Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

До складу кортикостероїдів, а також статевих			Кортикостерон і кортизол становлять близько
гормонів входить циклопентанпергідрофенан-	80 % усіх кортикостероїдів, альдостерон — 2 %,
трен (рис. 15.14).	на решту кортикостероїдів припадає близько
Основний шлях біосинтезу кортикостероїдів	20 %. Як видно з наведених формул, незначні
включає послідовне багатоступінчасте перетво-	зміни структури гормонів суттєво змінюють їх
рення холестеролу на прогестерон — жіночий	біологічні властивості. Але чіткого поділу на
статевий гормон (гормон жовтого тіла).	глюко- і мінералокортикоїди не існує. У ряду кор-
Потім у результаті реакцій гідроксилювання	тикостероїдів зростання глюкокортикоїдних вла-
прогестерон перетворюється на кортикостероїди	стивостей супроводжується зменшенням мінера-
(глюкокортикоїди, мінералокортикоїди), статеві	локортикоїдних, і навпаки.
гормони. Значна частина холестеролу піддаєть-
ся етерифікації в надниркових залозах і нагро-					Секреція глюкокортикоїдів
маджується в цитоплазмі клітини. При стиму-			Секреція глюкокортикоїдів, найважливішим з
ляції надниркових залоз кортикотропіном (за до-
помогою цАМФ) відбувається активація естера-	яких є кортизол, регулюється кортикотропіном
зи, яка перетворює ефіри холестеролу на холе-	(адренокортикотропін, АКТГ), що секретується
стерол — попередник гормонів (рис. 15.15).	гіпофізом під впливом гіпоталамічного кортико-
			CH3			CH3
					CH
	H3C		CH (CH2)3
H3C					CH3

CH3

H3C CO

H3C

O

Прогестерон

CH2OH

H3C CO

H3C

O

11-Дезоксикортикостерон

CH2OH

HO H3C C O

H3C

O

Кортикостерон

H CH2OH

HO OC C O

H3C

O

Альдостерон

Мінералокортикоїди

HO

Холестерол

CH3

H3C CO

H3C

HO Прегненолон

CH3

CO

H3C OH

H3C

O

17α -ОН-Прогестерон

CH2OH

H3C CO

OH

H3C

O

11-Дезоксикортизол

CH2OH

CO

HO H3C OH

H3C

O

Кортизол

Глюкокортикоїди

Рис. 15.15. Шляхи біосинтезу стероїдних гормонів

CH3

CO

H3C OH

H3C

HO

17α -ОН-Прегненолон

H3C O

H3C

HO

Дегідроепіандростерон

H3C O

H3C

O

Андростенедіон

H3C OH

H3C

O Тестостерон

H3C OH

HO

Естрадіол

Андрогени/Естрогени

219

	тропінрилізинг-фактора (кортиколіберину). Кор-	кортизолу знаходиться у вільному стані, 15 %
	тизол впливає на продукування кортикотропі-	зв’язано з альбуміном. Біологічний період на-
	ну за механізмом негативного зворотного зв’яз-	півжиття кортизолу — 1,5–2 год, кортикостеро-
	ку (див. рис. 15.2).	ну — 1 год.
	Концентрація кортизолу в плазмі піддається	Біологічна дія
	добовим коливанням, причому найвищі концен-
	трації спостерігаються вранці (6–8 год), а най-	Кортикостероїди належать до гормонів ци-
	нижчі — вночі.
		топлазматичного механізму дії. Завдяки сте-
	Добовий ритм секреції АКТГ і кортизолу може
		роїдній природі, вони проходять крізь плазма-
	бути в будь-який час порушений під впливом	тичні мембрани. При надходженні кортикосте-
	стресу — фізичного (гіпоксія, гарячка, гіпертен-	роїдів у клітину вони з’єднуються із цитоплазма-
	зія) чи психологічного. Запальні цитокіни, фак-	тичними рецепторами з утворенням активного
	тор некрозу пухлин та інтерлейкіни підсилюють	гормон-рецепторного комплексу. У вигляді таких
	секрецію кортиколіберину з наступним зростан-	комплексів кортикостероїди транспортуються до
	ням секреції АКТГ і кортизолу (рис. 15.16).	мембран ядра, проникають через них і досягають
	При призначенні екзогенних глюкокорти-
		генетичного апарату клітини, на який вони пе-
	коїдів автономна, чи нерегульована надлишко-	реважно й впливають (див. рис. 14.4). За допо-
	ва продукція ендогенного кортизолу можуть	могою так званих цинкових пальців, що являють
	призвести до функціональної та анатомічної ат-	собою вип’ячування поліпептидного ланцюга,
	рофії системи. Виразність атрофії, спричиненої	зв’язаного з іонами Цинку, вони відшукують
	екзогенними стероїдами, залежить від дози й три-	на поверхні ДНК фрагменти, на яких відбу-
	валості прийому гормонів.	вається транскрипція певних мРНК. Кортико-
	АКТГ стимулює не тільки продукцію і секре-
		стероїди індукують синтез мРНК і відповідно
	цію стероїдних гормонів, але також синтез ДНК,	прискорюють біосинтез білків, у тому числі й
	РНК і білка в корі надниркових залоз. При над-	ферментів, головним чином, у печінці. В інших
	лишку АКТГ розвивається гіпертрофія наднир-	тканинах вони пригнічують біосинтез нуклеїно-
	кових залоз, при дефіциті АКТГ — їх атрофія.	вих кислот і білків. Таким чином, кортикостерої-
	Транспорт у крові	ди модифікують метаболізм у клітинах-мішенях
		шляхом впливу на процеси біосинтезу фермент-
	З білками (в основному, з кортикозв’язуваль-	них білків.
	ним глобуліном — транскортином) зв’язано 75 %	Існує тісний зв’язок між функцією гіпоталамо-
	кортизолу крові. Близько 10 % циркулюючого	гіпофізарної ділянки і корою надниркових залоз.

