Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 45

Глава 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток и другие гипосенсибилизирующие средства

торых существенное значение имеет пи щевая аллергия, — атопическом дермати те и хронической крапивнице. К другим по казаниям относятся аллергическая энте ропатия и неспецифический язвенный ко лит. Поскольку основным средством пре дупреждения пищевой аллергии является диета, применение внутрь кромоглициевой кислоты имеет вспомогательное значение. Тем не менее лечение кромоглициевой кис лотой больных с пищевой аллергией сопро вождается снижением интенсивности кож ных проб с пищевыми аллергенами, титра пищевых антител и общего уровня IgE в сыворотке крови. Препарат назначают за 15 мин до еды, как правило, в острый и по дострый (неполной ремиссии) периоды атопического дерматита в комбинации с антигистаминными препаратами. Продол жительность курса лечения составляет в среднем 1,5—6 мес, что обеспечивает до стижение стойкой ремиссии заболевания.

Переносимость, побочные эффекты

Стабилизаторы мембран тучных клеток малотоксичны и обычно хорошо перено сятся при длительном лечении.

Кетотифен и оксатомид могут вызывать сонливость, слабость, утомляемость, лег кое головокружение, сухость во рту, повы шение аппетита и небольшое увеличение массы тела, иногда умеренно выраженную обратимую тромбоцитопению, дизурию, в редких случаях — аллергические реак ции. При приеме оксатомида иногда на блюдались случаи тошноты, рвоты, гепа тита, судорог и экстрапирамидных расст ройств. При выраженной сонливости эти препараты следует назначать только ве чером либо в половинной дозе.

Кромоглициевая кислота при приеме внутрь может вызывать диспепсические явления (тошноту, рвоту, диарею), иногда аллергические реакции (кожную сыпь, боли в суставах).

Противопоказания

Кетотифен и оксатомид противопоказа ны при их индивидуальной непереноси мости, беременности, особенно в I тримес тре, кормлении грудью. Кроме того, окса томид не применяется у детей до 2 лет и при тяжелых заболеваниях печени, а азе ластин — у детей до 6 лет.

Кромоглициевая кислота противопока зана только при повышенной чувствитель ности к ней и в I триместре беременности.

Предостережения

При лечении кетотифеном и оксатомидом следует воздержаться от употребления спиртных напитков, вождения автомоби ля и занятий потенциально опасными ви дами деятельности, требующих повы шенного внимания и быстрой реакции.

Взаимодействия

Кетотифен и оксатомид усиливают дейст вие снотворных и седативных средств, транквилизаторов, антигистаминных пре паратов, наркотических анальгетиков и алкоголя, повышают эффективность ГКС, β адреномиметиков и теофиллина. Сочетание кетотифена с применением внутрь противодиабетических препара тов может привести к транзиторной тромбоцитопении.

45

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 46

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Соли кальция

Указатель описаний ЛС

Кальция глюконат Кальция хлорид

Механизм действия и фармакологические эффекты

Кальция хлорид и глюконат оказывают быстрое противоаллергическое действие. Механизм дей ствия состоит в резком повышении гистамино пексии, т.е. способности плазмы связывать гис тамин. Кроме того, они стимулируют симпати ческую нервную систему, усиливают секрецию адреналина мозговым слоем надпочечников, снижают проницаемость сосудов и обладают противовоспалительным и противозудным эф фектами.

Фармакокинетика

Соли кальция, особенно кальция хлорид, быстро и

полностью всасываются из ЖКТ. Распределяются в различные ткани и жидкости организма. Выво дятся с мочой.

Место в терапии

Кальция хлорид и глюконат наиболее эффективны при острых пищевых или лекарственных аллерги ческих реакциях по типу крапивницы или ангионе вротического отека. Иногда они применяются при хронической крапивнице, атопическом дерматите, экземе и псориазе. Предпочтительнее прием этих препаратов внутрь. Не рекомендуется их длитель ное применение.

Переносимость, побочные эффекты

При п/к или в/м введении хлорида кальция мо жет развиться некроз тканей.

