Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 165

Глава 9. Противогрибковые средства

беременность (для итраконазола, во риконазола и кетоконазола);

кормление грудью;

детский возраст (для итраконазола).

Предостережения

При лечении азолами местного действия следует избегать попадания их в глаза.

При лечении азолами системного дей ствия должно быть исключено употреб ление алкоголя.

Специального подбора доз флуконазо ла для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция по чек (клиренс креатинина менее 40—

50мл/мин).

Убольных с почечной недостаточнос тью требуется коррекция режима дози рования флуконазола в зависимости от клиренса эндогенного креатинина (при клиренсе креатинина 50 мл/мин доза не меняется, при 11—50 мл/мин доза умень шается вдвое). При наружном примене нии и однократном приеме внутрь кор рекции дозы не требуется.

Как показали опыты на животных и клинические исследования на 625 бере менных женщинах, курсовое примене ние флуконазола в I триместре беремен ности и на более поздних сроках в дозе

150мг/сут не вызывает увеличения час тоты врожденных дефектов развития, гипотрофии плода и преждевременных родов. В противоположность этому кето коназол и флуцитозин проявили эмбри отоксичность и тератогенность. Тем не менее следует избегать применения флуконазола у беременных женщин, за исключением случаев тяжелых и потен циально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза ле чения превышает возможный риск для плода.

Взаимодействия

Амфотерицин В, нистатин, натамицин снижают эффективность азолов при ме стном применении.

Антациды, М холиноблокаторы, Н2 ги стаминоблокаторы и ингибиторы протон ной помпы уменьшают биодоступность интраконазола и кетоконазола, так как понижают кислотность в желудке и пре пятствуют превращению азолов в рас творимые формы. Всасывание азолов в кишечнике уменьшают также адсорбен ты и обволакивающие средства. Кетоко назол снижает абсорбцию рифампицина. Рифампицин и изониазид ускоряют био трансформацию азолов в печени, пони жают их уровни в плазме крови и умень шают эффективность лечения (рифам пицин уменьшает Т1/2 флуконазола на 20%, AUC — на 25%). Карбамазепин и фе нитоин снижают концентрацию итрако назола в крови. Гидрохлортиазид повы шает на 40% концентрацию флуконазола в плазме крови. Сочетание итраконазола со статинами сопровождается повыше нием их концентрации в крови с возмож ным развитием рабдомиолиза. Ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, эритроми цин, кларитромицин и др.) могут угнетать метаболизм итраконазола и кетоконазола и повышать их сывороточные концентра ции. Кетоконазол в сочетании с алкого лем может вызывать дисульфирамопо добные реакции. Кетоконазол, итрако назол и в меньшей степени флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р450, поэтому могут нарушать метаболизм в печени следующих лекарств:

пероральных гипогликемизирующих средств (производных сульфанилмоче вины) с возможным развитием гипогли кемии;

непрямых антикоагулянтов с усилени ем их действия, удлинением протром бинового времени (при приеме флуко назола — на 12%) и повышением риска кровотечений;

циклоспорина и дигоксина (при назна чении итраконазола или кетоконазола доза циклоспорина должна быть сни жена вдвое);

еофиллина, фенитоина, зидовудина, рифампицина и рифабутина (флуко назол);

мидазолама, триазолама, антагонис тов кальция из группы производных

165

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 166

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

дигидропиридина, винкристина (итра коназол);

хлордиазепоксида, метилпреднизолона (кетоконазол);

пероральных контрацептивов левонор гестрела и этинилэстрадиола (высокие дозы флуконазола вызывают увеличе ние AUC этих лекарств);

терфенадина, астемизола, цизапри да, хинидина, пимозида с повышени

ем их концентрации в крови, что мо жет сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых желудочковых аритмий (сочетания азолов системного дейст вия с этими препаратами недопусти мы).

Между кетоконазолом, миконазолом и амфотерицином В отмечается антагонизм действия.

166

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 167

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

Перспективы профилактики и лечения грибковых инфекций:

новый отечественный препарат итраконазола (Орунит)

Грибковые инфекции занимают значи тельное место в структуре заболеваемос ти и смертности населения развитых стран. В последние 2 десятилетия наблю дается их значительный рост. Грибы ро да Candida вышли на 6 е место среди всех возбудителей нозокомиальных ин фекций. Частота летальных исходов при диссеминированном кандидозе достигает 40—50%. При инфекциях, вызванных не которыми плесневыми грибами, напри мер Aspergillus, Fusarium или Tricho sporon, риск смерти еще выше — у боль ных с нейтропенией летальность дости гает 90—100%.