Запалення

Цитокіни

– +	+	+
	Гіпоталамус

Передня частка	+ КРГ
гіпофіза

+	Кортико-	–	–
	тропін
			Кортизол
Кора надниркових залоз

Рис. 15.16. Механізм регуляції секреції кортизолу

220

Під впливом кортиколіберину гіпоталамуса пе-	фруктозо-1,6-бісфосфатази, які розщеплюють гек-
редня частка гіпофіза продукує кортикотропін,	созофосфорні ефіри на гексозу й фосфорну кисло-
який стимулює синтез гормонів корою наднирко-	ту, а також підсилюють біосинтез інших фер-
вих залоз через аденілатциклазну систему клітин	ментів глюконеогенезу. Механізм розвитку гіпер-
кори. У клітинах нагромаджується холестерол,	глікемії під дією глюкокортикоїдів включає, крім
відбувається розрив його вуглецевого ланцюга	цього, зниження синтезу глікогену в м’язах, змен-
між С20-м і С22-м атомами Карбону, тобто фор-	шення окиснення глюкози в тканинах і посилен-
мується структура, що має 21 атом Карбону.	ня ліполізу, внаслідок чого зберігаються резерви
Крім того, у клітинах кори нагромаджується	глюкози, оскільки як джерело енергії використо-
глюкоза і посилюються окисні реакції пентозо-	вуються вільні жирні кислоти. Причини знижен-
фосфатного шляху (що дають основну кількість	ня окиснення глюкози — пригнічення активності
відновлених еквівалентів НАДФ) та аеробного	гексокінази шляхом впливу на алостеричний
гліколізу, внаслідок чого утворюється ацетил-	центр ферменту, гальмування окисного декар-
КоА (попередник холестеролу). Тобто створю-	боксилювання пірувату й ін.
ються умови для синтезу стероїдних гормонів de	У результаті в кров надходять гліцерол і жирні
novo. Нагромадження кортикостероїдів загальмо-	кислоти. Гліцерол використовується в глюконео-
вує утворення кортикотропіну і його активую-	генезі, а жирні кислоти в результаті β -окиснення
чий вплив на функцію кори надниркових залоз.	в печінці до ацетил-КоА надалі перетворюються
Глюкокортикоїди підвищують рівень цукру в	на кетонові тіла.
крові й клітинах різних органів. Гіперглікемія,	Кортизол здійснює катаболічний вплив на
що розвивається в результаті дії глюкокорти-	лімфоїдну тканину (зменшення лімфатичних
коїдів, зумовлена активацією глюконеогенезу —	вузлів, селезінки, кількості лімфоцитів у крові).
ресинтезом глюкози з метаболітів невуглеводної	Протизапальна дія кортизолу пов’язана з інгібу-
природи. Субстратами найчастіше виступають	ванням фосфоліпази А2, необхідної для вивіль-
недоокиснені продукти обміну, що нагромаджу-	нення арахідонової кислоти, потрібної для син-
ються у тканинах і сприяють розвитку ацидозу	тезу простагландинів. При системних ураженнях
(лактат, піруват, бутират та ін.). Це має велике	сполучної тканини використовується препарат
пристосувальне значення, оскільки усуваються	преднізолон для тривалого лікування, при цьо-
«шкідливі метаболіти», які заважають функціо-	му функція надниркових залоз порушується.
нуванню клітини, і утворюється глюкоза — про-	Характерною для глюкокортикоїдів є наявність
відний енергетичний субстрат. Збільшення	у них імунодепресивної активності. Їх імуноде-
кількості вуглеводів за рахунок білків має важ-	пресивний ефект є результатом пригнічення
ливе пристосувальне значення, особливо коли	різних етапів імуногенезу: міграції стовбурових
організм перебуває в несприятливих умовах (хо-	клітин (кісткового мозку), міграції В-клітин і
лод, значна напруга тощо), тому глюкокортикої-	взаємодії Т і В-лімфоцитів. Водночас вони спри-
ди називають гормонами адаптації.	чинюють імунодепресивну дію в дозах, які не
Особливе місце у цьому процесі належить амі-	впливають на проліферацію стовбурових клітин.
нокислотам. Вони надходять до клітини або ви-	Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів дозволяє
вільняються внаслідок деструкції її білків. Із 20	використовувати їх при трансплантації органів
амінокислот, що входять до складу білків, 14 є	і тканин для пригнічення реакції відторгнення.
глюкогенними (беруть участь у ресинтезі глюко-	У відносно великих дозах глюкокортикоїди
зи), 4 можуть бути як глюкогенними, так і кето-	гальмують розвиток лімфоїдної і сполучної тка-
генними (беруть участь в утворенні кетонових	нини (у тому числі ретикулоендотелія), зменшу-
тіл) і лише 2 амінокислоти (лейцин, лізин) є ке-	ють кількість тучних клітин, які є місцем утво-
тогенними. Таким чином, 18 із 20 амінокислот	рення гіалуронової кислоти, пригнічують ак-
(90 %) можуть бути використані для синтезу глю-	тивність гіалуронідази і сприяють зменшенню
кози. Але для участі у глюконеогенезі амінокис-	проникності капілярів.
лоти повинні дезамінуватися. Так, глюкокорти-
коїди активують ферменти білкового обміну —	Гіперфункція надниркових залоз
амінотрансферази — і ферменти дезамінування	У крові підвищується вміст глюкози, аміно-
амінокислот, що сприяє перетворенню амінокис-
лот на кетокислоти, використовувані потім на	кислот, жирних кислот, гліцеролу, кетонових тіл;
утворення глюкози. Внаслідок цього відбуваєть-	спостерігаються глюкозурія, аміноацидурія, ке-
ся нагромадження азотовмісних сполук, які екс-	тонурія. У цілому ці зміни нагадують картину
кретуються з сечею, — спостерігається негатив-	цукрового діабету. Але такий діабет має іншу
ний азотистий баланс. Вони по-різному вплива-	природу і називається «стероїдним діабетом» —
ють на метаболізм білків у тканинах: у печінці	хвороба Іценко — Кушинга. Клінічні прояви її
посилюють біосинтез білків, головним чином,	зумовлені, у першу чергу, надлишком кортизо-
ферментів глюконеогенезу; у м’язах, жировій тка-	лу, але його попередники і сам кортизол виявля-
нині — знижують проникність плазматичних	ють деяку мінералокортикоїдну активність. Тому
мембран для глюкози й амінокислот, посилюють	затримка натрію, що веде до гіпертензії, і втрата
розпад клітинних білків. Тому вони ще дістали	калію, що викликає гіпокаліємічний алкалоз, ча-
назву гормонів катаболічної дії.	сто виявляється при лабораторних дослідженнях,
Глюкокортикоїди активують біосинтез фер-	за винятком випадків ятрогенного захворюван-
ментів глюконеогенезу — глюкозо-6-фосфатази і	ня (синтетичні глюкокортикоїди не виявляють

