РИСУНОК 3.7.

КОНКУРЕНТНЫЙ ТИП ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ.

Стрептоцид

Например, фолиевая кислота (фолат) необходима для жизнедеятельности бактерий. Она не проникает внутрь их клетки. Микробы синтезируют фолат из парааминобензойной кислоты (ПАБК) и птеридина.

Стрептоцид близок по строению к ПАБК и конкурирует с ней в синтезе фолата. Нарушается синтез витамина. Микроорганизмы погибают.

2. Непрямой антагонизм. Это антагонизм между веществами, действующими на различные рецепторы и структуры и вызывающими противоположные эффекты. Например, сужение зрачка, вызванное ацетилхолином, можно снять закапыванием эпинефрином, который возбуждает мышцы-антагонисты.

Антагонизм может быть: 1) конкурентным и 2) неконкурентным.

Конкурентный антагонизм. Лекарство конкурирует с естественным регулятором (медиатор, гормон) за связывание с рецептором. [Например: атропин конкурирует с ацетилхолином за мускариновый рецептор].

Неконкурентный антагонизм. Например: ацетилхолин замедляет сокращение сердца и является антагонистом эпинефрина (ускоряет сокращения сердца). Они не конкурируют за один рецептор. У них разные рецепторы.

Антагонизм может быть следствием химического взаимодействия двух веществ, в результате которого прекращается их активность. Например, унитол связывает своими сульфигидрильными группами ионы тяжелых металлов и сердечные гликозиды, устраняя их влияние на ферменты и рецепторы тканей, содержащих сульфгидрильные группы.

Синергоантагонизм. Одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Например, при комбинации празозина (-адреноблокатор) с эпинефрином (, -адренэргический агонист) стимулирующее действие эпинефрина на -адренорецепторы сосудов уменьшается (заблокированы), а на -адренорецепторы сердца усиливается.

23. Использование антагонизма в медицинской практике.

1. Для устранения побочных эффектов лекарств.

2. Для лечения отравлений лекарствами.

Длительность введения. Например, при длительном применении барбитуратов их эффект снижается, т.к. ускоряется их метаболизм в печени.

25. Зависимость действия лекарственных веществ от внутренних факторов.

Классификация (рис. 3.8).

ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ОБЪЕКТ

ВИДОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ

ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ВОЗРАСТ

ПОЛ

ГЕНОТИП, ФЕНОТИП

Физиология организма

ПИТАНИЕ

БЕРЕМЕННОСТЬ

ЛАКТАЦИЯ

СТРЕСС

ЦИРКАДНЫЕ РИТМЫ

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

ЗАБОЛЕВАНИЯ

АЛКОГОЛИЗМ

КУРЕНИЕ

РИСУНОК 3.8.

ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВ.

Видовые особенности. Например, кролики легко переносят смертельные для человека дозы атропина.

Этнические особенности. У лиц монголоидной раса чаще встречается недостаточность альдегиддегидрогеназы. Поэтому у них чувствительность к этанолу выше, чем у европейцев.

25. Зависимость действия лекарственных веществ от возраста.

Например, у детей с бронхиальной астмой β-адренэргические агонисты малоэффективны из-за недоразвития β-адренорецепторов. У стариков средства, действующие на сердечно-сосудистую систему, вызывают чрезмерные эффекты из-за замедления гомеостатических механизмов (например, рефлексы с барорецепторов и др.).

25. Особенности назначения лекарственных средств пожилым людям и детям.

Детям лекарства лучше назначать в вену или внутримышечно по следующим соображениям:

1) рН желудочного сока у детей до 1 года близка к нейтральной; желудок опорожняется нерегулярно – нерегулярное всасывание;

2) в кишечнике детей до 1 года мало микрофлоры;

3) низкая способность печени к биотрансформации, плюс замедление элиминации с желчью (слабое желчеотделение);

4) при накожном применении – более быстрое и интенсивное всасывание с возможной интоксикацией;

5) связывающая способность белков у детей снижена (организм перегружен билирубином и другими метаболитами);

6) объем жидкости у детей больше (70 % - 85 % от массы тела), чем у взрослых (50 % - 60 %). Поэтому объем распределения водорастворимых лекарств у детей, больше, чем у взрослых, а жирорастворимых – меньше;

7) выделение лекарств с мочой замедленное;

8) гематоэнцефалический барьер недоразвит и дети более чувствительны к средствам, действующим на ЦНС, чем взрослые.

9) недоразвитие рецепторов (например, у детей с бронхиальной астмой β-агониста мало эффективны).

