Часть III Адренергические и дофаминергические агонисты.

Сегодня мы будем стимулировать симпатическую нервную систему и посмотрим, что из этого получится.

Симпатическая нервная система - важный регулятор активности сердца и сосудов, особенно в ответ на стресс. Эффекты симпатической стимуляции вызываются:1) выделением норэпинефрина из нервных окончаний; 2) выделением эпинефрина (85 %) + норэпинефрина (15 %), транспортирующихся с кровью к тканям – мишеням.

Адренергические нейроны. (Cм. рис.1.2.)

(Рис. спинного мозга). Обнаружены в ЦНС и симпатической нервной системе.

Передача нервного импульса в адренергических нейронах.

Рис. 3.1

1

2

. Стадия. Синтез норэпинефрина. Аминокислота тирозин поступает в адренергический нейрон, где гидроксилируется до диоскифенилаламина (ДОФА). Блокирует метирозин. Затем ДОФА превращается в дофамин.

2.Стадия. Накопление медиатора в везикулах. Дофамин попадает в везикулы. Этот процесс блокирует резерпин. Дофамин гидролизуется с образованием норэпинефрина. [Примечание. В некоторых нейронах отсутствует. Медиатором является дофамин].

3.Cтадия. Высвобождение норэпинефрина. Потенциал действия, проходящий по нервному окончанию, открывает Са⁺² -канал и ионы кальция из внеклеточной жидкости поступают в нейрон. Это вызывает сплавление везикула с нервным окончанием и выброс медиатора в синапс. Высвобождение блокируют бретилиум и гуанетидин .

4.Стадия. Связывание с рецептором. Норэпинефрин диффундирует через синаптическое пространство и связывается: 1) с рецепторами на эффекторных органах или 2) пресинаптическими рецепторами на нервных окончаниях (рис.3.1.).

5.Стадия. Захват норэпинефрина. Норэпинефрин может 1) диффундировать из синаптической щели и попадать в кроваток, 2) может быть захвачен системой, которая возвращает его обратно в нейрон. Обратный нейрональный захват ингибируют кокаин или трициклические антидепрессанты (например, имипрамин), 3) переносится в постсинаптическую клетку – экстранейрональный захват, 4) метаболизм. (См. рис.3.1.)

Всего 10% выделенного норэпинефрина окисляется МАО, присутствующей в митохондриях нейрона или катехол-О-метилтрансферазой, которая локализована на мембранах постсинаптических клеток.

Адренорецепторы.

Определение.Адренорецепторы – это белки, расположенные в плазматических мембранах клеток-мишеней, специфически связывающие эпинефрин и норэпинефрин и близкие к ним по структуре химические соединения. Результатом такого связывания может быть возбуждение рецептора (адренергические агонисты) либо его блокада (адренергические антагонисты).

Классификация адренорецепторов.

Различают α-, β- и дафаминовые рецепторы.

Рецепторная избирательность.

α - Адренорецепторы подразделяются на 2 группы: α₁ и α₂.

α₁ - Рецепторы присутствуют на постсинаптической мембране эффекторных органов (вторичные посредники: диацилглицерол и инозитолтрифосфат)

α

3

₂ –Рецепторы – на персинаптических нервных окончаниях и контролируют выброс норэпинефрина (вторичный посредник – ЦАМФ) (см. рис.3.1.)

β - Адренорецепторы подразделяются на β₁ , β₂ и ₃ .

Расположение адренорецепторов в организме и их физиологическая роль. Эффекты возбуждения.

Рис.3.2.

-Адренорецепторы:

α₁ : 1) Сосуды (кожа, внутренние органы) – спазм;

2) Глаз (радиальная мышца) – расширение зрачка;

3.1) ЖКТ: (сфинктеры) – сокращение;

3.2) ЖКТ: (продольные мышцы) – расслабление;

4) Мочеполовая система (сфинктеры) – сокращение;

5) Матка (беременная) – сокращение;

6) Половой член, семенные пузырьки – семяизвержение;

7.1.) Кожа (мышцы, поднимающие волос) – сокращение;

7.2.) Кожа ладоней и подмышечных впадин (апокринные, стресс-чувствительные потовые железы) – потовыделение.

₂ : 1) Нервные окончания – снижение выделения норэпинефрина.

2) ЦНС – ауторегуляция АД.

4

 - Адренорецепторы.

₂ : 1) Сердце.

Синоатриальный узел – тахикардия.

1.2.Эктонические пейсмекеры – аритмии.

1.3.Сократимость – повышение.

2) Почки (юкстамедуллярные нефроны) – секреция ренина.

₂ : 1) Сосуды скилетных мышц – расслабление.

2) Бронхиолы – расслабление.

3) Печень – гликогенолиз.