221

	мінералокортикоїдної активності). Підвищення				абсорбція Na+ у ниркових канальцах (а разом із
	продукції андрогенів наднирковими залозами				ним і Сl–), внаслідок чого NaCI нагромаджуєть-
	також може впливати на клінічну симптомати-				ся в організмі. Якщо врахувати, що натрій зв’я-
	ку.				зує 25-кратну кількість води, стає зрозумілим,
	Причини і клінічні прояви синдрому				чому під впливом мінералокортикоїдів виника-
					ють набряки. Крім цього, мінералокортикоїди
	Іценко — Кушинга				збільшують виділення іонів К+ нирками, шкірою
	Причини:				й зі слиною. Відомо, що калій сприяє виведенню
					води, отже, виділення його підвищує нагрома-
	1) лікування кортикостероїдами чи АКТГ;
					дження води в організмі. Збільшення об’єму цир-
	2) підвищення секреції АКТГ гіпофізом;
					кулюючої рідини у судинному руслі, збуджу-
	3) аденома надниркових залоз;
					вальний вплив натрію на нервову систему, час-
	4) ектопічна (від грецьк. еktopos — пере-
	міщення) секреція АКТГ пухлинами (карцино-				тоту серцевих скорочень призводять до підвищен-
	мою і карциноїдними пухлинами).				ня артеріального тиску. Тому у лікарській прак-
					тиці застосовують антагоністи альдостерону для
	Гіпофункція (або гіпокортицизм) виявляється
	як хвороба Аддісона (бронзова хвороба).				лікування гіпертонічної хвороби.
	Мінералокортикоїди. Альдостерон						Механізм дії альдостерону
					Кортизол і альдостерон мають однакову
	Головними регуляторами секреції альдостеро-				афінність і ефективність щодо стимуляції мінера-
	ну є концентрація калію в сироватці крові й ак-				локортикоїдного рецептора. У тканинах, де аль-
	тивність ренін-ангіотензинової системи. У регу-				достерон здійснює свої основні ефекти (збірна
	ляції секреції альдостерону кортикотропін віді-				трубка нирок, привушна залоза, товста кишка),
	грає незначну роль (рис. 15.17).				є фермент 11-β -гідроксистероїддегідрогеназа. Цей
	Альдостерон циркулює в крові в незв’язано-				фермент інактивує кортизол, заміщаючи ОН-
	му стані. У дистальному відділі нефрона, у дис-				групу в 11-му положенні на кетогрупу з утворен-
	тальному канальці та кортикальних збірних про-				ням кортизону — неактивного гормону з дуже
	токах він стимулює реабсорбцію Nа+ і екскрецію				низькою афінністю до мінералокортикоїдного ре-
	К+ і Н+ у рідину ниркових канальців.				цептора. За допомогою даного процесу усуваєть-
	Альдостерон збільшує кількість каналів, через				ся кортизол, і альдостерону відкривається доступ
	які реабсорбуються іони Nа+ з рідини канальців.				до рецептора. Інактивація кортизолу в клітинах,
	Провідність апікальних відділів епітеліальних				чутливих до альдостерону, дозволяє альдостеро-
	клітин для калію зростає, як і синтез Nа+, К+-				ну навіть у низьких концентраціях контролюва-
	АТФази. Це створює електрохімічний градієнт				ти реабсорбцію натрію й екскрецію калію. Підви-
	для іонного обміну, що стимулюється альдосте-				щені концентрації кортизолу можуть інгібувати
	роном. Кінцевим результатом дії альдостерону є				цю ферментну систему і спровокувати кортизо-
	обмін трьох іонів Na+ на два іони K+ і один іон				лом мінералокортикоїдний ефект (рис. 15.18).
	Н+. Мінералокортикоїди беруть участь у регу-				Саме тому тривале застосування глюкокорти-
	ляції вмісту в організмі переважно іонів Калію й				коїдів спричинює порушення мінерального об-
	Натрію. Під дією цих гормонів посилюється ре-				міну.
			Ангіотензиноген (печінка)					Зменшення об’єму крові
					Ренін			Зменшення перфузійного тиску
									в нирках
				Ангіотензин І
					Ангіотензин-			Стеноз ниркової артерії
					перетворювальний
					фермент
	Звуження судин			Ангіотензин ІІ					Спрага
	Виділення альдостерону							Виділення вазопресину
	Затримка NaCl							Затримка води

Рис. 15.17. Ренін-ангіотензинова система: регуляція секреції альдостерону і вазопресину

222

CH2OH

O CH2OH

Жіночі статеві гормони (естрогени) утворю-

C O

HC C O

ються переважно у фолікулах яєчників і в жов-

HO

ОН

HO

тому тілі. У фолікулах яєчників синтезуються три

гормони: естрон (фолікулін), естрадіол і естріол.