Пожилые люди.

Играют роль 2 главных фактора:

1. Физиологическое старение организма.

2. Наличие сложной сочетанной патологии.

Это сопровождается:

1. Увеличением числа побочных реакций на лекарства.

2. Снижением биодоступности лекарств (из-за повышения рН в желудке, замедления моторики ЖКТ) и, как следствие, снижением скорости и полноты всасывания.

3. Снижением связывания лекарств с альбумином (из-за уменьшения его содержания).

4. Снижением скорости биотрансформации лекарств в печени (снижение активности ферментов).

5. Снижением скорости элиминации из-за: уменьшения почечного кровотока (атеросклероз); снижения массы почек; снижения числа функционирующих клубочков (к 60 годам ~ на 30 %); замедления канальцевой экскреции.

Снижением объема распределения водорастворимых лекарств из-за уменьшения массы воды, мышц, увеличения жира.

Другие особенности стариков:

Лекарства, действующие на ЦНС, часто вызывают нарушения сознания (угнетение, заторможенность и др.).

Лекарства, действующие на сердечно-сосудистую систему, часто вызывают чрезмерные эффекты у старых больных, поскольку замедляются гомеостатические механизмы (например, рефлексы с барорецепторов).

Вышеприведенные факты свидетельствуют о том, что чувствительность больных пожилого возраста ко многим лекарствам повышена, и необходимо снижать их дозу.

25. Зависимость действия лекарственных веществ от пола.

Элиминация некоторых лекарств у мужчин (и самцов некоторых видов животных) происходит быстрее, чем у женщин (и самок животных). Например, сон, вызванный у крыс введением гексенала, у самок длится ≈ 50 мин., а у самцов ≈ 21 мин. Это различие зависит от андрогенов. Кастрация самцов и введение им эстрогенов выравнивают различия.

Генотип. Например, у людей с малоактивной псевдохолинэстеразой ос­тановка дыхания после введения им миорелаксанта суксаметония длится не 2 – 3 минуты, как у большинства больных, а 2 – 3 часа и более из-за резкого снижения скорости разрушения суксаметония.

Фенотип. Например, у тучных людей гидрофобные лекарства (фенобарбитал и др.) кумулируют в большей степени, чем у худощавых.

Питание. Например, физиология организма. Большие количества тирамина в старом сыре могут вызвать ги­пертонический криз у больных, принимающих ингибиторы мо­ноаминокси­дазы.

Беременность. Например, у женщин-наркоманок рождаются дети с зависимо­стью от опиоидов.

Лактация. Например, антибиотики, применяемые матерью, с молоком получает и ре­бенок. Это вызывает дисбактериоз.

Стресс. Например, возбужденные люди более чувствительны к ве­ществам возбу­ждающего действия.

26. Понятие о хронофармакологии.

Хронофармакология – наука, изучающая взаимодействие лекарств с живыми организмами в зависимости от циркадных (суточных) ритмов.

26. Влияние биологических ритмов на действие лекарств.

Например, быстрее с мочой выводятся салицилаты, принятые во вторую половину дня. Сульфаниламиды, медленнее выводятся с мочой ночью, когда происходит сдвиг рН мочи в кислую сторону.

25. Зависимость действия лекарственных веществ от патологического состояния органов и систем, определяющих гомеостаз.

В результате болезненных поражений органов повышается их чувствительность к лекарствам. Например, сердечные гликозиды не действуют на здоровое сердце, а на сердце с недостаточной деятельностью оказывают отчетливое лечебное действие.

При гипертонической болезни повышается чувствительность сосудов к сосудосуживающим веществам. При этом пороговые дозы эпинефрина и норэпинефрина, вызывающие повышение АД, уменьшаются в 5 – 10 раз.

В других случаях патологический процесс вызывает понижение чувствительности к действию лекарств. Например, при воспалительном процессе ослабляется сосудосуживающее действие эпинефрина. При воспалении соединительной ткани в миокарде (острая стадия ревмокардита) ослабляется или полностью утрачивается лечебное действие сердечных гликозидов на мышечную ткань. Поэтому врач, учитывая изменение чувствительности организма к лекарствам во время болезни, подбирает соответствующую дозу.

Патологические процессы могут не только вызвать изменение (повышение, понижение) чувствительности органов к лекарствам, но и обусловить качественное изменение реактивности на них, напри мер, у кроликов с атеросклерозом сосуды сердца дают извращенную реакцию на эпинефрин (сужение вместо расширения).