Важной вехой в борьбе с микозами яви лось внедрение в медицинскую практику противогрибковых средств из группы триазолов, в частности итраконазола. Среди антимикотиков для приема внутрь итраконазол обладает самым широким спектром действия, включающим дерма тофиты (Trichophyton spp., Microspo rum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжевые (Candida spp.), дрожжепо добные и плесневые (Cryptococcus neofor mans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis и др.) грибы и возбудители эндемичных микозов. Пре парат проявляет высокую активность в отношении наиболее распространенных возбудителей кандидоза (С. albicans,

C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae

и пр.). В отличие от флуконазола он акти вен и в отношении Aspergillus spp. Итра коназол также значительно превосходит флуконазол по эффективности in vitro в отношении возбудителей эндемичных микозов, таких, как H. capsulatum,

S. schenkii и B. dermatitidis.

Препарат обладает рядом благопри ятных фармакокинетических свойств, способствующих проявлению его кли нической эффективности. В частности, он способен избирательно накапливать ся в кератинизированных тканях, включая волосы и ногти, где его тера певтические концентрации поддержи ваются на протяжении 4 нед после окончания приема. Он кумулируется и в других тканях, наиболее предрасполо женных к грибковому поражению, на пример в тканях легких и генитального тракта, где концентрации препарата почти в 7 раз превышают таковые в плазме крови. В воспалительных экссу датах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные.

Препарат имеет длительный период полувыведения, составляющий 20—30 ч, а при повторном применении достига ющий 40 ч и более, что позволяет поддер живать терапевтические концентрации при однократном приеме в сутки.

От более старых представителей азо лов, например кетоконазола, итракона зол выгодно отличается более широким спектром действия и значительно мень шей токсичностью. К достоинствам итра коназола относится и редкое развитие устойчивости микроорганизмов к нему.

Итраконазол был первым препаратом, разрешенным для лечения тяжелых грибковых заболеваний у пациентов со сниженным иммунным ответом, напри мер у больных СПИДом.

В последнее время большое внимание уделяется профилактическому примене нию противогрибковых средств у боль ных с нейтропенией и при хирургических вмешательствах по поводу транспланта ции органов и тканей. По способности

167

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 168

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

предотвращать развитие колонизации грибами рода Candida у больных с нейт ропенией итраконазол значительно пре восходит амфотерицин В. Он также явля ется эффективным и хорошо переноси мым средством для профилактики мико зов у больных с хронической гранулома тозной болезнью и у больных с опухолями, получающих химиотерапию. В двойном слепом рандомизированном исследова нии показано, что под влиянием итрако назола количество эпизодов грибковых инфекций у пациентов, получавших хи миотерапию, снижалось с 12,8 до 3,8%.

Таким образом, данные многочислен ных клинических исследований свиде тельствуют, что итраконазол является эффективным средством для профилак тики и лечения разнообразных грибко вых инфекций у разных категорий боль ных. Клиническое значение итраконазола будет постоянно увеличиваться в связи с прогнозируемым ростом распространен ности грибковых заболеваний.

К сожалению, использование итрако назола ограничивают финансовые фак торы. Стоимость лечения оригинальным препаратом итраконазола часто непри емлема не только для пациентов, но и для крупных медицинских учреждений и го сударственной системы здравоохране ния в целом. Единственным способом снижения стоимости лечения является внедрение в медицинскую практику ка чественных генерических препаратов. Политика стимулирования на государст венном уровне применения качествен ных генериков отлично зарекомендовала себя в ряде экономически процветающих стран. Ее активно поддерживают и веду щие эксперты в области рационального применения ЛС, включая экспертов ВОЗ и организации Management Sciences for Health (США). Причем предпочтение ре комендуется отдавать генерикам отече ственного производства.

Мировой опыт показывает, что гаран тией терапевтической эквивалентности

(одинаковой степени эффективности и безопасности) генерика оригинальному препарату являются доказательства их фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, полученные в кор ректно проведенных исследованиях. Под фармацевтической эквивалентностью подразумевается равное содержание действующего вещества в генерическом и оригинальном препаратах и соответст вие их производства действующим стан дартам. Биоэквивалентность можно оп ределить как идентичность двух фарма цевтически эквивалентных ЛС по основ ным фармакокинетическим параметрам, включающим степень и скорость всасы вания, время достижения и уровень мак симальной концентрации в крови, харак тер распределения в тканях и жидкостях организма, тип и скорость экскреции и ряд других параметров. Генерик счита ется биоэквивалентным оригинальному препарату в том случае, если его фарма кокинетическая кривая, определенная в исследовании на здоровых добровольцах, не более, чем на 15—20% отличается от таковой оригинального препарата.