У жовтому тілі синтезується прогестерон.

O

Кортизол

O

Альдостерон

Основним естрогеном, який секретується, є

естрадіол, інші естрогени (естрон і естріол) — про-

дукти його перетворення.

H C

O

OHOH

H C

3

H3C3

CH3 OH

11-β -гідроксистероїддегід-

рогеназа в ендоплазма-

тичному ретикулумі

Мембрана

HO

HO

CH2OH

клітини

Естрон (у фолікулах)

Естрадіол (у фолікулах)

C O

O

OH

H C OH

CH3

H C C O

3

OH

O

3

Кортизон

H3C

HO

O

Естріол

Прогестерон

(у фолікулах)

(у жовтому тілі)

МР

Всі естрогени, що синтезуються у фолікулах,

мають високий ступінь ненасиченості кільця А

Ядро

(ароматичність) і 18 атомів Карбону. Продукція

естрогенів має циклічний характер. У першу

фазу менструального циклу — овуляцію — фолі-

Рис. 15.18. Механізм дії альдостерону на клітину

кулами продукується, головним чином, естраді-

ол, що забезпечує визрівання яйцеклітини. У дру-

(МР — мінералокортикоїдний рецептор)

гу фазу — функціонування жовтого тіла — про-

дукується прогестерон, який стимулює розвиток

Гормони статевих залоз

матки, розвиток заплідненого яйця і плода.

На функцію статевих залоз і продукцію ста-

Статеві залози продукують статеві гормони і

тевих гормонів впливає гіпоталамо-гіпофізарна

статеві клітини. Деяка кількість статевих гор-

система. Фоліберин, люліберин гіпоталамуса ак-

монів утворюється, крім того, у плаценті (під час

тивують продукцію фолітропіну і лютропіну

вагітності) і корі надниркових залоз. Статеві гор-

гіпофіза, які, у свою чергу, через систему цикліч-

мони синтезуються із загального попередника —

них нуклеотидів стимулюють синтез гормонів і

холестеролу, багато стадій їхнього утворення

клітин статевих залоз. У жінок фолітропін стиму-

збігаються, тому незначна кількість жіночих і чо-

лює дозрівання фолікулів і синтез естрогенів, а

ловічих статевих гормонів синтезується в осіб

лютропін — функціонування жовтого тіла і син-

протилежної статі (див. рис. 15.15). Оскільки ста-

тез прогестерону. У чоловіків фолітропін стиму-

теві гормони зумовлюють формування вторин-

лює проліферацію сперматогенного епітелію, а

них ознак відповідної статі, то від кількості гор-

лютропін — синтез тестостерону. Статеві залози,

монів протилежної статі залежить виразність про-

як і кора надниркових залоз, перебувають із гіпо-

явів статевої приналежності людини. Розвиток

таламо-гіпофізарною системою у реципрокних

статі визначається статевими хромосомами й

відносинах (від англ. reciprocal — взаємний).

особливостями секреції статевих гормонів гона-

Біологічна дія статевих гормонів

дами в ембріональний період. Чоловічі статеві

гормони — андрогени (від грецьк. andros — чо-

Як і для гормонів кори надниркових залоз,

ловік). Характерною ознакою андрогенів є те,

для статевих гормонів у цитоплазмі клітин-міше-

що вони мають 19 атомів Карбону. До чоловічих

ней є спеціальні білки-рецептори, що взаємодіють

статевих гормонів належать тестостерон і 5-α -ди-

із молекулою гормону з утворенням гормон-ре-

гідротестостерон:

цепторного комплексу. У цьому комплексі гормон

H C OH

OH

транспортується до ядерної мембрани, проникає

H3C

в ядро й зв’язується зі специфічними акцепторни-

3

CH3

ми ділянками хроматину, впливаючи на гене-

H3C

тичний апарат клітини.

O

O

Андрогени й естрогени підсилюють біосинтез

інформаційної, транспортної й рибосомальної

5-α -Дигідротестостерон

Тестостерон

РНК, активуючи амінотрансферази (амінування

223

кетокислот в амінокислоти). Все це сприяє біосинтезу білків, причому посилюється біосинтез білків у всіх тканинах, особливо в м’язах. У чоловіків збільшується утворення скорочувальних білків скелетних м’язів, у жінок — матки і тазового дна. Через посилення біосинтетичних процесів статеві гормони дістали назву анаболічних. Вони впливають на ефективність окиснення вуглеводів, ліпідів, сприяючи ефективному м’язовому скороченню. Статеві гормони активують такі ферменти ЦТК, як ізоцитратдегідрогеназу і сукцинатдегідрогеназу, активують процес тканинного дихання, зокрема фермент цитохромоксидазу. Все це сприяє синтезу АТФ і креатинфосфату. Андрогени й естрогени посилюють окиснення жирів і ослаблюють біосинтез холестеролу, затримуючи розвиток атеросклерозу. Статеві гормони регулюють також фосфорно-кальцієвий обмін. Саме через зниження продукції естрогенів у клімактеричному віці спостерігається така патологія, як остеопороз. Анаболічними властивостями андрогенів обумовлено застосування їх та їхніх синтетичних похідних для відновлення структури і скорочувальної функції м’язів після травм, тяжких операцій, інфаркту міокарда. На основі здатності надлишку андрогенів блокувати синтез естрогенів (і навпаки) впроваджено застосування андрогенів для лікування гормончутливих пухлин жіночих статевих органів, а естрогенів — для лікування гормончутливих пухлин чоловічих статевих органів. Крім того, вплив естрогенів на перебіг фаз менструального циклу

використовують для створення на їх основі протизаплідних препаратів.