При патологических состояниях нарушается обмен веществ, скорость метаболизма лекарств и их концентрация в тканях, все это необходимо учитывать при подборе лекарства и его дозировок.

26. Клинические аспекты фармакологии (клиническая фармакология как основа фармакотерапии заболеваний).

Клиническая фармакология – наука, изучающая действие лекарств на организм здорового и больного человека. Она разрабатывает принципы методы изучения действия лекарств в клинических условиях.

Клинический фармаколог:

1) Анализирует лечение с учетом подбора наиболее эффективных, безопасных и экономически выгодных лекарств; осуществляет контроль их эффективности и безопасности.

2) Дает рекомендации по выбору оптимальной лекарственной формы, дозы и пути введения лекарства с учетом биодоступности и других фармакокинетических параметров.

3) Разрабатывает научно обоснованную комбинированную терапию больному с учетом свойств лекарств и особенностей течения заболевания, то есть индивидуализирует терапию, уходя от шаблона.

4) Прогнозирует и выявляет побочные эффекты лекарств, проводит их коррекцию и профилактику.

5) Проводит коррекцию лечения в случаях: 1) недостаточной эффективности, 2) появления резистентности к лекарствам, 3) развития побочных эффектов, 4) непереносимости лекарств.

6) Оказывает помощь при отравлениях лекарствами.

27. Понятие о фамакогенетике.

Фармакогенетика – это генетически обусловленные различия в реакции на лекарство.

Различают: 1) наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарств; 2) атипичные реакции на лекарственные препараты при наследственных болезнях обмена веществ.

Наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарств.

Установлены следующие наследственные дефекты обмена, которые приводят к атипичным реакциям организма на лекарства: 1) атипичные цитохромы Р450; 2) атипичная псевдохолинэстераза; 3) недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; 4) недостаточность ацетилтрансферазы; 5) акаталазия и гипокаталазия.

Атипичные цитрохомы Р450.

Нарушается синтез фермента (генетический дефект). Например, мефенитоин у таких больных медленно метаболизируется и вызывает выраженное успокоение и атаксию (походка пьяного) после доз, которые хорошо переносятся лицами с нормальным метаболизмом.

Атипичная псевдохолинэстераза.

У некоторых людей имеется дефектная (малоактивная) псевдохолинэстераза (изменен аминокислотный состав). При введении им миорелаксанта остановка дыхания длится не 2 – 3 минуты, как у большинства больных, а 2 – 3 часа и более (из-за резкого снижения скорости разрушения суксаметония).

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Наиболее распространенный дефект. Фермент участвует в образовании восстановленного глутатиона, который защищает гемоглобин от окислительного разрушения. При недостаточности фермента некоторые лекарства вызываю у больных гемолиз.

Недостаточность ацетилтрансферазы.

Установлено, что одни больные туберкулезом хорошо переносят, в то время как у других появляются головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, тахикардия, полиневрит, раздражительность, бессонница. Причина: дефект N-ацетилтрансферазы печени, медленный метаболизм изониазида и высокие уровни лекарства с развитием интоксикации.

Акаталазия и гипокаталазия.

Каталаза – фермент, разрушающий перекиси. У носителей дефектного гена, кодирующего синтез этого фермента, регистрируется альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадают зубы. Они чувствительны к алкоголю, поскольку фермент участвует в метаболизме спирта.

27. Толерантность – устойчивость (привыкание). Различают: 1) индивидуальную и 2) видовую толерантность.

27. Индивидуальная толерантность – это ослабление действия лекарств при их повторном их применении.

Чаще толерантность к лекарствам развивается медленно. При этом снижаются не только лечебные, но побочные и токсические эффекты лекарств.

Механизмы развития толерантности (привыкания):

1) уменьшение всасывания; 2) увеличение скорости биотрансформации и удаления; 3) снижение чувствительности рецепторов.

Уменьшение всасывания. Например, привыкание к препаратам мышьяка обусловлено возникновением под его влиянием воспаления слизистой ЖКТ и снижением всасывания яда. При парентеральном введении мышьяка привыкание не наблюдается.

Ускорение биотрасформации. Например, привыкание к барбитуратам.

Снижение чувствительности рецепторов. Например, привыкание к фосфорорганическим соединениям. Происходит «разборка» рецепторов или их «перегрузка» (с одним рецептором связываются два вещества) с нарушением функции.

Таким образом, индивидуальная толерантность – это развитие устойчивости к лекарству у отдельного индивидуума в сравнении с другими, которые к нему чувствительны.