Быстрое в/в введение солей кальция сопря жено с риском нарушений сердечного ритма и гиперкоагуляции вплоть до развития ДВС син дрома.

При в/в или в/м введении глюконата кальция часто отмечается тошнота, рвота, диарея.

При приеме хлорида кальция внутрь встреча ется изжога и гастралгия.

46

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 47

Глава 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток и другие гипосенсибилизирующие средства

Противопоказания

Соли кальция противопоказаны при ги перкальциемии, выраженном атероскле розе, склонности к тромбообразованию, нефрокальцинозе.

Взаимодействия

Препараты кальция повышают кардио токсичность хинидина и сердечных гли козидов и снижают гипотензивный эф фект блокаторов кальциевых каналов.

Литература

1.Атопический дерматит у детей: диа гностика, лечение и профилактика. Научно практическая программа. М.: ЗАО «Информатик», 2000.

2.Быкова А.А., Закс А.С., Евтеева Т.А., Попыванова Г.А. О механизме дейст вия интала. Хим. фарм. журнал, 1980; 9: 11—13.

3.Липец М.Е., Лопатко В.И. Применение задитена в комплексном лечении ал лергических заболеваний кожи у детей. Вестник дерматологии, 1989; 7: 43—47.

4.Ногаллер А.М., Орлов В.А., Луняков А.С. и др. Лечение больных пищевой аллер гией с применением налкрома. Тер. арх., 1989; 2: 115—118.

5.Полсачева О.В. Лечение пищевой и ле карственной аллергии, поллинозов пре паратами кромогликата натрия. Им мунология, 1994; 4: 30—33.

6.Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артома сова В.В. Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1984.

7.Ротлендер А.М. и др. Эффективность лечения налкромом детей с пищевой аллергией. Педиатрия, 1993; 3 с.

47

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 48

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 3. Глюкокортикоиды

Указатель описаний ЛС

Алклометазон Бетаметазон . . . . . . . . . . . . .634

Акридерм . . . . . . . . . . . . . .624 Бетаметазон/салициловая кислота

Акридерм СК . . . . . . . . . . .626 Бетаметазон/клотримазол/ гентамицин

Акридерм ГК . . . . . . . . . . . .625 Тридерм . . . . . . . . . . . . . . .766

Будесонид Гидрокортизон . . . . . . . . . . .643 Гидрокортизона бутират

Латикорт . . . . . . . . . . . . . . .690 Локоид . . . . . . . . . . . . . . . .691 Дезоксиметазон* . . . . . . . . .652

Дексаметазон

Дифлукортолон* Клобетазол . . . . . . . . . . . . . .684

Метилпреднизолон . . . . . . .709 Мометазон

Элоком . . . . . . . . . . . . . . . .794 Мометазон/салициловая кислота

Элоком С . . . . . . . . . . . . . .795 Преднизолон . . . . . . . . . . . . .732 Предникарбат** Триамцинолон . . . . . . . . . . .758 Флуклоролон* Флуметазон** Флуокортолон**

Флуоцинолона ацетонид . . .771 Флуцинонид* Флурандренолон* Флутиказон Хальцинонид*

Этап внедрения в клиническую практику глюкокорти коидов (ГКС) можно считать революционным в лечении воспалительных заболеваний кожи. Одним из первых препаратов был гидрокортизон, синтезируемый корой надпочечников и под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ) выделяющийся в кровь. Практика по казала, что этот глюкокортикоид малоэффективен для лечения тяжелых форм воспаления и требует длитель ного применения, однако отмечены его благоприятное действие на некоторые легкие формы воспаления и не высокая токсичность. Сейчас в дерматологической практике нашли широкое применение синтетические дериваты гидрокортизона, которые обладают гораздо большей эффективностью. Они получены в результате галогенизации, эстерификации и добавления двойной связи между первым и вторым атомами углерода.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалитель ное, противоаллергическое и противотоксическое дей ствия. Следует отметить также иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов, позволяющий применять их при иммунопатологических, в т.ч. аутоиммунных заболеваниях.

