И содержание катехоламинов (мкг/г) в сердце крыс (m±m) при стрессе

	Вариант опытов
Показатели	контроль (12)	стресс (12)	ионол (12)	ионол + стресс (12)
Нейрональный захват ^3Н-норадреналина	70,7±4,5	48,6±3,5***	74,6 + 4,1	130,0±11,3***
Синтез ^3Н-норадреналина	7,4±0,51	5,2 ±0,58*	9,3 + 1,4	34,3 + 0,43***
Содержание норадреналина	0,99±0,19	0,56 ±0,1*	0,9 + 0,18	0,73±0,06
Синтез ^3Н-дофамина	1,9 ±0,08	2,17 ±0,26	6,33 ±0,94*	23,14±0,32***
Содержание дофамина	0,098 + 0,012	0,17±0,002**	0,3+0,43***	0,2 + 0,03***
Примечание, Цифры в скобках — число животных; отличия от варианта «контроль» достоверны. * р<0,05. ** р<0,01. *** р<0,001.

Таблица 36. Влияние ионола на интенсивность нейронального захвата

³Н-норадреналина, синтеза ³Н-катехоламинов (тыс. имп./мин на 1 г ткани)

И содержание катехоламинов (мкг/г) в надпочечниках крыс (m±m) при стрессе

	Вариант опытов
Показатели	контроль (12)	стресс (12)	ионол (12)	ионол + стресс (12)
Нейрональный захват ^3Н-норадреналина	53,9 + 2,7	41,2 + 3,87**	56,3 ±4,3	82,2 ±3,0**
Синтез ^3Н-норадреналина	7,16 + 0,6	5,3 + 0,23**	7,19 + 0,97	21,3±1,6***
	402,4 + 39,0	209 ±23***	409,6 ±52,6	326 + 26
Содержание норадреналина	213+26	149 + 15*	195 ±19,3	185 + 24
Синтез ^3Н-дофамина	4,25+0,32	4,3+0,54	4,3 + 1,1	17,8±1,8***
Содержание дофамина	2,51 + 0,29	7,1 ±0,79***	2,1 ±0,38	4,93 ±0,74*
Примечание. Цифры в скобках — число животных; отличия от варианта «контроль» достоверны. * р<0,05. ** р<0,01. *** р<0,001.

215

воздействие, следует иметь в виду, что дофамин, будучи активатором двигательной активности [Pycock С, et al., 1978], вазодилататором и натрийуретиком [Schwartz J., 1984], участвует в реализации адаптивного эффекта стресса и вместе с тем оказывает регуляторное влияние на осуществление самой стресс-реакции. Так дофамин ингибирует секрецию AKTF гипофизом [Beaulieu S. et al., 1985] и подавляет АКТТ-индуцированный биосинтез кортикостерона в надпочечниках [Matsuki M. et al., 1985]. Он выступает, таким образом, в роли фактора, лимитирующего гипофизарно-адреналовое звено стресс-реакции. Действительно, исследования, выполненные в нашей лаборатории, позволили установить, что активация биосинтеза и накопление дофамина в надпочечниках, обусловленное введением ионола при стрессе, закономерно сопровождается блокадой АКТГ-зависимой секреции кортикостерона [Меерсон Ф. 3. и др., 1988]. Вместе с тем показано, что дофамин ограничивает адренергическую активность на центральном уровне [Doda M., Gyorgy L., 1985], и выяснилось, что у крыс, более устойчивых к стрессу, плотность дофаминовых рецепторов в мозге увеличена [Варфоломеев С. О., 1986]. Наконец, показано, что активация дофаминовых рецепторов агонистами дофамина предупреждает образование язв слизистой оболочки желудка при стрессе [Prange J., 1985].

Таким образом, накопление дофамина в процессе интенсивного стресса является одним из примеров того, что само осуществление стресс-реакции включает стресс-лимитирующие системы, ограничивающие реакцию и ее отрицательные последствия.

Вторая закономерность состоит в том, что в условиях физиологического покоя антиоксидант (ионол) не оказывает какоголибо заметного влияния на изучавшиеся показатели биосинтеза катехоламинов в надпочечниках. В сердце он также не влияет на синтез и содержание норадреналина, но вместе с тем увеличивает синтез и содержание дофамина. Стрессорное воздействие на фоне применения ионола влияет на содержание и биосинтез катехоламинов во многих отношениях иначе, чем без ионола. Развивается не угнетение, а увеличение нейронального захвата и биосинтеза норадреналина. Содержание катехоламинов не уменьшается, и в этих условиях развивается главная, отмеченная в этом эксперименте, реакция — многократная активация биосинтеза и значительное увеличение содержания дофамина в обоих органах. Так, в надпочечниках биосинтез дофамина возрастает в 4 раза, а его содержание — вдвое; в сердце биосинтез увеличивается в 11 раз, а содержание — вдвое.

По существу эти данные свидетельствуют о том, что ионол не изменяет соотношение активностей основных ферментов биосинтеза катехоламинов, выявляющегося при стрессе, и соответственно накопление дофамина в этих условиях сохраняется. Вместе с тем антиоксидант резко повышает потенциальные возможности всей цепи биосинтеза катехоламинов, что и обеспечивает сохранение их нормального содержания при стрессе.