В настоящее в России разработан пре парат итраконазола (Орунит, ФП «Обо ленское»), отвечающий всем вышепере численным требованиям. Исследование на биоэквивалентность с оригинальным препаратом Орунгал (Janssen Pharma ceutica, Бельгия), проведенное у 18 здо ровых добровольцев в возрасте от 18 до 45 лет в Центральном научно исследо вательском кожно венерологическом институте МЗ РФ, позволило сделать заключение о том, что сравниваемые препараты в капсулах по 100 г являются биоэквивалентными. Таким образом, на российском фармацевтическом рынке появляется новый отечественный препа рат итраконазола, который позволит снизить стоимость лечения и, таким об разом, расширить возможности меди цинского применения этого терапевтиче ски ценного противогрибкового средства.

168

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 169

Глава 9. Противогрибковые средства

Аллиламины

Указатель описаний ЛС

Бутенафин* Нафтифин . . . . . . . . . . . . . . .722

Экзодерил . . . . . . . . . . . . .792 Тербинафин . . . . . . . . . . . . .756 Ламизил . . . . . . . . . . . . . . .689 Медофлоран . . . . . . . . . . . .702 Тербизил . . . . . . . . . . . . . . .756

К аллиламинам (производные N метилнафталина) от носятся синтетические антимикотики тербинафин, на значаемый внутрь и местно, нафтифин и бутенафин, предназначенные для наружного применения.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тербинафин обладает широким спектром фунгицидно го или фунгистатического действия в отношении дер матофитов, плесневых, дрожжевых, дрожжеподобных

инекоторых диморфных грибов. Тербинафин оказыва ет фунгицидное действие (см. ниже «Спектр фунги цидного действия тербинафина») на дерматофиты (МПК 0,06 мкг/мл) родов Trichophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. verru cosum, T. violaceum), Microsporum spp. (M. canis, M. ver sicolor, M. gypseum) и Epidermophyton (E. floccosum), дрожжеподобные грибки рода Candida spp. (в основном C. albicans), Aspergillus spp., возбудители разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или

Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкож ных микозов (Sporotrix schensckii) и глубоких микозов

(Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum). Тербинафин действует также на некоторые простейшие (лейшмании и трипаносомы). Несмотря на такой широкий спектр противогрибковой активности аллиламинов in vitro, клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматоми козов (грибковых заболеваний кожи и ее придатков).

Нафтифин также действует на дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp. и Epider mophyton floccosum), дрожжи (Candida spp.), плесне вые грибы (Aspergillus spp.) Malassezia furfur,

Sporotrix schensckii. Кроме того, обладает антибакте риальной активностью в отношении ряда грамполо жительных и грамотрицательных микроорганизмов, оказывает местное противовоспалительное действие, уменьшает зуд. Характеризуется продолжительным действием (в течение суток).

Механизм действия аллиламинов связан с ингиби рованием скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба (рис. 9.1). Это приводит к подавлению синтеза эргостерина, с чем связан фунгистатический эффект,

ивнутриклеточному накоплению сквалена, что вызы вает разрушение мембраны и гибель грибковой клетки (фунгицидный эффект).

169

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 170

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Спектр фунгицидного действия тербинафина (чувствительные виды):

Trichophyton rubrum	0,003—0,006 МПК, мкг/мл
Trichophyton mentagrophytes	0,003—0,01 МПК, мкг/мл
Trichophyton tonsurans	0,003 МПК, мкг/мл
Trichophyton verrucosum	0,003 МПК, мкг/мл
Trichophyton schoenleinii	0,006 МПК, мкг/мл
Microsporum canis	0,006—0,01 МПК, мкг/мл
Microsporum versicolor	0,003 МПК, мкг/мл
Microsporum gypseum	0,006 МПК, мкг/мл
Epidermophyton floccosum	0,003—0,006 МПК, мкг/мл

Спектр фунгицидного действия тербинафина (умеренно чувствительные виды):