Чоловічі статеві гормони

Після досягнення статевої зрілості у чоловіків виділяється фолітропін, що регулює утворення сперматозоїдів, і лютропін, що регулює утворення андрогенів, головним чином тестостерону. Тестостерон за механізмом негативного зворотного зв’язку пригнічує секрецію лютропіну гіпофізом.

1. Лютропін стимулює стероїдогенез (утворення тестостерону) з холестеролу. Частина синтезованого тестостерону чинить паракринну дію в яєчках. Тестостерон переноситься з клітин Лейдига разом з андрогензв’язувальним білком до місця, в якому відбувається сперматогенез. Наявність андрогензв’язувального білка дуже важлива, тому що навіть при нормальній концентрації тестостерону в загальному кровотоку сперматогенез не відновлюється (при замісній терапії). У клітинах тканин тестостерон відновлюється до 5-α -дигідротестостерону. Комплекси тестостерон-рецептор менш стійкі, ніж комплекси дигідротестостерон-рецептор у клітинах-мішенях. Отже, утворення дигідротестостерону є засобом посилення дії тестостерону.

2. Фолітропін стимулює синтез андрогензв’я- зувального білка в клітинах Сертолі. У них виділяється інгібін, що регулює секрецію фолітропіну

(рис. 15.19).

	Гіпоталамус (гонадоліберин)
	пульсуючий характер
—	Гіпофіз	—
Лютропін	Фолітропін
(глікопротеїн)	(глікопротеїн)
	Сім’яники
Клітини Лейдига	Сім’яний каналець
(синтез і секреція тестостерону)
	Інгібін
	Синтез андроген-	Клітина
	зв’язувального білка	Сертолі

H3C OH

H3C	Тестостерон	Сперматозоїд
	(5 мг на добу)	(сперматогенез)
O
Тестостерон	Дигідротестостерон
	(у клітинах із тестостерону
	під дією 5α -редуктази)
	Рис. 15.19. Регуляція синтезу чоловічих статевих гормонів

224

	Жіночі статеві гормони				прогестерону можливий на фоні попередньої дії
	У жінок секретуються всі три гонадотропіни				на тканини естрогенів.
	(лютропін, фолітропін, пролактин), причому цик-					Естрогени забезпечують перебіг таких фізіо-
					логічних процесів.
	лічно. Секреція гонадотропінів задає тон цикліч-
	ним процесам в організмі жінки, що поєднують-					1. Розвиток органів статевої сфери (яйцепро-
					водів, матки, піхви), що забезпечують дітородну
	ся в поняття «статевий цикл». Він складається з
	двох тісно зв’язаних процесів: яєчниковий (ова-				функцію жінки.
	ріальний) цикл, тобто циклічні процеси, що					2. Формування вторинних статевих ознак у
					період статевого дозрівання, що полягають у
	відбуваються в яєчниках, і матковий (менстру-
	альний) цикл, тобто циклічні зміни в матці. Три-				рості волосся за жіночим типом, розвитку хрящів
	валість кожного циклу однакова. Вона коли-				гортані та формуванні характерного для жінок
	вається від 21 до 35 днів, найчастіше 26–28 днів.				тембру голосу, розвитку молочних залоз, скос-
	Схема статевого циклу. Оваріальний цикл				тенінні епіфізів трубчастих кісток і формуванні
	має три фази: 1) фолікулінову; 2) лютеїнову;				характерного «жіночого» скелета.
	3) інволюції жовтого тіла. При 26–28-денному					3. Регуляція проліферативних змін ендометрія
					і координованих скорочень маткових труб і мат-
	статевому циклі перша фаза триває 13–14 днів,				ки у фолікулінову фазу яєчникового циклу.
	друга — 9–10 днів і третя — 3–4 дні.					4. Формування статевого інстинкту і психіч-
	Якщо відбувається запліднення яйцеклітини і
					ного статусу жінки.
	вона імплантується в слизову, то трофобласт уже
	через добу після імплантації заплідненої яйце-					5. Перебіг вагітності та пологового акту, а
					також розвиток молочних залоз і підготовка їх до
	клітини починає виділяти хоріонічний гонадо-
	тропін, що діє подібно лютропіну гіпофіза, сти-				лактації в період вагітності.
	мулює ріст, розвиток і секреторну функцію жов-					В основі більшості фізіологічних ефектів естро-
					генів лежить їхній вплив на активність специфіч-
	того тіла яєчника. Інволюції жовтого тіла не спо-				них генів у хромосомах. У результаті індукуєть-
	стерігається і настає вагітність (рис. 15.20).				ся синтез специфічних білків, що визначають ха-
	Механізм дії та біологічні функції
					рактерні зрушення в метаболізмі, рості та дифе-
	жіночих статевих гормонів				ренціюванні клітин. В епіфізах кісток естрогени
	Естрогени і прогестерон доповнюють регуля-				забезпечують синтез колагену і відкладання
	торні впливи один одного на обмін речовин, ріст				кальцію і фосфору. Крім того, естрогени, будучи
	й розвиток тканин і органів. Як правило, ефект				індукторами ферментів гліколізу і пентозофосфат-
				Гіпоталамус (гонадоліберин)
	Фолікулярна фаза					Лютеїнова фаза
	(13–14 днів)			Гіпофіз		(9–10 днів)
	Фолітропін					Лютропін разом
						з фолітропіном
	Викликає ріст первинних					Овуляція (на місці фолікула,
	фолікулів яєчників					який розірвався,	утворюються
						жовте тіло і яйцеклітина)
	Секреція естрадіолу			Жовте тіло			Яйцеклітина
	(естрон, естріол, продукти			(секреція прогестерону,			(просувається
	перетворення естрадіолу);			який трансформує			в напрямку
	естардіол спричинює проліферацію			ендометрій			до слизової матки,
	ендометрія (дозрілий фолікул)			у децидуальну тканину			відбувається фіксація
				і стимулює виділення			та імплантація
				пролактину)			заплідненоїяйцеклітини)
	Виділення естрадіолу			Пролактин підтримує			Якщо не відбувається
	пригнічує виділення фолітропіну			секрецію прогестерону			заплідненняяйцеклітини,
	і стимулює секрецію лютропіну			і разом із ним —			то жовте тіло припиняє
	H C OH			розвиток молочних ходів			свою функцію
	3	OH

