Дальнейший метаболизм экскреция

ЭКСКРЕЦИЯ

Рис. 9. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

На интенсивность биотрансформации ксенобиотиков могут влиять различные факторы.

Естественные факторы:

• вид организма, пол, возраст, состояние питания.

Экзогенные факторы:

• Повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики. На мета­болизме ксенобиотиков сказываются: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация.

• Химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) ме­таболизма, конкурентное и неконкурентное ингибирование метаболизма.

К числу индукторов биотрансформации чужеродных веществ отно­сятся: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стеро­иды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон и др.

К числу ингибиторов биотрансформации относятся: метирапон, пи- перонилбутаксид, 7,8-бензофлавон, SKF-525, Lilly 18947 и др.

Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:

• ослабление или полная потеря биологической активности токси­кантов (ФОБ, синильная кислота);

• изменение биологической активности: исходное вещество и про­дукты его метаболизма в достаточной степени токсичны, но дей­ствуют на различные биомишени (метанол, дихлорэтан и т. д.);

• усиление токсичности или появление новых свойств (иприт, фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).

Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.

Биоактивация, как правило, осуществляется в ходе I фазы метаболиз­ма (образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладаю­щих высокой реакционной способностью).

В ходе II фазы метаболизма биологическая активность продукта пре­вращения обычно существенно снижается.

Неопределенные последствия метаболизма многих ксенобиотиков за­ставляют с большой осторожностью относиться к модификации процесса с помощью доступных в настоящее время средств и методов.

4.5* Количественные характеристики токсикокинетики

Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатываю­щий математические модели, описывающие поступление, распределение, элиминацию ксенобиотиков.

Основой создания токсикокинетических моделей являются получае­мые экспериментально графики зависимости концентрации веществ в крови и тканях от времени после различных способов введения токси­канта (рис. 10).

концентрация в плазме (мкг/мл)

уровни действия концентраций

экстраполяция кривой:

, Ж' С(о) — условная начальная концентрация

20

		п	1 1 1 1 ПК — площадь под кривой
		^г 'У п	ПК = ППК	1 + ППК2	& ППК 3 +...
ППК 1	ППК 2	ппкз

0 1 2 3 4 5 время (ч)

Рис. 10. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения

уфл наклона касательной dC/dt*- 'скорость элиминации! !

токсическая

16

12

«полезная»

условно

действующая

недействующая

Исходными данными для анализа являются:

• введенное количество вещества (D — мг);

• концентрация в крови (С — мг/мл), определенная в различное время после введения D;

• время от начала введения (t — мин).

На основании полученных данных рассчитывается площадь под кри­вой (ППК — мг • мин/мл), ограниченная осями координат и кривой зави­симости «концентрация в крови — время».

Изучение зависимости концентрации вещества в плазме крови от вре­мени позволяет установить наиболее часто используемые характеристики токсикокинетики:

• квота резорбции, QR

• объем распределения, Vq

• период полуэлиминации, ti/2

• общий клиренс, С1

Квота резорбции (биодоступность). Количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями может служить величина «квоты резорбции вещества (КРВ)». КРВ представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству апплици- рованного тем или иным способом. КРВ может быть рассчитана путем построения диаграмм в координатах: «время — концентрация токсиканта в крови». Площадь под кривой такой диаграммы (ППК) определяется,

среди прочего, количеством всосавшегося токсиканта. Если соотнести величину ППК токсиканта для внутривенного введения (ППК;_У) с вели­чиной ППК(1 при ином (любом) способе аппликации, то значение коэф­фициента QR = nriKd/nilKiv и определит величину квоты резорбции для исследуемого способа введения токсиканта. Чем ближе значение QR к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым способом.

При анализе данных необходимо учитывать, что в таком прочтении величина биодоступности не в полной мере отражает последствия дейст­вия токсиканта на организм. Дело в том, что ППК при разных способах воздействия может быть одинаковой, но различная скорость поступления и одновременно протекающая элиминация соединения могут привести к совершенно разным эффектам действия одного и того же вещества. При­мер такой ситуации приведен на рис. 11.

концентрация в плазме (мкг/мл)

смертельная

концентрация

пороговая

концентрация

Рис. 11. Кривые динамики концентрации вещества А в плазме крови экспериментального животного Вещество введено в дозе D различными способами:

N1 — внутривенное введение

N2 — введение через желудочно-кишечный тракт

N3 — введение через желудочно-кишечный тракт в форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле

Как видно из данных, приведенных на рис. 11, несмотря на прекрас­ную всасываемость вещества в ЖКТ смертельный эффект может развить­ся лишь при его внутривенном введении в дозе D.

Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (Vd) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С).

Vd рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта (D) к величине его концентрации в плазме крови:

V_D = D/C.

Относительный объем распределения (Vr) целесообразно рассчиты­вать с учетом массы организма (М):

Vr = V_D/M — выражается в процентах от массы тела.

Для веществ, распределяющихся только в плазме крови, Vr равен объему плазмы крови, распределяющихся во внеклеточной жидкости — суммарному объему плазмы крови и внеклеточной жидкости и т. д. Для веществ, активно связывающихся тканями организма, относительный объем распределения может быть более 100%.

Периодом полуэлиминации называется время, в течение которого эли­минирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэли­минации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики. В подав­ляющем большинстве случаев элиминация осуществляется в соответст­вии с кинетическим уравнением 1-го порядка, т. е. зависимость «кон­центрация — время» носит экспоненциальный характер (см. рис. 10). Представление зависимости в координатах «1п концентрации — время» позволяет преобразовать ее в прямую (рис. 12).

Ln концентрации

в плазме

1

5

LnCo

0 1 2 3 4 5 время (ч)

Рис. 12. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения в системе полулогарифмических координат

4

3

2

0

-1

Величина угла наклона кривой (InC/t) называется константой скоро­сти элиминации (Ке), зная которую, легко рассчитать период полуэлими- нации (ti/г). Зная период полуэлиминации, просто оценить время пребы­вания вещества в организме: при в/в введении вещества — это время приблизительно составляет 5tj/2- Через этот промежуток времени в орга­низме остается не более 3% от введенного количества токсиканта.

Клиренс (С1 — мл/мин) — часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиренса может быть рассчитана по фор­муле:

CI = D/ППК,

где D — доза введенного вещества (мг);

ППК — площадь под кривой (мг*мин/мл).