Противовоспалительный эффект глюкокортикои дов связан со способностью препаратов этой группы увеличивать экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов, ингибирующих фосфолипазу А2. Это приводит к уменьшению высвобождения из мемб ранных фосфолипидов арахидоновой кислоты и об разования из нее медиаторов воспаления — проста гландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды повы шают связывание гистамина и серотонина в коже, понижают чувствительность нервных окончаний к нейропептидам и гистамину. Препараты этой группы тормозят синтез интерлейкинов ИЛ 1, ИЛ 6, факто ра некроза опухоли, других противовоспалительных цитокинов, а также миграцию эозинофилов и проли ферацию Т лимфоцитов. Они тормозят синтез глю козамингликанов, коллагена и эластина, уменьшают количество в эпидермисе клеток Лангерганса, а в дерме — тучных клеток. Глюкокортикоиды способ ствуют уменьшению сосудистой проницаемости и оказывают сосудосуживающий эффект, потенциру емый катехоламинами.

48

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 49

			Глава 3. Глюкокортикоиды
	Попадая в системный кровоток, глюко		ность непроницаемой пленки является
	кортикоиды подавляют функцию систе		эффективным методом увеличения про
	мы гипотоламус — гипофиз — надпочеч		ницаемости, десятикратно повышающим
	ники и угнетают иммунные реакции.		абсорбцию. В проницаемости глюкокор
	Природный гидрокортизон, применяе		тикоидов наблюдаются заметные регио
	мый наружно в виде 1% мази, обладает		нальные анатомические отличия. По
	мало выраженным местным действием		сравнению с абсорбцией в зоне предпле
	вследствие его относительно слабого свя		чья всасывание гидрокортизона через ко
	зывания со ГКС рецепторами клеток ко		жу подошвы равно 0,14%, ладоней —
	жи и медленного проникновения в эпи		0,83%, скальпа — 3,5%, лба — 6%, вуль
	дермис. Глюкокортикоиды нового поколе		вы — 9% и мошонки — 42%. Проницае
	ния, полученные путем эстерификации,		мость воспаленной кожи при атопическом
	обладают несравненно бóльшим эффек		дерматите повышается в несколько раз; а
	том при наружном применении, т.к. хоть		при таких тяжелых эксфолиативных за
	имеют и невысокое сродство к рецепто		болеваниях, как псориатическая эритро
	рам, но хорошо проникают через роговой		дермия, барьер для пенетрации незначи
	слой кожи. Присутствующие в коже фер		телен. Экспериментальные исследования
	менты — эстеразы — расщепляют эфир		абсорбции гидрокортизона через кожу не
	ные связи и «активируют» глюкокортико		выявили значительного повышения кон
	иды в месте действия.		центрации препарата при повторном при
			менении в сравнении с однократной до
			зой. После наружного нанесения глюко
	Фармакокинетика
			кортикоида его проникновение в кожу
			осуществляется 3 основными путями: че
	Синтетические глюкокортикоиды для		рез роговой слой эпидермиса, волосяные
	приема внутрь всасываются из ЖКТ бы		мешочки и железы (сальные и потовые).
	стро и полностью. При в/м введении аб		Скорость проникновения препарата зави
	сорбция зависит от лекарственной фор		сит как от липофильности соединения,
	мы (сукцинаты и гемисукцинаты всасы		так и от лекарственной формы. Глюко
	ваются быстро, ацетаты — медленно).		кортикоиды в мазях несколько более ак
	Глюкокортикоиды хорошо проникают		тивны, чем в кремах или лосьонах. Не на
	через слизистые оболочки и гистогемати		блюдается линейной зависимости абсорб
	ческие барьеры. Подвергаются биотранс		ции глюкокортикоидов через кожу от
	формации в печени и выводятся преиму		концентрации препарата. Повышение
	щественно с мочой (табл. 3.1).		концентрации глюкокортикоидов увели
	При аппликации на здоровую кожу		чивает проницаемость, но, например, де
	глюкокортикоиды абсорбируются очень		сятикратное увеличение концентрации
	незначительно. Так, всасывается пример		гидрокортизона вызывает только четы
	но 1% дозы р ра гидрокортизона, наноси		рехкратное повышение всасывания. Ре
	мого на переднюю поверхность предпле		зорбция будесонида из мази происходит
	чья. Наложение на обработанную поверх		медленнее, чем из крема, и эффект со