Aspergillus fumigatus	0,01—1,56 МПК, мкг/мл
Sporotrix schenckii	0,1—0,4 МПК, мкг/мл
Candida albicans	25,0—100,0 МПК, мкг/мл (дрожжи);
	0,23—0,7 МПК, мкг/мл (мицелий)
Candida parapsilosis	0,8—0,31 МПК, мкг/мл
Pityrosporum ovale	0,2—0,8 МПК, мкг/мл
Pityrosporum orbiculare	0,8 МПК, мкг/мл

Фармакокинетика		вается с белками плазмы. Не кумулиру
		ет. Объем распределения более 200 л.
Аллиламины обладают высокой липо		Хорошо проникает в кожу. Диффунди
фильностью. При наружном применении		рует через дерму и накапливается в ли
они хорошо проникают во все слои кожи,		пофильном роговом слое кожи, секрети
создавая в них концентрации, превыша		руется сальными и частично потовыми
ющие МПК для основных возбудителей		железами, в результате чего создаются
дерматомикозов. Системная абсорбция		высокие	концентрации в волосяных
тербинафина при местном применении		фолликулах, ногтях. На 2 й день приема
менее 5%, нафтифина — 3—6%. Всосав		суточной дозы концентрация в роговом
шаяся часть нафтифина частично под		слое кожи возрастает в 10		раз, на
вергается биотрансформации в печени,		12 й — в 70 раз. Тербинафин появляет
экскретируется с мочой (10—50%) и с		ся в дистальных частях ногтевой плас
желчью. Т1/2 — 2—3 сут.		тинки через 3—18 (в среднем 7,8) нед от
После приема внутрь тербинафин хоро		начала лечения, иногда через 1—2 нед.
шо абсорбируется из ЖКТ. Пища в незна		Фунгицидные концентрации в коже и
чительной степени снижает всасывание.		ногтях достигаются в течение первых
Биодоступность 40—80% из за эффекта		нескольких недель и сохраняются на
первого прохождения через печень. Мак		уровне 0,19—0,28 мкг/г (превышающем
симальная концентрация после приема		МПК для дерматофитов) до 6—9 мес по
250 мг составляет 0,97 мкг/мл и достигает		сле окончания лечения, но в дистальной
ся через 2 ч. Период полуабсорбции со		части ногтя — только в течение 1—2 мес
ставляет 0,8 ч.		после отмены. Равновесные концентра
Период полураспределения — 4,6 ч.		ции в	ногтях составляют	0,25—
Равновесная концентрация устанавли		0,55 мкг/г, при длительном лечении —
вается к 10—14 му дню. На 99% связы		до 1,01 мкг/г. Скорость диффузии пре

170

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 171

Глава 9. Противогрибковые средства

вышает скорость роста ногтя. Тербина фин проникает во многие ткани и в ма теринское молоко.

Т1/2 тербинафина из плазмы — 11— 18 ч — возрастает при почечной и печеноч ной недостаточности. Период полувыведе ния из тканей 200—400 ч. Подвергается би отрансформации в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 с образова нием 15 неактивных метаболитов. От 70 до 80% дозы экскретируется с мочой, главным образом в виде метаболитов. Частично вы водится через кожу. Общий клиренс сни жается при заболеваниях печени и почек.

Место в терапии

Показания:

дерматофитии (трихофития, эпидер мофития, микроспория, руброфития) гладкой кожи, паховой области и стоп, волосистой части головы, онихомикоз;

кандидоз кожи;

разноцветный, или отрубевидный, ли шай;

хромомикоз.

Местная терапия онихомикоза показана больным с дистальным, латеральным и дистально латеральным типом, при пло щади поражения до 50%, если не затронут матрикс, инфицированы не все ногти, а также при наличии противопоказаний к применению антимикотиков системного действия.

Системная терапия пероральными противогрибковыми препаратами пока зана больным с множественным пораже нием ногтей и кожи, с дистально лате ральным типом поражения и вовлечени ем в процесс матрикса, с проксимальным или тотальным типом, а также при отсут ствии эффекта от местной терапии.

При онихомикозе могут использоваться 5 пероральных антимикотиков системно го действия: тербинафин, итраконазол, флуконазол, менее эффективны и более токсичны кетоконазол и гризеофульвин. Препаратом выбора является тербина фин, так как он наиболее активен против дерматофитов, вызывающих до 94% они хомикозов.