27. Видовая толерантность.

Например, атропин в десятых долях миллиграмма вызывает у человека фармакологические эффекты. В то же время кролики переносят большие дозы атропина. Механизм: у кроликов имеется атропиназа, разрушающая атропин ядовитых растений (белена, дурман). Это пример адаптации животных к среде обитания.

Следует считать правилом, что человек более чувствителен к лекарствам, чем другие теплокровные животные.

27. Идиосинкразия. Это генетически обусловленная извращенная реакция организма на лекарство (например, гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов). Причина – недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, что приводит к снижению уровня глутатиона, защищающего эритроциты от гемолиза.

28. Явления, возникающие при повторном применении лекарственных веществ.

Возможно: 1) привыкание (приобретенная или индивидуальная толерантность); 2) тахифилаксия; 3) сенсибилизация; 4) кумуляция; 5) лекарственная зависимость.

Привыкание мы уже рассмотрели.

28. Тахифилаксия. Это быстрое развитие привыкания (от минут до суток).

28. Сенсибилизация. Это повышенная чувствительность организма к химическим веществам (антигенам), заключающаяся в выработке антител. Например, аллергическая реакция на инсулин. Чаще развивается на инсулин чужеродного происхождения (например, свиной, но не человеческий).

28. Кумуляция лекарственных веществ. Виды кумуляции.

Кумуляция – это накопление в организме лекарства.

1. Материальная кумуляция. Например, кумулируют сердечные гликозиды у больных с застойной сердечной недостаточностью.

2. Функциональная кумуляция. Например, при длительном лечении гипертоников резерпином развивается депрессия, приводящая иногда к суицидным попыткам больных.

Кумуляция возникает при повторном назначении медленно удаляемых лекарств. Чем чаще их назначают, тем скорее они накопятся в организме и создадут высокие концентрации в крови и тканях.

Кумуляция возможна при повторном введении веществ, имеющих большой период полужизни. Иногда она необходима для получения лечебного эффекта. Например, повторное назначение сердечных гликозидов приводит к их накоплению в организме и созданию лечебной концентрации, необходимой для улучшения сократительной функции сердца.

Кумуляция может привести к интоксикации. Например, сердечные гликозиды вызывают нарушения сердечного ритма.

Особенно легко кумуляция достигается при недостаточности функции печени и почек. Поскольку у детей до 3 лет функции этих органов еще недостаточны, явления кумуляции у них возникают легче, чем у взрослых. При назначении лекарств детям следует учитывать более длительный период полужизни лекарств по сравнению с таковым у взрослых. В любом возрасте заболевания печени и почек способствует кумуляции лекарств.

При заболеваниях печени кумулируют те вещества, которые подвергаются в ней метаболизму. Например, скополамин.

При заболеваниях почек кумулируют вещества, выделяющиеся почками в неизменном виде. Например, гентамицин. Больным с недостаточностью выделительной функции почек лекарства назначают в малых дозах и увеличивают промежутки между отдельными приемами.

29. Явления, развивающиеся при внезапной отмене лекарственных веществ.

Различают: 1) синдром «отдачи», 2) синдром «отмены», 3) синдром абстиненции.

Синдром «отдачи». Лекарство подавляет какую-либо реакцию в организме. Его отменяют. Реакция растормаживается и повышается выше нормы. Болезнь обостряется. Например, прием питьевой соды вызывает нейтрализацию соляной кислоты в желудке и рН повышается. Секреция HCl, однако, компенсаторно повышается. Отмена антацида приводит к еще большему снижению рН в желудке.

29. Синдром «отмены». Например, больного длительно лечат преднизолоном. Выработка собственных глюкокортикоидов резко тормозится. Надпочечники атрофируются. Отменяют преднизолон и развивается острая надпочечниковая недостаточность.

Синдром абстиненции (лишения лекарства). Это беспокойство, тоска, страх, бессонница, возбуждение, агрессивность, судороги либо депрессия, прострация, гипертонические кризы, рвота, понос, потеря аппетита. Возможна смерть. Развивается у наркоманов при внезапной отмене наркотиков. Клиника синдрома абстиненции противоположна проявлениям действия лекарства.

29. Профилактика синдрома отмены.

1. Медленное увеличение и медленное снижение дозы перед отменой лекарства.

2. Медленное увеличение интервалов между приемами лекарства.

3. При ограничении гормонов необходимо учитывать циркадные ритмы секреции эндогенных гормонов.