4) Матка беременная – расслабление.

5) Глаз (цилиарная мышца) – расслабление.

6) ЖКТ (продольные мышцы) – расслабление.

7) Мочевой пузырь (гладкие мышцы стенки) – расслабление.

₃ : Жировые клетки – липолиз.

Дофаминовые рецепторы.

Д₁ - 1) сосуды (почек, брыжейки) – расширение.

2) ЦНС.

Д₂ - 1) ЦНС.

2) Гладкие мышцы.

3) Нервные окончания- снижение выброса норэпинефрина и дофамина.

Д₃ - ЦНС.

Д₄ - 1) ЦНС.

2) Сердечно-сосудистая система.

Д₅ - ЦНС.

Классификация средств, влияющих на активность адренорецепторов.

Различают:

1. Адренергические агонисты. Возбуждают адренорецепторы.

2. Адренергические антагонисты. Блокируют адренорецепторы.

Адренергические агонисты по механизму действия подразделяются на:

5

Рис 3.3.

1.Прямые: Действуют прямо на  и  рецепторы.

2.Непрямые: Усиливают высвобождение норэпинефрина из нейрона.

3.Смешанные: Прямо стимулируют адренорецепторы, а так же вызывают высвобождение норэпинефрина из адренергического нейрона.

По сродству к рецепторам прямые адренергические агонисты классифицируются: 1) -адренергические, 2) -адренергические и 3) -,-адренергические агонисты.

- Адреномиметики: основные эффекты и применение.

Фенилэфрин – прямо действующий агонист. Связывается с ₁ - рецепторами.

Действие на сердечно-сосудистую систему: - сосудосуживающее

средство. Повышает систолическое и диастолическое давление крови. Сам не действует на сердце, но при парентеральном введении вызывает рефлекторную брадикардию. Часто используется местно на слизистую оболочку носа, а также в глазных каплях для расширения зрачка.

Применение: 1) При насморке. Фенилэфрин вызывает длительное сужение сосудов. Используется также 2) для повышения кровяного давления; 3) для остановки приступов суправентрикулярной тахиаритмии.

Побочное действие. Большие дозы могут вызвать аритмии и головную боль вследствие повышения кровяного давления.

Метоксамин. Напоминает фенилэфрин (агонист ₁ - адренорецепторов). Длительно повышает АД из-за вазоконстрикции. Активирует блуждающий нерв, вызывая брадикардию.

П

6

рименение: парентерально при падениях АД.

Нафазолин-  - агонист.

Действие: По сравнению с норэпинефрином и фенилэфрином вызывает более длительное сужение периферических сосудов. Повышает АД, расширяет зрачок. В связи с сужением сосудов устраняет насморк при ринитах, уменьшая приток крови к слизистой носа.

Применение: риниты, носовые кровотечения, аллергические коньюктевиты; для замедления всасывания местных анестетиков. Действие постепенно ослабляется (тахифилаксия). Необходимо делать перерывы в лечении.

Противопоказания: гипертония, тахиаритмия.

Клонидин.

₂ - Агонист. Используется для снижения давления крови. Облегчает симптомы абстиненции от опиатов или бензодиазепинов. Клонидин действует центрально, вызывая торможение сосудодвигательного центра.

 - Адреномиметики.

Классификация.

- Адренергические агонисты.

Неселективные (₁, ₂,₃) – изопреналин.

₁- Селективные.

Добутамин.

₂- Селективные.

• Метапротеренол.

• Сальбутамол.

• Сальметерол.

• Тербуталин.

• Ритодрин.

 - Адренергические агонисты: основные эффекты, применение .

Неселективные (₁, ₂, ₃ ).

Изопреналин. Прямо действующий. Стимулирует ₁, ₂, ₃ адренорецепторы.

7

Рис.3.4.

1.Действие:

Сердечно-сосудистая система: изопреналин вызывает выраженную стимуляцию сердца, повышая частоту и силу сокращения (₁); повышается сердечный выброс.

Полезен для лечения атрио-вентрикулярной блокады или остановки сердца. Изопреналин расширяет артериолы скелетных мыщц (₂). При этом снижается периферическое сопротивление. Поскольку оказывает стимулирующее действие на сердце, он может незначительно повышать систолическое давление крови (₁), но значительно снижает величину диастолического давления крови (₂).

Легкие: Сильное и быстрое расширение бронхов (₂). (рис.3.4)

Изопреналин по активности равен эпинефрину и при ингаляционном применении быстро снимает острый приступ бронхиальной астмы.

Другие эффекты: Увеличение в крови содержания глюкозы (₂) и активация липолиза (₃).

Применение: 1) при бронхиальной астме и 2) для стимуляции сердца.

₁ – селективные адренергические агонисты.