Таблица 3.1. Фармакокинетические параметры некоторых глюкокортикоидов

ЛС	Связь с белками	Тmax	Т1/2, ч	Экскреция
Беклометазон	87%	1 ч	3—15	С желчью, почками 10—15%
Будесонид	88%	45—90 мин	2,8	С мочой и желчью
Гидрокортизон	С транскортином — 80%,	1 ч		С мочой
	с альбуминами — 10%
Дексаметазон	60—70%		5	С мочой
Преднизолон	80—90%		3	С мочой
Триамцинолон	40%	1 ч	5	С мочой

49

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 50

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

храняется более длительное время, по этому для лечения хронических процес сов предпочтительнее использовать мазь. Алклометазон, входящий в состав только наружных лекарственных средств, с ин тактной кожи абсорбируется в течение 8 ч (3%). Метилпреднизолон отличается быстрым проникновением через кожные покровы. Он подвергается гидролизу с об разованием активного метаболита — 6 α метилпреднизолон 17 пропионата. Исследования показали, что примерно 0,4% нанесенного на неповрежденную ко жу (без окклюзионной повязки) 0,1% кре ма мометазона фуроата обнаруживалось в системе кровообращения через 8 ч. Этот показатель для мази мометазона фуроата 0,1% составил 0,7%.

Место в терапии

Со времени введения в лечебную практи ку глюкокортикоидов применение их в дерматологии стало находить все боль шее распространение. Назначение ГКС терапии показано при следующих кож ных заболеваниях: дерматозы различной этиологии, псориаз (кроме распростра ненного бляшечного), экзема (атопичес кая, детская, дискоидная), узловая поче суха (Гайда), нейродермит, простой и плоский лишай, себорейный дерматит, контактный дерматит, дискоидная крас ная волчанка, генерализованная эритро дермия (как вспомогательное средство). При тяжелом течении атопического дер матита назначение топических глюкокор тикоидов более целесообразно, чем сис темных.

Глюкокортикоиды классифицируются по силе терапевтического действия. Вы сокоактивные препараты обычно приме няют при плоском лишае и дискоидной красной волчанке. Средней активности препараты назначают при псориазе. Сла боактивный препарат гидрокортизон эф фективен при экземе.

Согласно европейской классификации топических глюкокортикоидов по проти вовоспалительной активности можно вы делить 4 класса.

Слабые (класс I):

гидрокортизон 0,1—1%;

флуоцинолона ацетонид 0,0025%.

Средние (класс II):

алклометазона дипропионат 0,05%;

бетаметазона валерат 0,025%;

дезоксиметазон 0,05%;

клобетазола бутират 0,05%;

предникарбат;

триамцинолона ацетонид 0,02; 0,05%;

флуокортолон (гексаноат 0,1—0,25%/ пивалат 0,1—0,25%);

флуоцинолона ацетонид 0,00625%;

флурандренолон 0,0125%.

Сильные (класс III):

бетаметазона валерат 0,1%;

бетаметазона дипропионат 0,025; 0,05%;

будесонид 0,025%;

гидрокортизона бутират 0,1%;

дезоксиметазон 0,25%;

дифлукортолона валерат 0,1%;

метилпреднизолона ацепонат 0,1%;

мометазона фуроат 0,1%;

триамцинолона ацетонид 0,1%;

флуклоролона ацетонид 0,025%;

флуцинонид 0,05%.

Очень сильные (класс IV):

дифлукортолона валерат 0,3%;

клобетазола пропионат 0,05%;

хальцинонид 0,1%.

Эффективность местных глюкокортикои дов зависит от их проникновения в эпи дермис и дерму. При мокнутии, в косме тологии, на волосистую часть головы ре комендуется применять ГКС в виде эмульсий или лосьонов. Кремы следует назначать при мокнутии, в складках, при острой и подострой стадиях воспаления. Мази показаны при подострой и хрониче ской стадиях воспаления, жирные ма зи — при хроническом процессе и при ли хенификации, хронической сухости.

