Признаки острого поражения фос и механизмы их развития

Развивающиеся эффекты

Анатомическое образование

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Воздействие на мускаринчувствительные синепсы

Зрачок

Цилиарное тело

Слизистая оболочка носа

Дыхательные пути (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)

Кожа

Желудочно-кишечный тракт (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)

Миоз, иногда максимальный (размер с «булавочную головку»), анизокория

Боль в области глаз, нарушение дальнего зрения (спазм аккомодации)

Гиперемия, ринорея

Затруднение дыхания, кашель, бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез

Локальное усиление потоотделения, пилоэрекция

Тошнота, рвота

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

1. Воздействие на периферические мускаринчувствительные синапсы

Дыхательные пути

Желудочно-кишечный тракт

Потовые железы Слюнные железы Сердце Зрачок

Цилиарное тело Мочевой пузырь

Нарушение дыхания с затрудненным выдохом (как следствие бронхоспазма и повышенной секреции бронхиельных желез), диспноэ, боли в груди, кашель, отек легких

Анорексия, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, боли в эпигастрии, понос, тенезмы, непроизвольная дефекация

Усиленное потоотделение

Слюнотечение

Брадикардия

Миоз, анизокория

Нарушение зрения, боли в области глаз Непроизвольное мочеиспускание

2. Произвольная мускулатура

   Воздействие на периферические никотинчувствительные синапсы

Слабость, фасцикулляции, непроизвольные сокращения отдельных групп мышц, паралич мускулатуры (включая дыхательную)

Окончание таблицы 47

Анатомическое образование	Развивающиеся эффекты
Симпатические ганглии	Бледность кожных покровов, транзиторный подъем ертериального давления, сменяющийся гипотензией
3. Воздействие на центральные холинергические синепсы
Остро развивающиеся эффекты	Общая слабость, гипотермия, потеря сознания, судороги, кома, угнетение дыхательного и сосудо-двигательного центров (диспноэ, цианоз, гипотензия, остановка дыхания)
Отсроченные эффекты	Головокружение, напряженность, беспокойство, возбуждение, эмоциональная лабильность, бессонница, кошмарные сновидения, головная боль, тремор, депрессия, заторможенность, затруднение концентрации внимания, спутанность сознания, нарушение речи, атаксия
4. Нехолинергические мехенизмы
Остро развивающиеся эффекты	Прогрессирующая кома, тканевая гипоксия, ацидоз, отек мозга
Отсроченные эффекты	Нарушение функций печени и почек, пневмония, невропатии, энцефалопатия

Особое значение в патогенезе интоксикации придают гипоксии, нося­щей смешанный характер. В результате бронхоспазма, бронхореи, угнете­ния дыхательного центра и слабости дыхательной мускулатуры развива­ется расстройство легочной вентиляции, что приводит к недостаточному насыщению артериальной крови кислородом и формированию гипокси- ческой гипоксии. Если бронхоспазм появляется рано (в результате мест­ного действия ФОС), то уже через несколько минут после начала отрав­ления происходит снижение степени насыщения артериальной крови кислородом. При возникновении судорог снижение прогрессирует. Вследствие гипотонии и брадикардии, замедления скорости кровотока и ухудшения микроциркуляции появляются застойные явления и также на­рушается снабжение тканей кислородом — возникает и циркуляторная гипоксия. Наконец, по мере углубления нарушений биоэнергетических процессов, накопления в тканях недоокисленных продуктов, развития ацидоза, ткани утрачивают способность утилизировать кислород, достав­ляемый кровью — развивается тканевая гипоксия. Кислородная недоста­точность занимает важное место в патогенезе отравления ФОС, во мно­гом определяя и степень тяжести, и исход интоксикации.

В основе отдаленных последствий острых отравлений может лежать иммунотоксическое действие ФОС. Так, иммуносупрессия может стать причиной развивающихся пневмоний, а инициация аутоиммунного про­цесса и угнетение активности нейрэстеразы (фермента, необходимого Для обеспечения обменных процессов в нервных волокнах) — нейро- и энцефалопатий.

Механизм токсического действия

Как указывалось, практически все эффекты, выявляемые на началь­ных этапах развития интоксикации ФОС, могут быть объяснены явлени­ем гиперактивации холинергических механизмов передачи нервного им­пульса в ЦНС и на периферии. В основе феномена, как установлено, лежит способность токсикантов угнетать активность ацетилхолинэстера- зы, а также некоторые другие механизмы действия на холинергические структуры, в частности, непосредственное взаимодействие с холиноре- цепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом и повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и негидролизуемым холиномиметикам (холиносенсибилизирующее дей­ствие).