4.“Лекарственные каникулы.” Например, при лечении ревматоидного артрита по четным дням дают преднизолон, по нечетным – аспирин. В эти дни восстанавливает секреция собственных глюкокортикоидов).

Побочное действие лекарственных веществ.

Побочный эффект – нежелательная, но неизбежная реакция на лекарство в терапевтической дозе. Например, трициклические антидепрессанты, устраняя депрессию, вызывают сухость во рту, двоение в глазах. При некоторых ситуациях побочный эффект может стать полезным. Например, после приема кодеина в качестве обезболивающего средства возможны запоры. Это полезно при поносе.

31. Разновидности побочного действия лекарственных веществ

Классификация (рис. 3.9).

Побочное действие лекарств

Т ип А (зависимые от дозы).

Т ип В (независимые от дозы)

Т ип С (эффекты при длительном применении)

Т ип Д (отсроченные эффекты)

РИСУНОК 3.9.

Разновидности побочного действия лекарств

Тип А:

1). Фармакологическое действие.

Тип А:

1). Фармакологическое действие.

2). Зависят от дозы.

3). Обычно предсказуемы.

4). Возникают довольно часто.

5). Большая часть из них выявляется до широкого применения в практике.

6). Относительно низкая летальность.

Тип В:

1). Реакция гиперчувствительности.

2). Не зависят от дозы.

3). Непредсказуемы.

4). Возникают редко.

5). Часто выявляются на стадии широкого применения.

6). Обычно серьезные (например, анафилактический шок).

7). Относительно высокая летальность.

Тип С:

1). Возникают при длительном применении лекарств. Например, фиброз легкого, вызванный метотрексатом.

2). Часто проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости. Например, «ломка» при использовании опиоидов), эффектом отмены (например, гипертензия после резкого прекращения приема празозина).

Тип Д (отсроченные реакции):

1). Канцерогенность. Например, аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, принимавших во время беременности диэтилстильбестрол.

2). Нарушения репродуктивной функции

3). Тератогенность. Например, фенитоин – заячья губа.

31. Основные пути профилактики побочного действия лекарственных веществ.

Для этого необходимо учитывать:

1. Фармакологическую группу, к которой принадлежит лекарство. Это определяет его возможное побочное действие.

2. Специфичность лекарств. Например, преднизолон – более ценный стероид, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он в меньшей степени задерживает Nа⁺ в организме.

3. Возраст. Старикам дозу снижают на 30-50%.

4. Способность печени осуществлять биотрансформацию лекарств.

5. Выделительную функцию почек. Например, при хронической почечной недостаточности лекарства: 1) плохо удаляются (кумуляция); 2) плохо связываются с белками из-за гипоальбуминемии (возрастает количество несвязанного – фармакологически активного лекарства в крови).

6. Сопутствующие заболевания. Например, НПВС могут обострить течение язвы желудка.

7. Образ жизни. Например: 1) при физической нагрузке возрастает скорость удаления лекарств из организма; 2) у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарств снижена, у курильщиков – повышена.

32. Лекарственная аллергия (лекарственная болезнь).

32. Определение.

Это нежелательная реакция организма в ответ на введение лекарства (антигена), обусловленная выработкой антител к лекарству.

Классификация.

Лекарственная аллергия бывает 1) немедленного и 2) замедленного типа.

32. Клиника лекарственной аллергии.

Немедленная реакция (анафилаксия) развивается в пределах часа с момента приема лекарства (спазмы гладкой мускулатуры, ангионевротический отек, генерализованная крапивница, ринит, конъюктивит, отек гортани).

Замедленный тип. Развивается на 9 – 11-й день от начала лечения (лихорадка, сыпь, нарушения кроветворения).

32. Диагностика лекарственной аллергии.

1. Кожная реакция.

2.Уровень иммуноглобулинов (до и после приема лекарства).

32. Профилактика лекарственной аллергии.

1) Избегать длительного назначения лекарств.

2) Избегать повторного назначения лекарства – аллергена или близкого по строению и действию лекарства.

3) Осторожность и тщательный контроль приема лекарств больными, предрасположенными к лекарственной аллергии (страдающие бронхиальной астмой, экземой, экссудативным диатезом, нейродермитом).

32. Лечение лекарственной аллергии.

1) Отмена лекарства.

2) Блокаторы высвобождения гистамина из тучных клеток (например, кетотифен).

3) Блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин).

4) Симптоматическая (противошоковая терапия) (эпинефрин, эуфиллин).

5) Средства, уменьшающие повреждение тканей (преднизолон).