Стрессорное нарушение противоопухолевого иммунитета и его предупреждение при помощи предварительной адаптации1

Роль стресс-реакции в этиологии второй по значению группы неинфекционных болезней человека, а именно в этиологии опухолей давно уже привлекала внимание благодаря эмпирическому опыту клиники, который получил затем отражение в систематических эпидемиологических исследованиях.

В полном соответствии с этим эксперименты последнего десятилетия свидетельствуют, что тяжелый и достаточно длительный стресс, активирующий рост имплантированных опухолей [Solomon G. et al., 1974; Sklar L. et al., 1981], подавляет вместе с тем важные звенья физиологической системы иммунитета.

Так, показано стрессорное снижение функции наиболее важного звена противоопухолевого иммунитета, а именно Т-лимфоцитов. Это выражается в уменьшении реакции оластной трансформации на различные мутагены [Keller S. et al., 1981], в уменьшении литической активности цитотоксических Т-лимфоцитов [Monjan A. et al., 1977] по отношению к соответствующим опухолевым клеткам-мишеням, в снижении литической активности К-клеток, а также в существенной депрессии функции цитотоксических макрофагов [Kores S., 1980].

В этих многообразных исследованиях по стрессорной депрессии противоопухолевого иммунитета до недавнего времени полностью отсутствовали данные о влиянии стресса на весьма важное звено системы естественной противоопухолевой резистентноети, а именно на активность нормальных киллеров.

Между тем, эта категория иммунокомпетентных клеток обладает чрезвычайно важным в биологическом плане отличием, а именно способностью лизировать широкий спектр клеток-мишеней, и в первую очередь опухолевых. Причем, этот цитолитический эффект осуществляется в условиях, когда в организме еще не успели сформироваться эффективные специфические клеточные и гуморальные механизмы, направленные на уничтожение или ограничение данной конкретной опухоли. Таким образом, защитный эффект нормальных киллеров оказывается наиболее срочной мерой противоопухолевой защиты организма, и эта популяция клеток естественной цитотоксичности занимает одно из главных мест в физиологической системе противоопухолевого иммунитета [Herberman R., 1983].

В последние годы была выполнена серия исследований, в которых изучено влияние длительного эмоционально-болевого и иммобилизационного стресса на активность нормальных киллеров и впервые продемонстрирована возможность предупреждения стрессорной депрессии такой активности с помощью предварительной адаптации к коротким стрессорным воздействиям [Меерсон Ф. 3., Сухих Г. Т., Каткова Л. С. и др., 1984].

¹Меерсон Ф 3., Сухих Г. Т. Вести. АМН СССР, 1985, № 8, с. 23—29.

88

Рис. 7. Активность нормальных киллеров при разной длительности стрессорного воздействия. Ордината — изменение активности киллеров при стрессе, % по -отношению к контролю, при-нятому за 100%; абсцисса — длительность стресса, ч.

При проведении этих исследований мы должны были учитывать описанные выше основные закономерности стресс-реакции организма.

Первая из этих закономерностей заключается в том, что изменения в любых органах-мишенях при стресс-реакции зависят от длительности стрессорного воздействия.

На рис. 7 представлены результаты измерения активности нормальных киллеров, которые оценивали в условиях in vitro по выходу радиоактивного хрома из клеток-мишеней YAC-1, лизированных нормальными киллерами, которые находились в популяции спленоцитов. Во всех случаях клетки-эффекторы были взяты через 2 ч после стрессорного воздействия. Видно, что после короткого стрессорного воздействия длительностью 1—1,5 ч, наблюдалась отнюдь не депрессия, а увеличение активности нормальных киллеров более чем в 2 раза, т. е. стресс реализовывал свою эволюционно-детерминированную роль. По мере удлинения стрессорного воздействия до 3 ч активность нормальных киллеров оказалась повышенной, но в меньшей мере. И наконец, при значительном увеличении длительности стресса до 6 ч мы наблюдали выраженную депрессию активности нормальных киллеров по сравнению с контролем, которая, очевидно, является одним из вероятных механизмов снижения резистентности организма к бластоматозному росту.