HO

Естрадіол

Рис. 15.20. Регуляція синтезу жіночих статевих гормонів

225

ного циклу, полегшують аеробне утворення енергії з вуглеводів і відбудовні синтези за участю НАДФН + Н+ і рибозо-5-фосфату. Відзначено вплив естрогенів на ліпідний обмін. Гормони сприяють швидшому відновленню ліпідів, перешкоджають їхньому нагромадженню в печінці та жировій тканині, сприяють виведенню холестеролу з організму і зниженню його рівня в крові. Можливо, через це у жінок рідше, ніж у чоловіків, розвивається атеросклероз коронарних й інших судин.

Помічено, що, зв’язуючись із міометрієм, естрогени гальмують Nа+-К+_АТФазу мембран м’я- зових клітин. Це спричинює затримку в міометрії Nа+, а з ним води, і втрату К+, тобто виникає деполяризація мембран, що зумовлює підвищену збудливість і скоротливість міометрія.

Період напіврозпаду кортикостероїдів становить усього 1–1,5 год, а статевих гормонів — значно менше. Знешкодження їх відбувається у печінці, воно може здійснюватися шляхом відновлення кільця А (при С3, С4, С5) з утворенням тетрагідропохідних або редукції бічного ланцюга (при С20). Лише 3–5 % кортикостероїдів піддаються окисненню, що супроводжується відщепленням бічного ланцюга, який втрачає при цьому біологічну активність. Продукти окиснення гормонів кори надниркових залоз називаються нейтральними 17-кетостероїдами. Андрогени, метаболізуючись, утворюють нейтральні 17-кето- стероїди, тоді як естрогени перетворюються на кислі 17-кетостероїди. Вони з’єднуються в реакції кон’югації з глюкуроновою або сірчаною кислотою й у вигляді кон’югованих (парних) сполук виділяються з організму з сечею. У нормі в добовій сечі 17-кетостероїдів утримується 10–25 мг у чоловіків і 5–15 мг — у жінок. При пухлинах кори надниркових залоз екскреція 17-кетосте- роїдів із сечею значно зростає.

Тканинні гормони

Гормони калікреїн-кінінової та ренін-ангіотензинової систем

Калікреїн — це фермент протеаза, що існує в тканинах, плазмі й клітинах крові у вигляді неактивного попередника прекалікреїну, в якого під дією специфічних протеаз відщеплюється фрагмент поліпептидного ланцюга, а він перетворюється на активний фермент теж протеазної дії. Калікреїн відрізає частину ланцюга кініногену (частковий протеоліз), який перетворює на брадикінін і калідін (рис. 15.21).

Брадикінін — це нонапептид (у його структурі 9 амінокислотних залишків), який має властивість розслаблювати гладком’язові волокна, головним чином, які перебувають у стінці судин. Він зменшує кількість серцевих скорочень, тобто розслаблює гладку мускулатуру, спричинюючи зниження кров’яного тиску (але кініни можуть скорочувати гладку мускулатуру бронхів, посилювати функцію гладких м’язів кишок). Збільшення просвіту судин приводить до сповільнен-

Прокалікреїни	Прокалікреїни
тканин	плазми крові
Катепсин,	ХІІа,
трипсин	трипсин,
	плазмін
Калікреїн	Калікреїн
тканин	плазми крові
Кініногени
	Кініни
Калідин (тканини)	Брадикінін (кров)
Порушення	Порушення мікроциркуляції,
мікроциркуляції:	вазодилатація, зменшення
набряк, ексудат, біль	об’єму крові, колапс
             
Кінінази плазми і тканин

Неактивні сполуки

Рис. 15.21. Калікреїн-кінінова система

ня кровотоку, що виявляється почервонінням тканини. Уповільнення кровотоку сприяє виходу рідкої частини крові з судинного русла — розвивається набряк, який призводить до здавлення нервових закінчень і появи болю, тобто виникають усі ознаки запалення: почервоніння, набряк, біль і порушення функції тканини. Тому кініни називають медіаторами запалення. Кініни руйнуються кіназами (карбоксипептидаза N для брадикініну і карбоксикатепсин — для калідину).