Антихолинэстеразное действие. ФОС являются ингибиторами ацетил- холинэстеразы (АХЭ), практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разруше­ния ацетилхолина в синапсах. Так, при отравлении ФОС существенно воз­растает содержание ацетилхолина в мозге (более чем в три раза; нормаль­ное содержание — 2,4 мкг/г ткани). Медиатор накапливается в синаптиче­ской щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холи­нергических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие. ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран иннервируемых кле­ток. Это, в свою очередь, первоначально сопровождается гиперактивацией центральных и периферических М- и Н-холинореактивных механизмов передачи нервных импульсов, а затем, в случае крайне тяжелого отравле­ния, — блоком проведения нервного импульса, преимущественно в Н-хо- линергических синапсах. Таким образом, отравление ФОС, по сути — отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тка­нях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэсте- разой.

С антихолинэстеразной теорией согласуются факты, свидетельству­ющие о существовании параллелизма между токсичностью ФОС и их способностью угнетать активность фермента in vitro, степенью угнетения холинэстеразы различных органов и выраженностью развивающихся эффектов. Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угне­тении АХЭ более чем на 40%, средней степени тяжести — более 70%, тя­желой — около 90%.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхо­лина. Некоторые ФОС (зарин, диизопропилфторфосфат и др.) имитиру­ют сложноэфирную часть молекулы медиатора, поскольку группировка (Р=0) поляризована так же, как и карбонильная (С=0) группа ацетилхо­лина. Другие ФОС (например, фосфорилхолины) могут имитировать как эфирную, так и катионную часть ацетилхолина. При этом катионная го­ловка, взаимодействуя с анионным участком активного центра фермента, обеспечивает ориентацию на нем токсиканта, а фосфорсодержащая часть

молекулы яда взаимодействует с эстеразным центром. И в первом и во втором случае взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолин- эстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эс- теразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфо- рилирование.

Таким образом, можно представить, что взаимодействие фермента с ФОС проходит по тому же механизму, что и с ацетилхолином. Взаимо­действие ацетилхолина, зарина и VX с активным центром холинэстеразы показано на рис. 47.

I — I

СНз-P—О—С(СНз)₂ СНз-P—О—С(СНз)₂

i °

CHj-p—S-CH£H₂-N(C,H₇)₂ сн₃—р—о—с_гн₅

О' ОС₂Н₅ ||

о

Рис. 47. Схемы взаимодействия ацетилхолина, зарина и фосфорилтиохолина с активным центром ацетилхолинэстеразы

Чем выше структурное сходство ФОС с ацетилхолином, тем, как пра­вило, выше его антихолинэстеразная активность и токсичность.

Принципиальное различие во взаимодействии ацетилхолина и ФОС с АХЭ состоит в том, что реакция декарбоксилирования активного центра после гидролиза ацетилхолина проходит практически мгновенно и энзим снова восстанавливает способность взаимодействовать с субстратом, а дефосфорилирование — протекает медленно. Причем с течением време­ни изначально обратимая связь ФОС — АХЭ, которая может разрушаться спонтанно («спонтанная реактивация») или с помощью некоторых ве­ществ, вводимых отравленному (реактиваторы АХЭ), становится необра­тимой, неспособной к разрушению. Таким образом, взаимодействие

ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

ФОС + АХЭ ФОС АХЭ ► ФОС:АХЭ

Процесс превращения образовавшейся в^-первой фазе обратимо фос- форилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называ­ется «старением» фосфорилхолинэстеразы. Скорость как «спонтанной реактивации» АХЭ (и самопроизвольное восстановление ее активности), так и «старения» зависит от структуры ФОС, а именно от строения алки­льных радикалов при атоме фосфора. Чем «тяжелее» радикалы, тем ниже скорость «спонтанной реактивации» и выше скорость «старения». Поэто­му АХЭ, ингибированная VX (R -ОС2Н5), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -ОСН(СНз)2) — в течение нескольких часов, зоманом (R -ОСНСНзС(СНз)з) — в считанные минуты. В основе «старения» ле­жит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным цент­ром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима (с этим, вероятно, связано то об­стоятельство, что фосфорилированные одним и тем же веществом холи­нэстеразы, выделенные из тканей разных млекопитающих, «стареют» с разной скоростью).

В настоящее время обнаружены соединения (гидроксиламин, гйдро- ксамовые кислоты, оксимы), способные, взаимодействуя с остатком ФОС, связанного с АХЭ, отрывать его от молекулы энзима (если не произошло его «старение») и тем самым восстанавливать ферментативную актив­ность. Такие вещества, получившие название реактиваторов холинэсте­разы, при своевременном введении отравленному существенно ослабляют выраженность токсического процесса, что подтверждает справедливость антихолинэстеразной теории действия ФОС.

