Глава 3. Токсикометрия

частот распределения, где количество животных с положительной реак­цией на токсикант (часть общего количества животных в подгруппе) яв­ляется функцией дозы (рис. 2).

эффект (%) гипореактивность

Рис. 2. Типичная кривая «доза — эффект» для группы животных, симметричная относительно средней точки (50% ответ).

Основные значения ответа группы на токсикант сосредоточены вокруг среднего значения

В большинстве случаев график представляет собой S-образную кри­вуюlog-нормального распределения, симметричную относительно сред­ней точки. Можно выделить ряд важных характеристик этой кривой, ко­торые целесообразно учитывать при интерпретации получаемых резуль­татов.

1. Центральная точка кривой (значение 50% ответа) или среднеэф­фективная доза (ED50) — удобный способ характеристики токсичности вещества. Если оцениваемый эффект — летальность животных в группе, эта точка обозначается как среднесмертельная доза. Среднесмертельная доза является наиболее точной количественной характеристикой токсич­ности любого вещества, поскольку значение 95% доверительного интер­вала здесь минимально, а оцениваемый эффект — несомненен (гибель).

2. Небольшая часть популяции в левой части кривой «доза — эффект» реагирует на малые дозы токсиканта. Это группа гиперчувствительных или гиперреактивных особей. Другая часть популяции в правой части кривой реагирует лишь на очень большие дозы токсиканта. Это гипочув- ствительные, гипореактивные или резистентные особи.

3. Наклон кривой «доза — эффект», особенно вблизи среднего значе­ния, характеризует разброс доз, вызывающих эффект. Эта величина ука­зывает, как велико будет изменение реакции популяции на действие ток­сиканта с изменением действующей дозы. Крутой наклон указывает на то, что большая часть популяции будет реагировать на токсикант пример­но одинаково в узком диапазоне доз, в то время как пологий наклон сви­детельствует о существенных различиях в чувствительности особей к ток­сиканту.

Для удобства анализа кривая «доза — эффект» часто преобразуется в линейную зависимость путем ее построения в координатах «log-пробит»: доза токсиканта представляется в логарифмах, выраженность ответной реакции — в пробитах (единицах вероятности развития эффекта). Соот­ношение частоты развития эффекта (в %) и вероятности его развития (в пробитах) определяется по специальным таблицам (рис. 3).

эффект (%) А пробит Б

Рис. 3. Преобразование экспериментальных данных определения зависимости «доза — эффект»:

А) зависимость «эффект — log дозы»; Б) зависимость «пробит эффекта —log дозы»

Это преобразование позволяет исследователю легко, на основе анали­за графика (Б), оценить результаты эксперимента: рассчитать токсичес­кие дозы и концентрации, вызывающие оцениваемый эффект у той или иной части популяции — LD(LC)₅₀, LD(LC)i6, 84 и т. д., доверительный интервал искомых величин токсичности, крутизну наклона кривой и т. д.

Поскольку чувствительность животных различных видов к токсикан­там не одинакова, а порой отличается очень значительно, опыты по оценке токсичности выполняют минимум на трех видах животных, один из которых — крупные (собаки, кошки).

Токсичность неодинакова при различных способах введения веществ (табл. 2). Поэтому в процессе исследования вещество вводят различными путями.