При наличии вторичного инфицирова ния у больных с гормоночувствительны ми дерматозами обоснованным является использование глюкокортикоидов в ком бинации с противогрибковыми и антибак териальными препаратами.

Следует отметить, что длительное при менение глюкокортикоидов в дерматоло гии следует ограничить их назначением при тяжелых заболеваниях, таких как

50

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 51

Глава 3. Глюкокортикоиды

пузырчатка и генерализованный эксфо лиативный дерматит.

Переносимость, побочные эффекты

Системное побочное действие глюкокор тикоидов состоит в способности подав лять гипоталамо гипофизарно адрена ловую систему. Хотя у большинства па циентов выявляются лишь изменения в лабораторных анализах, встречаются случаи серьезного нарушения стресс ре активности. Если лечение глюкокортико идами продолжалось месяцами, пациен там во время стресса необходимо прово дить дополнительную ГКС терапию. Снижать дозу глюкокортикоидов при длительном лечении необходимо медлен но. При быстром снижении дозы симпто мы заболевания могут появиться снова или даже усилиться.

В результате длительного применения местных глюкокортикоидов в больших дозах может развиться ятрогенный синд ром Кушинга. При непродолжительном использовании (менее 1 нед) даже боль ших доз топических глюкокортикоидов серьезные побочные эффекты обычно не отмечаются.

Под действием препаратов глюкокор тикоидов происходит разрушение белков, усиление глюконеогенеза (использование аминокислот для продукции глюкозы) по вышает потребность в инсулине, приво дит к увеличению массы тела, отложению жира, потере мышечной массы, развитию стероидного сахарного диабета. Вымыва ние кальция из костей ведет к возникно вению остеопороза.

Длительное применение глюкокортико идов, оказывающих, помимо глюкокорти коидного, минералокортикоидное дейст вие (гидрокортизон), приводит к задерж ке натрия, воды и потере калия. Это ведет к гипокалиемическому и гипохлоремиче скому алкалозу и повышению АД. У боль ных с заболеваниями сердца может раз виться сердечная недостаточность.

Применение фторсодержащих глюко кортикоидов сопровождается развитием

побочных эффектов, ограничивающих возможность их длительного употребле ния и использования в детской дермато логии: при атрофии кожи (втянутая, светлая, часто сморщенная, похожая на сигаретную бумагу кожа с возвышающи мися телеангиэктазиями и тенденцией к развитию пурпуры и экхимозов), стеро идной розеоле (с упорной эритемой, сосу дистой телеангиэктазией, пустулами и папулами, расположенными центрально на лице), периоральном дерматите, сте роидных угрях, вторичных инфекциях кожи, гипопигментации, гипертрихозе, контактном аллергическом дерматите.

Современные местные глюкокортикои ды (мометазона фуроат, метилпреднизо лона ацепонат) характеризуются высокой как системной, так и местной безопасно стью, что расширило возможности на ружной ГКС терапии.

Противопоказания

Глюкокортикоиды противопоказаны при гиперчувствительности к ним, язвенной болезни желудка или двенадцатиперст ной кишки, артериальной гипертензии и декомпенсированном сахарном диабете, активной форме туберкулеза, острой ви русной инфекции, глаукоме, психических заболеваниях.

Предостережения

При длительном лечении развивается ат рофия кожи (которая может быть не пол ностью обратима), местный гирсутизм у женщин молодого возраста, местная де пигментация кожи и акне. Угнетение ги поталамо гипофизарно надпочечниковой системы может происходить при нанесе нии препарата, обладающего слабой ак тивностью, на участок кожи, составля ющий 20% поверхности тела, и под плотно закрытой повязкой. При назначении глю кокортикоидов следует учесть, что при их резкой отмене возможно обострение забо левания, в этом случае лечение следует возобновить.

51

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 52

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Вопределенных клинических ситуаци ях целесообразно использование инъек цией малорастворимых солей триамцино лона и бетаметазона ацетата или фосфата

вобласть поражения. В месте инъекции глюкокортикоидов постепенно освобож даются в течение 3—4 нед. Этот вид тера пии часто эффективен при поражениях, наименее чувствительных к топическим глюкокортикоидам (келоиды, гипертро фические рубцы, гипертрофический пло ский лишай, гнездная плешивость и т.д.).

