энергетическому дефициту [Анисимов В.Н., 2008; Batabyal D. et al., 2010]. В условиях энергетического дефицита и усиленной генерации АФК интенсифицируются процессы ПОЛ, ведущие к нарушению структурной организации липидного бислоя и дальнейшему, нарушению важнейших клеточных функций [Aragno M. et. al., 2006; Shibata М. et. al., 2006], росту внутриклеточной концентрации ионов кальция [Nilius В., Droogmans G., 2001; Smith J.M., Pilati C.F., 2002], активации протеолитических ферментов, вызывающих деградацию белков цитоскелета [Mattson М.Р. et al., 2000]. Все это способствует запуску апоптоза и постепенному уменьшению количества нейронов.

В мозге с возрастом усиливается и генерация NO, но за счет индуцибельной NO-синтазы, в то время как наблюдается дефицит NO как ключевого фактора релаксации за счет снижения активности эндотелиальной NO-синтазы [Pacher P. et. al., 2007]. Такие изменения ведут к нарушению реактивности церебральных сосудов, ишемии мозга и, как следствие, усилению генерации наиболее токсичных АФК - гидроксил-радикала и пероксинитрита [Miller A.A. et.al., 2010].

С окислительным стрессом тесно связан патогенез возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний: болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, хореи Хантингтона, болезни Паркинсона и др. [Droge W., 2002; Valko M. et al., 2007; Schmidt C. et al., 2008; Gerich F.J. et al., 2009; Witte M.E. et al., 2010]. Важно отметить, что масштабы связанного со старением увеличения уровня окислительных повреждений макромолекул сильно варьирует в зависимости от генотипа, ткани и методов определения. При развитии нейродегенеративных процессов мишенью окислительного стресса в первую очередь становятся определенные регионы мозга, наиболее чувствительные к нему. Так, при болезни Альцгеймера активация свободнорадикальных процессов происходит в результате дегенерации и гибели нейронов в регионах мозга, вовлеченных в процессы обучения и памяти - коре, гиппокампе и субкортикальных ядрах. При болезни Паркинсона дегенерация дофаминэргических нейронов и накопление окислительных повреждений макромолекул происходит в чёрной субстанции, при болезни Хантингтона мишенью окислительных процессов становятся нейроны стриатума [Wang X., Michaelis E.K., 2010].

В основе нарушений окислительного метаболизма при развитии нейродегенеративных процессов лежат нарушения функций митохондрий, причины которых различаются. Так, при болезни Хантингтона подавление аксонального транспорта митохондрий происходит под влиянием дефектных форм т-белка и хантингтина и приводит к нарушению обеспечения энергией отростков нервных клеток, основным следствием чего является нарушение синаптической передачи и дегенерация синапсов [Trushina E. et al., 2004; Thies J., Mandeikow E.V., 2007]. Нарушение дыхательной функции митохондрий за счет блокирования митохондриального комплекса 1 играет важную роль в патогенезе болезни Паркинсона. Таким образом, нарушение транспорта, дыхательных функций и распределения митохондрий в нейронах является дополнительным фактором, способствующим развитию дегенеративных процессов в нервной ткани.

Развитию нейродегенеративных изменений способствуют нарушения процессов утилизации митохондрий, которые приводят к снижению количества функционально полноценных митохондрий, накоплению продуктов их неполного распада в нервных клетках, ослаблению резистентности митохондрий [Sullivan P.G. et al., 2004; Lee C.S. et al., 2005; Sierra A. et al., 2007; Navarro А. et al., 2009].

Механизмы формирования митохондриальной дисфункции при старении и в условиях развития нейродегенеративных процессов характеризуются многогранностью и высокой сложностью. Их следствием становится подавление энергоемких процессов в нейронах, повреждение свободными радикалами мембранных структур клеток, развитие процесса воспаления в нервной ткани, гибель нервных клеток, нарушение синаптической передачи сигналов, увеличение высвобождения глутамата из пресинаптических терминален, снижение пластичности синаптических контактов и др. [Sierra A. et al., 2007; Kilbride S.M. et al., 2008; Reddy P.H., Beal M.F., 2008].

Для мозга характерно низкое содержание ключевых ферментов антиоксидантной защиты – СОД и глутатион пероксидазы [Halliwell В., Getteridge, 1999; Halliwell В., 2006], снижение активности в мозге, которых происходит с возрастом [Анисимов В.Н., 2008]. Снижение активности СОД с возрастом может быть связано с изменениями экспрессии соответствующих генов, возможно, вызванными возрастными мутациями в ДНК [Fernandez-Gomez F.J. et al., 2006]. В целом, дефицит антиоксидантной системы в мозговой ткани объясняет ее особую чувствительность к продукции свободнорадикальных соединений. Показано, что нейродегенеративные заболоевания (боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и др.), сопровождающиеся и, возможно, вызываемые усилением генерации АФК, протекают на фоне генетически обусловленного дефицита СОД [Counts S.E. et al., 2009].

Таким образом, существуют убедительные доказательства участия АФК в физиологических процессах, в том числе – в процессах нейрональной пластичности. В то же время множество данных свидетельствуют в пользу того, что накопление окислительных повреждений является центральным механизмом ассоциированного с возрастом угасания функций мозга и, развития возрастных нейродегенеративных заболеваний. Это привело к стремительному росту количества обладающих антиоксидантными свойствами фармакологических препаратов и биологически активных добавок, рекомендуемых для профилактики связанных со старением изменений мозга.