Даже ингибированная VX ацетилхолинэстераза, «стареющая» с мини­мальной скоростью, а «спонтанно реактивирующаяся» относительно бы­стро, дефосфорилируется в течение нескольких суток. Вот почему ФОС называют необратимыми ингибиторами холинэстеразы. In vitro способ­ность ФОС угнетать АХЭ уменьшается при увеличении концентрации в инкубационной среде естественного субстрата энзима — ацетилхолина. По этой причине ФОС называют также конкурентными ингибиторами АХЭ. За активный центр энзима ФОС конкурируют не только с ацетил- холином, но и с ингибиторами энзима из других классов соединений, в частности с карбаматами. Последние вызывают обратимое карбамидиро- вание активного центра АХЭ и потому называются обратимыми ингиби­торами АХЭ. Установленная в опытах in vitro и in vivo способность обра­тимых ингибиторов холинэстеразы (прозерина, галантамина и т. д.) защищать холинэстеразу от угнетения ФОС, предупреждать действие этих ядов на органы и системы и тем самым препятствовать развитию ин­токсикации используется на практике при разработке профилактических антидотов ФОС (см. ниже).

Холинэстеразная активность выявляется не только в синаптических структурах, но и в крови млекопитающих и человека. Причем в мембране эритроцитов содержится ацетилхолинэстераза, по сути идентичная энзиму нервной ткани, а в плазме крови — бутирилхолинэстераза, отличающаяся от АХЭ более высоким сродством к эфирам холина и жирных кислот с большей молекулярной массой, чем ацетат (например, бутирилхолину — эфиру холина и масляной кислоты). ФОС при поступлении в организм угнетают оба типа холинэстераз крови. Степень инактивации энзимов пропорциональна степени угнетения активности синаптической ацетил- холинэстеразы. Это явление используется для диагностики интоксика­ции ФОС, а также для верификации степени тяжести поражения. При от­сутствии иных причин, снижение активности холинэстеразы крови более чем на 50% свидетельствует об интоксикации антихолинэстеразными ядами. При необходимости контролировать состояние синаптического энзима, для исследования можно изучать активность АХЭ в эритроцитах, выделенных методом центрифугирования.

Способность ФОС угнетать холинэстеразу используют также длй ин­дикации ФОС в воде, продовольствии и т. д. (биохимический мётод ин­дикации).

Действие на холинорецепторы. Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецеп­торы. Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам.

По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, раз­вивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхо­лина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов). Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при вне­сении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается пол­ное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу. Однако через некоторое время на фоне практически «тотально­го» угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нер­вно-мышечной проводимости в синапсах. Повторно блок можно вызвать вновь добавив ФОС в инкубационную среду.

Сенсибилизирующее действие на холинорецептор зарина, ДФФ и других ФОС проявляется, в частности, существенным повышением чув­ствительности отравленных экспериментальных животных к холиноми- метикам, негидролизуемым ацетилхолинэстеразой (никотину, ареколину и т. д.). Установлено, что сенсибилизация к М-холиномиметикам (ареко­лину) сохраняется значительно дольше, чем к Н-холиномиметикам (ни­котину). Причины различия, вероятно, обусловлены особенностями про­ведения нервных импульсов в М- и Н-холинергических синапсах (см. выше).

Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно про­текающих процессов дефосфорилирования АХЭ («спонтанная реактива­ция»), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток de novo и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синапти­ческой щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствите­льности к ацетилхолину).

Нехолинергические механизмы токсического действия. Помимо дейст­вия на холинореактивные структуры, ФОС в высоких дозах обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тка­ней (нервной системы, печени, почек, системы крови и т. д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энерге­тического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного каль­ция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран. Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль ука­занных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС, полностью лишенные антихолинэсте- разной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат). Клиническая карти­на отравления такими веществами полностью отличается от описанной выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

• применение профилактических антидотов перед входом в зону химического заражения и контактом с пораженными, поступаю­щими из очага.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

К числу средств медицинской защиты относятся:

1. Средства, предотвращающие поступление веществ в организм через кожу — индивидуальные противохимические пакеты (ИПП — см. гл. 25. «Специальная обработка в подразделениях и частях медицинской службы»),

2. Медикаментозные средства медицинской защиты.

Медикаментозные средства представлены препаратами, назначаемы­ми с целью профилактики поражения, само- и взаимопомощи, раннего (догоспитального) лечения. Сюда относятся этиотропные, патогенетиче­ские и симптоматические средства.

Этиотропные средства защиты (антидоты).

Разработка этиотропных средств защиты — специфических противо­ядий (антидотов) ФОВ, долго считавшихся основным видом химического оружия, началась сразу после Второй мировой войны и продолжается до настоящего времени. Основные направления исследований в области разработки медицинских средств защиты представлены в табл. 48.