Впроцессе лечения необходимы кон сультации окулиста, контроль АД, водно электролитного баланса, уровня сахара в крови. При длительной терапии для уменьшения побочных эффектов оправ дано назначение анаболических стерои дов, а также увеличение поступление ка лия.

Взаимодействия

Индукторы ферментов печени снижают как терапевтический, так и токсический эффекты глюкокортикоидов, эстрогены и пероральные контрацептивы, наоборот, их усиливают. Совместное применение сер дечных гликозидов, диуретиков (вызыва ющих дефицит калия), амфотерицина В, ингибиторов карбоангидразы и глюкокор тикоидов повышает риск возникновения аритмии и гипокалиемии. Вероятность развития язвенно эрозивных поражений ЖКТ при приеме глюкокортикоидов по

вышают алкоголь и НПВС. Системное применение глюкокортикоидов ослабляет гипогликемизирующую активность про тиводиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую ак тивность мочегонных средств, эффектив ность вакцин, снижает концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. Глюко кортикоиды уменьшают противосверты вающий эффект антикоагулянтов.

Литература

1.Атопический дерматит у детей: диа гностика, лечение и профилактика. Научно практическая программа. М., 2000; 76 с.

2.Бертрам Г., Катцунг. Базисная и кли ническая фармакология. СПб.: Невский Диалект, 2000; 2: 131—564.

3.Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихоми ров А.А. Современная наружная тера пия дерматозов. ООО «Губернская ме дицина», 2001.

4.Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче ская фармакология. М.: Медицина, 1991.

5.Петрова Г.А. Наружная кортикосте роидная терапия дерматозов. Н. Нов город: НГМА, 2000.

6.Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож ные и венерические болезни. М.: Меди цина, 1999; 142—180.

7.Barnes P.J., Adcock I. Anti inflammatory actions of steroids: Molecular mechanisms. Trends. Pharmacol. Sci. 1993; 14: 436.

52

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 53

Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства

Глава 4. Нестероидные противовоспалительные средства

Указатель описаний ЛС

Коксибы

Рофекоксиб

Целекоксиб

Производные антраниловой кислоты

Мефенамовая кислота** Флуфенамовая кислота**

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен

Кетопрофен

Напроксен

Фенопрофен**

Флурбипрофен

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак

Производные энолиевой кислоты

Мелоксикам . . . . . . . . . . . . .704

Салицилаты

Ацетилсалициловая кислота Салициловая кислота . . . . . .745

Препараты других групп

Диметилсульфоксид . . . . . .656

Для лечения больных с аллергическими дерматозами издавна рекомендовались противовоспалительные средства, поскольку реакция антиген антитело всегда сопровождается воспалением.

К основным нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), применяемым при многих хрони ческих рецидивирующих дерматозах, относятся сали цилаты (салициловая кислота и др.), которые облада ют также гипосенсибилизирующими свойствами, про изводные антраниловой кислоты (флуфенамовая, мефенамовая кислоты), производные пропионовой

(ибупрофен, напроксен, фенопрофен, флурбипрофен, кетопрофен), фенилуксусной (диклофенак), индолук сусной (индометацин), энолиевой кислот (мелокси кам), коксибы (рофекоксиб, целекоксиб).

Салициловая кислота входит в состав многих ЛС для наружного применения. В зависимости от дозы, спосо ба применения и лекарственной формы салициловая кислота помимо противовоспалительного эффекта об ладает различными необходимыми в дерматологиче ской практике свойствами: кератолитическим, кера топластическим, антифлогистическим, антисептиче ским и противозудным.

Механизм действия и фармакологические эффекты

НПВС подавляют экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Противовоспалительный эффект НПВС связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза.

НПВС оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландинов, связанное с угнетением циклоокси геназы (ЦОГ 1 и ЦОГ 2), причем их противовоспали тельная активность часто коррелирует с силой этого эффекта. Условно наиболее активные НПВС иногда обозначают как антипростагландиновые вещества.