Вторая закономерность стресс-реакции состоит в том, что изменения, возникающие после стрессорного воздействия в самых различных органах-мишенях, зависят от времени, прошедшего после прекращения такого воздействия. Известно, что за ранней, хорошо известной катаболической фазой стресса после однократного стрессорного воздействия закономерно развивается более длительная анаболическая фаза, т. е. генерализованная постстрессорная активация синтеза нуклеиновых кислот и белков, которая потенцирует реализацию самых различных адаптационных реак-

89

ций организма, в том числе и реакции иммуногенеза. При изучении динамики активности нормальных киллеров селезенки через различные сроки после завершения однократного стрессорного воздействия в течение 6 ч было показано, что в ближайшие 3 сут после этого длительного тяжелого стрессорного воздействия наблюдается выраженная депрессия активности нормальных киллеров. В дальнейшем эта активность восстанавливается до нормы, а к 7—8-м суткам превышает норму более чем в 2 раза. Далее эта постстрессорная активация систем естественных киллеров постепенно исчезает и активность их приближается к контрольному уровню.

При изучении механизмов главного обнаруженного феномена — стрессорной депрессии активности нормальных киллеров — следовало учесть, что интерферон и индукторы его синтеза играют решающую роль в регуляции активности данной популяции иммунокомпетентных клеток. Поэтому представлялось вероятным, что обнаруженная депрессия активности этих клеток как-то связана с угнетением биосинтеза интерферона.

Исследования показали, что после 6-часового иммобилизационного стресса наблюдается снижение содержания интерферона в сыворотке крови и активности нормальных киллеров в селезенке. При этом максимальное снижение осуществляется через сутки после стрессорного воздействия, затем происходит постепенное восстановление, причем интерферон восстанавливается раньше, чем активность нормальных киллеров. В фазе постстрессорной активации биосинтеза содержание интерферона и активность нормальных киллеров превышают контрольный уровень. Существенно, что такую же динамику при стрессе имеет не только сывороточный интерферон, но и γ-интерферон, который, по существу, является основным регулятором активности нормальных киллеров.

Дальнейшая задача исследования заключалась в том, чтобы защитить систему нормальных киллеров и предупредить стрессорную депрессию ее активности.

Таблица 7. Активность нормальных киллеров при длительном стрессе

(М±m)

Вариант опыта	Активность киллеров в литических ед. число эффекторных клеток на 1 клетку-мишень
	50 : 1	25 : 1
Контроль (12)	17,1±1,5	9,3±1,1
Стресс (15)	5,3±0,6*	3,5±0,4*
Адаптация (12)	16,1±1,4	8,8±0,8
Адаптация + стресс (11)	12,9±1,2	8,1±0,9
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны: р<0,05.

90

Явление стрессорной депрессии важного звена системы противоопухолевого иммунитета не является экспериментальным феноменом, оно доказано после экстремальных, по существу своему стрессорных, ситуаций у человека. Так, например, в ближайшие 2 суток — после спуска космонавтов с орбиты — доказана выраженная депрессия нормальных киллеров [Константинова И. В. и др., 1983]. Поэтому понятно, что выяснение возможности профилактики данного нарушения с помощью предварительной адаптации к коротким неповреждающим стрессорным воздействиям имеет принципиальное значение.

При решении этой задачи мы опирались на упомянутую закономерность, которая состоит в том, что основные органы-мишени, повреждаемые при тяжелом стрессе, можно защитить, если предварительно адаптировать организм ж коротким стрессорным воздействиям.

В табл. 7 представлена противоопухолевая активность нормальных киллеров. Видно, что длительный иммобилизационный стресс почти в 3 раза снижает активность нормальных киллеров в организме мышей. Адаптация к повторным коротким стрессорным ситуациям сама по себе не влияет на эту активность, но в значительной мере или полностью предупреждает ее депрессию, вызываемую длительным стрессом.

В целом эти данные соответствуют развитому выше представлению, что реализуемая самим организмом адаптация к стрессорным ситуациям — мощный фактор самозащиты, в основе которого должны лежать конкретные системные, клеточные и молекулярные механизмы.

Изложенное говорит о том, что защитное действие адаптации к коротким стрессорным воздействиям распространяется на самые различные органы и системы: сердце, желудок, воротную вену, противоопухолевую систему иммунитета. Данное действие нельзя объяснять только местными изменениями в определенных органах. Защитный эффект адаптации может реализоваться как на уровне высших нейрогуморальных регуляторных механизмов, так и на уровне органов-мишеней.