Ренін-ангіотензинова система

Ренін — це фермент протеазної дії, що виробляється в нирках у юкстагломерулярній зоні. Коли змінюється потік крові в клубочку, розвивається гіпоксія і в цій зоні починає продукуватися ренін. Він відщеплює від ангіотензиногену (теж олігопептиду) кілька амінокислот, перетворюючи його на ангіотензин-I — неактивний гормон. Для того, щоб він перетворився на активний, від нього треба відщепити ще два залишки амінокислот, тоді утворюється ангіотензин-II (див. рис. 15.17). Фермент, що відщеплює два залишки амінокислот, — карбоксикатепсин (ангіотензинконвертуючий фермент). Перетворюючи неактивний ангіотензин-I на активний ангіотен- зин-II, він одночасно руйнує і брадикінін, тобто цей фермент здійснює контроль концентрації протилежно діючих вазоактивних пептидів — ангіотензину і брадикініну. Ангіотензин-II містить у своїй структурі всього 8 залишків амінокислот (це октапептид), але в природі не існує сильнішої за нього судинозвужувальної речовини. Він спричинює різке скорочення гладких м’язів у стінках судин, через що звужується просвіт судин, отже, відбувається збільшення тиску. Це по- в’язане з тим, що ренін виробляється тоді, коли кровотік у судинах нирок ослаблюється. Це є сигналом для продукції реніну, що забезпечує утво-

226

	рення ангіотензину, а коли останній спазмує всі	Ейкозаноїди (ейкоза — 20 атомів Карбону) —
	судини, швидкість кровотоку зростає. Ця кров	фізіологічно активні похідні арахідонової кисло-
	надходить у клубочковий апарат нирок, гіпоксія	ти й інших С20 поліненасичених жирних кислот.
	зникає і синтез реніну припиняється. Вважають,	Вперше виділені У. Ейлером з передміхурової за-
	що це дуже сильна аварійна система, пов’язана	лози, тому дістали назву простагландинів (від
	зі збільшенням тиску при шоку, непритомності,	англ. prostate gland, PG — передміхурова зало-
	тобто з тими ситуаціями, коли різко знижується	за), а згодом були виявлені у всіх органах і кліти-
	кров’яний тиск. Однак через різні причини кро-	нах, за винятком еритроцитів. Залежно від особ-
	вотік у нирках може утруднюватися (запальні	ливостей хімічної структури ейкозаноїди поділя-
	процеси, здавлювання ниркової артерії) — про-	ються на простагландини, тромбоксани, проста-
	дукується ренін — посилюється викид ангіотен-	цикліни і лейкотрієни. Ейкозаноїди можна зара-
	зину — збільшується тиск — на зменшення кро-	хувати до локальних (тканинних) гормонів, що
	вотоку в нирці відбувається новий викид реніну	утворюються в тканинах і здебільшого виступа-
	і розвивається одна з форм так званої ниркової	ють як посередники в реалізації ефектів інших гор-
	гіпертензії.	монів і медіаторів.
	На противагу ренін-ангіотензиновій і вазо-	Біосинтез ейкозаноїдів
	пресин-альдостероновій системам, у м’язових
		Залежно від типу клітини, синтез ейкозаноїдів
	клітинах правого передсердя синтезується полі-
	пептид, що дістав назву передсердного натрій-	може стимулюватися гормонами (такими як ан-
	уретичного гормону (або пептиду). Структура	гіотензин-II чи антидіуретичний гормон), а та-
	його така, що утворюється 17-членне кільце з амі-	кож протеазами (такими як тромбін) або водно-
	нокислот, які формують S-S-зв’язки між залишка-	час — гормоном і протеазами. Ці агенти зв’язу-
	ми цистеїну. Цей гормон має механізм дії, проти-	ються зі специфічними рецепторами, що активу-
	лежний ренін-ангіотензиновій і вазопресин-аль-	ють фосфоліпазу А2, яка, у свою чергу, вилучає
	достероновій системам. Якщо вазопресин і альдо-	арахідонову кислоту з фосфоліпідів, таких як фос-
	стерон посилюють реабсорбцію води і натрію в	фатидилхолін. Виділення арахідонової кислоти
	нирках, то цей гормон сприяє розширенню про-	за допомогою фосфоліпази А2 іноді є стадією, що
	світу судин, посиленню клубочкової фільтрації,	лімітує біосинтез ейкозаноїдів. Фосфоліпаза А2 є
	збільшує екскрецію натрію з сечею. Він реалізує	Са2+-залежним ферментом, активує цАМФ-за-
	свій ефект за допомогою активації утворення	лежне фосфорилування, тому всі гормони і медіа-
	цГМФ і гальмування активності аденілатцикла-	тори, що взаємодіють з аденілатциклазою чи
	зи. Локалізація натрій-уретичного гормону по-	кальцієвими каналами, регулюють синтез ейко-
	яснюється тим, що праве передсердя, і правий	заноїдів.
	шлуночок, з точки зору механіки скорочення,	Ініціюючими стадіями в синтезі простаглан-
	значно поступаються лівому передсердю, шлу-	динів і тромбоксанів є окиснення і циклізація
	ночку, де й м’язова стінка товща, викид потуж-	арахідонової кислоти з утворенням простаглан-
	ніший тощо. Коли починається перевантаження	динів РGG2 РGH2. Реакція каталізується проста-
	серцево-судинної системи, у першу чергу страж-	гландин-ендопероксидазою, наявною в ендо-
	дає мале коло кровообігу. Розвиваються застійні	плазматичному ретикулумі. Утворення РGG2 ка-
	явища в легенях. Як тільки тиск у малому колі	талізується циклооксигеназним компонентом
	кровообігу збільшується, праве передсердя, куди	ферменту і наступним утворенням РGH2 що ка-
	надходить кров з великого кола кровообігу	талізується пероксидазним компонентом (рис.
	(плюс воно перевантажене високим тиском у ма-	15.22).
	лому колі кровообігу, тому що не вся кров вики-	Розрізняють два класи простагландинів: роз-
	дається в мале коло через високий тиск), починає	чинні в ефірі й у фосфатному буфері. Кожен із цих
	компенсаторно розширюватися. Це розширення	класів поділяється на підкласи: РGЕ1, РGЕ2, РGЕ3
	є сигналом для синтезу і викиду гормону, що й	і т. ін. (цифровий індекс — кількість подвійних
	слугуватиме антагоністом вазопресорним систе-	зв’язків). Крім того, літери грецького алфавіту
	мам.	позначають певний ізомер (орієнтація ОН-групи
		або циклопентанового кільця) — наприклад,
	Ейкозаноїди	PGF2α , PGF1β .
	Вихідними субстратами для синтезу ейкоза-	Біологічна дія ейкозаноїдів
		Простагландини впливають переважно на
	ноїдів є полієнові жирні кислоти: 8,11,14-ейкоза-
	трієнова (дигомо-γ -ліноленова) і 5,8,11,14,17-ей-	фізіологічні функції тих клітин, у яких синтезу-
	козапентоєнова. Утворення цих кислот у ткани-	ються. Характер впливу простагландинів зале-
	нах відбувається з α - та γ -ліноленової кислот, що	жить від типу клітини, цим простагландини
	у тваринному організмі не синтезуються і тому	відрізняються від гормонів з їх однозначним ефек-
	повинні надходити з їжею, тобто ліноленова кис-	том. Надзвичайне різноманіття ефектів і високу
	лота служить незамінним фактором їжі. В ор-	активність простагландинів пов’язують з їхнім
	ганізмі вона перетворюється переважно на ара-	впливом на обмін речовин через внутрішньоклі-
	хідонову кислоту, що не може існувати у вільно-	тинні посередники: цАМФ, цГМФ та іони Са2+.
	му стані й швидко включається до складу фосфо-	Найчастіше простагландини підвищують вміст
	ацилгліцеролів практично всіх тканин.	цАМФ, посилюючи пов’язаний із ним вплив на