Ингибирование биосинтеза простагландинов, вызы ваемое НПВС, ведет не только к уменьшению воспале ния, но и к ослаблению альгогенного действия брадики нина, т.е. противовоспалительный и анальгезирующий эффекты НПВС взаимосвязаны. Взаимная связь опре деляется и влиянием на нервную систему. Анальгези рующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшение воспаления

53

Glava 2-6.qxd 04.02.05 15:01 Page 54

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

служит причинным элементом болеуто ляющего эффекта. НПВС уменьшают влияние брадикинина, гистамина и других биологически активных веществ на про ницаемость сосудов, а также снижают ак тивность некоторых ферментов, участву ющих в образовании «медиаторов воспа ления». Одним из механизмов действия НПВС является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилля ров и процессы микроциркуляции, в т.ч. за счет их антиагрегантной и фибринолити ческой активности. Некоторые салицила ты (в частности, ацетилсалициловая кис лота) снижают миграцию лейкоцитов, по давляют агрегацию тромбоцитов, что спо собствует улучшению реологических свойств крови.

Кроме того, НПВС оказывают стабили зирующее влияние на мембраны лизосом, что приводит к торможению клеточной ре акции на флогогенное раздражение, на комплекс антиген антитело и тормозит вы свобождение протеаз (такое действие при суще, в частности, салицилатам, индомета цину, фенилбутазону). Эти препараты пре дотвращают денатурацию белков и обла дают антикомплементарной активностью, тормозят свободнорадикальные реакции.

НПВС ингибируют фосфодиэстеразу и повышают концентрацию внутриклеточ ного цАМФ, снижают содержание в клет ках АТФ, что ведет к уменьшению энерге тического обеспечения биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов).

Жаропонижающее действие НПВС объясняется их влиянием на возбуди мость центров терморегуляции промежу точного мозга.

Противовоспалительным, анальгезиру ющим, антисептическим действием обла дает диметилсульфоксид. Помимо этого, диметилсульфоксид обладает слабо вы раженным антигистаминным и фибрино литическим свойствами.

Кератолитический эффект салицило вой кислоты связан с уменьшением силы сцепления между эпителиоцитами, повы шением гидратации кератина. Степень ке ратолитического эффекта зависит от кон

центрации салициловой кислоты, а также от основы (р р, мазь или паста). В относи тельно небольших концентрациях (2—5%) салициловая кислота оказывает отшелу шивающее, антигиперкератическое дей ствие (например, при псориазе, ихтиозе). При концентрации более 5% она вызывает отслойку эпидермиса, что используется для удаления очагов гиперкератоза при ладонно подошвенных кератодермиях, а также с целью отслойки роговых масс при дерматофитиях. В низких концентра циях (0,5—1% — в мази, до 2% — в пасте) салициловая кислота оказывает керато пластический, противовоспалительный и противозудный эффекты.

Фармакокинетика

Салицилаты быстро всасываются в же лудке и верхней части тонкой кишки. Большинство препаратов этой группы при абсорбции подвергается пресистем ной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Максималь ная концентрация в плазме крови дости гается в течение 1—2 ч. Кислая среда же лудка способствует сохранению большей части салицилатов в неионизированной форме, что повышает всасывание. Одна ко, когда большое количество салицилата накапливается в клетках слизистой обо лочки, препарат может повреждать сли зистый барьер. Салицилаты связываются с альбуминами, но с повышением концен трации препаратов в сыворотке большая часть их дозы остается в несвязанной форме, доступной для тканей. Из орга низма салицилаты выводятся почками как в неизмененном виде, так и в форме водорастворимых конъюгатов (глюкуро нидов с простой и сложной эфирной свя зью, салицилуровой кислоты). При ис пользовании малых доз салицилатов, как правило, выведение соответствует пра вилам кинетики первого порядка (Т1/2 = 3—5 ч). При более высоких дозах насту пает насыщение ферментов печени, кото рые катализируют образование метабо литов салицилатов (салицилфенилглю куронидов и салицилуровой кислоты).

54