Курс лечения тербинафином составля ет при дерматофитиях и кандидозах ко жи — 2—6 нед, при дерматомикозах во лосистой части головы — 4 нед, при они хомикозах — 1,5—3 мес (при поражении ногтей пальцев кистей — 1,5 мес, ногтей пальцев стоп — 3 мес, ногтя большого пальца стопы — до 4—6 мес и более). При онихомикозах клинический эффект на блюдается через несколько месяцев по сле прекращения лечения — после заме щения пораженного ногтя.

При применении внутрь тербинафина полное излечение онихомикозов достига ется в 93—96% случаев.

При разноцветном (отрубевидном) ли шае аллиламины применяются только местно.

Переносимость, побочные эффекты

При накожном применении тербинафи на или нафтифина иногда отмечаются зуд, жжение, гиперемия и сухость кожи.

При пероральном приеме тербинафина возможны следующие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной систе мы: тяжесть в желудке, боли в животе, нарушение вкуса, анорексия, тошнота, рвота, диарея, редко — холестаз, гепа тит, печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: воз буждение, головная боль, головокру жение.

Со стороны кроветворной системы: в редких случаях встречаются нейтро пения, агранулоцитоз, тромбоцитопе ния, панцитопения.

Аллергические реакции наблюдаются редко: кожная сыпь, зуд, крапивница, артралгия, миалгия, в исключительных случаях — синдром Лайелла, синдром Стивенса—Джонсона.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пре парату (данные о перекрестной аллер гии отсутствуют).

171

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 172

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

	Беременность.	Во время лечения тербинафином не ре
	Кормление грудью.	комендуется употреблять спиртные на
	Острые и тяжелые хронические забо	питки.
	левания печени.	Следует не допускать попадания алли
Выраженная почечная недостаточ		ламинов для местного применения в глаза,
	ность.	на слизистые оболочки и открытые раны.

Предостережения

Экспериментальные данные свидетель ствуют об отсутствии эмбриотоксиче ского действия тербинафина и влияния его на фертильность. Опыт применения тербинафина у беременных женщин ог раничен. Тербинафин не должен назна чаться во время беременности, за ис ключением случаев, когда предполага емая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Больные с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должны получать половину обычной дозы тербинафина.

При развитии выраженных нарушений функции печени тербинафин следует от менить.

Данных о применении тербинафина у детей до 2 лет нет.

У пациентов пожилого возраста при нормальной функции печени и почек коррекции режима дозирования не тре буется.

Взаимодействия

Тербинафин, в отличие от других систем ных антимикотиков, мало влияет на цито хром Р450 и поэтому вызывает незначи тельное снижение или повышение кли ренса ЛС, которые метаболизируются че рез систему цитохрома Р450 (циклоспорин, толбутамид, оральные контрацептивы). В экспериментальных исследованиях вы явлено, что тербинафин подавляет мета болизм, опосредуемый цитохромом 2D6. Эти данные могут быть клинически зна чимыми для препаратов, которые пре имущественно метаболизируются этим ферментом, таких, как трициклические антидепрессанты, β адреноблокаторы, се лективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО В. Элими нация тербинафина может быть ускорена препаратами, которые вызывают индук цию микросомальных ферментов печени (барбитураты, рифампицин) и замедлена препаратами, которые ингибируют эти ферменты, — цитохром Р450 (циметидин, терфенадин). В таких случаях доза терби нафина нуждается в корректировке.

172

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 173

Глава 9. Противогрибковые средства

Пиримидины

Указатель описаний ЛС

Флуцитозин**

Циклопирокс Батрафен . . . . . . . . . . . . . .632

К производным пиримидина относятся системный ан тимикотик флуцитозин (фторированное соедине ние — 5 флюороцитозин, или 5 фторурацил) и препа рат для местного применения циклопирокс.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Пиримидины являются антимикотиками широкого спектра действия. К циклопироксу чувствительны

Trichophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. vio laceum, T. quinckeanum, T. equinum, T. concen tricum, T. epilans, T. ferrugineum, T. gallinae, T. soudanense, T. terrestre), Microsporum spp. (M. canis, M. versicolor, M. gypseum, M. audoinii, M. langeroni, M. nanum), Epidermophyton flocco sum, Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, С. krusei, C. torulopsis, C. lipolytica, C. parapsilosis, С. tropi calis, C. pseudotropicalis, C. guilliermondii, C. brumpti, C. utis, C. viswanthii), Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. niger), Penicillium (P. chrysogenum, P. notatum), Absidia corymbifera, Mucor miehei, Paecilomyces varioty, Fusarium solani, Madurella grisea, Madurella mycetomi, Allesheria boydii, Malassezia furfur, Cladosporium (Cladophialophora) carrionii, Cladosporium tri choides, Philophora spp. (Ph. jeanselmei, Ph. ped rosoi, Ph. gougeroti, Ph. verrucosa), Hormodendrum dermatitidis, Pyrenochaeta romeroi, Leptosphaeria senegalis, Fonsecaea spp., Sporotrix schensckii, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsula tum, Saccharomyces cerevisiae. Он действует также на некоторые грамположительные и грамотрица тельные бактерии, микоплазмы и Trichomonas vaginalis. МПК для дерматофитов, кандид и плес невых грибков — 0,98—3,9 мкг/мл, для микоплазм

итрихомонад — 7,8—31,3 мкг/мл. Флуцитозин по давляет рост Candida spp., Cladosporium spp.,

Cryptococcus neoformans и многих других грибов. К нему может развиваться устойчивость у кандид

икриптококков.

Механизм действия пиримидинов состоит в проник

новении антимикотика внутрь грибковой клетки и за мещении урацила при синтезе РНК, что приводит к нарушению синтеза белков и ДНК.

173

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 174

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика

Циклопирокс при наружном применении быстро проникает через роговой слой в кожу и ее придатки, создавая высокие ло кальные концентрации, в 20—30 раз пре вышающие МПК для основных возбудите лей микозов. При нанесении на обширные участки он может незначительно всасы ваться (в крови обнаруживается 1,3— 1,5% дозы). Флуцитозин быстро и полно стью абсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность более 80%, при почечной недостаточности она снижается. Макси мальная концентрация после приема 1,5— 2 г флуцитозина составляет 45 мкг/мл и достигается через 2 ч. При парентераль ном введении концентрации сходные.

С белками плазмы флуцитозин связы вается на 4—12%, циклопирокс — на 94—97%. Объем распределения флуци тозина 0,6—0,9 л. Стационарная концен трация устанавливается к 4 му дню. Проникает в перитонеальную и синови альную жидкости, переднюю камеру глаза, соединительную ткань, бронхи. Через ГЭБ флюцитозин проникает в концентрации, составляющей 75% от уровня в плазме крови.

Т1/2 циклопирокса — 1,7 ч, флуцито зина — 2,5—5 ч и напрямую зависит от функции почек. Cl флуцитозина состав ляет 1,5—2 мл/кг/мин. За сутки 75— 95% его дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. При почечной не достаточности Т1/2 флуцитозина мож

но определить по формуле: Т1/2 (ч) = 0,55 × масса тела (кг). Cl креатинина

(мл/мин).

Флуцитозин показан при системных микозах, в т.ч. при криптококковом ме нингите и грибковом сепсисе. В качестве средства монотерапии используется ред ко. Обычно применяется в комбинации с амфотерицином В. Назначается внутрь и только при невозможности приема внутрь вводится в/в.

Переносимость, побочные эффекты

Циклопирокс обычно хорошо переносит ся. В некоторых случаях возможно жже ние, зуд, гиперемия, раздражение и ше лушение кожи.

Флуцитозин может вызывать следу ющие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной систе мы: тошнота, рвота, диарея, в 10% слу чаев — нарушение функции печени (требуется контроль активности «пе ченочных» ферментов).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (в редких случаях — фатальная), лейкопения.

Другие эффекты: кожная сыпь, ринит, нарушение функции почек.

Противопоказания

Пиримидины противопоказаны при ги перчувствительности к ним, беремен ности и кормлении грудью. Флуцито зин противопоказан также при тяже лой почечной недостаточности, выра женной тромбоцитопении, анемии и нейтропении.

Место в терапии

Циклопирокс применяется для профи лактики и лечения дерматомикозов и онихомикозов, вызванных дерматофита ми, дрожжевыми или плесневыми гриба ми при поражении не более 2/3 ногтевой пластинки, а также при кандидозном вульвовагините.

При кандидозе кожи его эффектив ность 90%.

Предостережения

Циклопирокс не рекомендуется назна чать детям до 6 лет, так как адекватных исследований безопасности не проводи лось.

Во время лечения онихомикоза не реко мендуется пользоваться косметическим лаком для ногтей. Следует избегать попа дания препарата в глаза.

174