227

Фосфоліпіди (з мембран)

Кортикостероїди (–)

Фосфоліпаза А2 (–)

Токоферол (–)

Арахідонова кислота

Нестероїдні протизапальні (–)

Ліпооксигеназа

Циклооксигеназа

Лейкотриєни А4

Простаноїди PGG2

LTB4

LTC4

LTD4

LTE4

PGH2

Запалення,

Бронхоспазм,

хемотаксис,

спазм коронарів,

Простацикліни PGI2:

Тромбоксани ТХА2

:

протеоліз,

проникність судин,

розширення коронарів,

звуження коронарів,

адгезія лейкоцитів

анафілаксія

дезагрегація тромбоцитів

агрегація тромбо-

цитів

9

8

6

5

3

COOH

10

4

2

Простагландини

16

20

18

11

12

14

15

17

19

Арахідонова кислота

O	COOHH

O

Простаноїди PGG2

PGE2	PGF2α
Розслаблення гладких м’язів,	Скорочення гладких м’язів,
розширення судин,	звуження судин
центр болю,
центр терморегуляції

Рис. 15.22. Біосинтез і механізм дії ейкозаноїдів

обмін і функції даної тканини. Так, підвищуючи рівень цАМФ в ендокринних залозах, вони стимулюють утворення і секрецію гормонів (наприклад, у надниркових залозах — утворення стероїдних гормонів і виділення катехоламінів; у щитоподібній залозі — синтез йодотиронінів; у підшлунковій залозі —– вивільнення інсуліну). Однак у жировій тканині простагландини знижують утворення цАМФ і гальмують ліполіз подібно інсуліну. Простагландини Е1 гальмують секрецію соляної кислоти в шлунку, ці препарати використовують для лікування виразкової хвороби.

Простагландини F2α (PGF2α )

Продукуються в більшості тканин. Функції:

—скорочення гладких м’язів бронхів, кишеч-

нику;

—звуження кровоносних судин;

—стимуляція маткових скорочень;

—розсмоктування жовтого тіла (тим самим полегшується переривання вагітності та стимуляція пологів).

Простагландини Е2 (РGE2)

Продукуються більшістю тканин, особливо нирками. Функції:

—розслаблення гладких м’язів бронхів, шлунково-кишкового тракту;

—розширення кровоносних судин;

—підвищення ефектів медіаторів запалення

—гістаміну, брадикініну, серотоніну;

—вплив на центр терморегуляції — спричинює підвищення температури;

—вплив на центр болю — знижує поріг больової чутливості.

ПГ-Е2 накопичуються в місцях запалення. Ознаками запалення є: повнокров’я, стаз (уповільнення кровотоку в цій ділянці), вихід рідкої частини крові в міжклітинний простір (набряк), здавлення при цьому нервових закінчень (поява болю), підвищення температури в цій ділянці й порушення функції.

Простацикліни (РGI2)

Продукуються ендотеліальними клітинами судин у серцевому м’язі, тканині матки, слизовій шлунка. Функції:

—розслаблення гладких м’язів (вазодилатація), особливо коронарних артерій;

—інгібування агрегації тромбоцитів;

—посилення фібринолізу.

Ескімоси Гренландії дуже рідко страждають на серцево-судинні захворювання, оскільки у них знижена агрегація тромбоцитів і уповільнене згортання крові. Вважають, що це зумовлено споживанням великої кількості риб’ячого жиру, який містить ейкозапентоєнову кислоту, — вона є попередником простагландинів і тромбоксанів.

Тромбоксани А2 (ТХА2)

Синтезуються в мозку, селезінці, легенях, нирках, тромбоцитах, осередках запалення. Функції:

—спричинюють агрегацію тромбоцитів;

—спричинюють звуження судин;

—зменшують утворення цАМФ;

—мобілізують внутрішньоклітинний кальцій. Тромбоксани утворюються в тромбоцитах,

після виходу в кров’яне русло вони спричинюють звуження кровоносних судин і агрегацію тромбоцитів. Крім того, тромбоксан А2 (ТХА2) синте-

228