216

Оценивая вероятный механизм этого неожиданного эффекта, следует иметь в виду две возможности. Во-первых, не исключено, что ионол, действуя как антиоксидант, связывает свободные радикалы, генерируемые на определенных этапах биосинтеза катехоламинов [Bors W. et al., 1978], и тем самым обеспечивает более высокую активность ферментной цепи, ответственной за этот процесс. Во-вторых, известно, что ионол проникает в ядра клеток и, действуя на генетическом уровне, вызывает увеличение синтеза de novo ряда ферментов, например, глутатион-S-трансферазы [Awasthi Y. et al., 1983]. Поскольку синтез тирозингидроксилазы, дофамин-β-гидроксидазы и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, т. е. основных ферментов синтеза катехоламинов, детерминирован идентичными кодирующими последовательностями генома [Job Т. et al., 1985], можно предположить, что ионол активирует экспрессию этих последовательностей. Возникающее в результате этого увеличение популяции ферментов биосинтеза катехоламинов должно приводить к увеличению потенциальных возможностей данной метаболической цепи, что и выявилось в условиях нашего эксперимента — при стрессе, когда утилизация катехоламинов возрастает. Указанные предположения заслуживают экспериментальной проверки. Вместе с тем представленные данные однозначно свидетельствуют о том, что известный защитный эффект антиоксиданта ионола и его способность предупреждать истощение резервов катехоламинов, возникновение язв желудка при стрессе, повреждения других внутренних органов не являются простым результатом подавления ПОЛ, а в высокой степени обусловлены активацией биосинтеза катехоламинов и сопряженным увеличением накопления дофамина, который может играть роль в ограничении стресс-реакции и стрессорных повреждений.

Можно было предположить, что ионол окажется наиболее эффективным при тех формах аритмий, которые обусловлены главным образом не атеросклерозом и стенозированием коронарных сосудов, а нарушениями нейрогормональной регуляции, роль которых в патогенезе аритмий рассмотрена выше. В соответствии с этим предположением И. М. Корочкиным, О. Л. Барбараш и нами была осуществлена сравнительная оценка антиаритмического эффекта ионола у больных аритмической формой нейроциркуляторной дистонии и больных ИБС, имеющих стабильную стенокардию напряжения.

Обследованы 21 больной нейроциркуляторной дистонией в возрасте 18— 45 лет (средний возраст 33,5+2,4 года), у которых были жалобы на болевые ощущения в области сердца, чувство нехватки воздуха, сердцебиения, расстройство сна, наблюдалась ипохондрическая фиксация внимания на состоянии здоровья, мнительность и т. д. Вместе с тем пробы с дозированной физической нагрузкой свидетельствовали об отсутствии у этих больных ИБС, а суточная регистрация ЭКГ однозначно выявляла суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы. Среди больных со стабильной стенокардией была отобрана группа лиц в возрасте 49—68 лет (средний возраст 53,3±1,2 года), имевших среднюю длительность заболевания от 3 до 8 лет и количество типичных приступов стенокардии 2—4 в сутки в основном в

217

утренние часы по дороге на работу. Эти люди использовали нитраты, были; в той или иной форме адаптированы к болезни, имели минимальные эмоционально-психические наслоения. При пробе с дозированной физической нагрузкой у них во всех случаях возникали ишемические изменения ЭКГ и боли в сердце. Пробу с дозированной физической нагрузкой проводили на велоэргометре с расчетом физической работоспособности. Использовали ступенеобразно возрастающие нагрузки, начиная с минимальной нагрузки мощностью 150 кгм/мин в течение 3 мин. В дальнейшем при непрерывной работе нагрузка последовательно увеличивалась на эту величину на каждой ступени до момента прекращения пробы. У больных нейроциркуляторной дистонией нагрузку прекращали после того, как пульс достигал субмаксимальной частоты, что во многих случаях наступало достаточно быстро. У больных стенокардией нагрузку прекращали в связи с появлением болей в сердце и ишемическими изменениями, регистрируемыми ЭКГ. Для анализа нарушений ритма сердца проводили суточную регистрацию ЭКГ отечественным портативным кардиомонитором с последующим анализом на дешифраторе (комплекс Лента «М—Т»). При этом учитывали частоту сердцебиений, число экстрасистол. Ионол в рекомендованной Фармкомитетом МЗ СССР форме дибунола (раствор ионола в растительном масле, заключенный в капсулах) применяли в начале в малой дозе 800 мг в сутки (т. е. немногим более 10 мг/кг), которая была неэффективна при терапии и профилактике аритмий у животных; эта доза не обладала антиаритмическим эффектом и у исследуемых больных, таким образом, при использовании препарата в наших условиях не возникало психотерапевтического действия. Далее применяли препарат в дозе 1600 мг в сутки (т. е. более 20 мг/кг), которая оказывала антиаритмический эффект в эксперименте. Выяснилось, что у больных аритмической формой нейроциркупяторной дистонии ионол в этой дозе при ежедневном приеме в течение 10—12 дней обладает выраженным антиаритмическим эффектом и увеличивает толерантность к физическим нагрузкам. У больных со стенокардией этот терапевтический эффект отсутствовал.

Из данных табл. 37 вытекают два основных положения: первое — у больных дистонией аритмии наиболее выражены ночью (с 0 ч до 9 ч утра), когда число желудочковых экстрасистол изменяется от 300 до 700 в 1 ч. В дневное время этот показатель уменьшается и к вечеру вновь увеличивается. Такую же динамику имеют суправентрикулярные экстрасистолы, но число их значительно

Таблица 37. Влияние антиоксиданта дибунола (ионола) на число