Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

NH2

N

CH2 N+

CH3

O

O

CH2

CH2 O

H3C

N

P

O

P OH

S

OH

OH

Тіамінпірофосфат

Коферментна форма: тіамінпірофосфат (тіаміндифосфат, кокарбоксилаза).

Коферментні функції. Тіамін входить до складу таких коферментів, як тіамінпірофосфат і тіамінтрифосфат, причому основні функції вітаміну В1 у живих організмах пов’язані з тіамінпірофосфатом (ТПФ, ТДФ, кокарбоксилаза), що є пірофосфорним ефіром тіаміну, в утворенні якого беруть участь АТФ і фермент тіамінкіназа:

	Тіамінкіназа
Тіамін + АТФ		ТПФ + АМФ

Вітамін В1 у вигляді ТПФ входить до складу таких поліферментних комплексів, як піруватдегідрогеназний і α -кетоглутаратдегідрогеназний, а також до складу ферментів транскетолази і піруватдекарбоксилази дріжджів. Піруват- і α - кетоглуторатдегідрогеназні комплекси каталізують окисне декарбоксилювання пірувату і α -ке- тоглутарату відповідно до ацетил-КоА і сук- циніл-КоА. У складі транскетолази ТПФ бере участь в анаеробній фазі пентозофосфатного шляху обміну вуглеводів. Входячи до складу піруватдекарбоксилази, ТПФ бере участь у декарбоксилюванні піровиноградної кислоти до оцтового альдегіду:

		Піруватдекар-
CH				боксилаза		CH
		3		(ТПФ)				3
C		O				С О
				- СО2
						Н
COOH
Піруват Оцтовий альдегід

Участь у біохімічних процесах і біологічна роль ТПФ досліджені недостатньо. Вважають, що цей кофермент може виконувати функції макроерга, подібно АТФ.

Гіповітаміноз

За відсутності або недостатності тіаміну розвивається тяжке захворювання — бері-бері. Специфічні симптоми його пов’язані з порушеннями переважно діяльності нервової й серцево-судин- ної систем, а також шлунково-кишкового тракту. З біохімічних порушень при авітамінозі В1 слід вказати на підвищене виділення з сечею амінокислот і α -кетокислот, а також різке підвищення в крові концентрації α -кетокислот (головним чином піровиноградної). Основним джерелом енергії для організму, як відомо, є вуглеводи. Уповільнення окисного декарбоксилювання пірувату спричинює зниження утворення енергії, що позначається, насамперед, на процесах проведення нервових імпульсів, порушення яких призводить до нервово-рухових і психічних розладів. Однак тканини тварин легко пристосовуються до окиснення інших речовин замість вуг-

леводів — наприклад, жирних кислот, окиснення яких до СО2 і Н2О з вивільненням енергії не здійснюється через піровиноградну кислоту. Гальмування транскетолазної реакції призводить до недостатнього утворення НАДФН + Н+ і рибозо-5-фосфату, які є необхідними речовинами в реакціях біосинтезу жирних кислот, холестеролу, деяких гормонів, амінокислот і нуклеїнових кислот. НАДФН + Н+ має важливе значення для утворення і секреції соляної кислоти в шлунку. Добова потреба у вітаміні В1= 1–2 мг. Велика кількість тіаміну міститься у висівках, пивних дріжджах, зернових, печінці, нирках.

Вітамін В2 (рибофлавін)

Хімічна структура. Рибофлавін складається з гетероциклічної метильованої сполуки ізоалоксазину і спирту рибітолу (похідне рибози):

	CH2OH
	(CHOH)3		Рибітол
	CH2
H3C	N N O
H3C	NH		Ізоалоксазин
	N
	O

Коферментні функції. Вітамін В2 входить до складу двох коферментів: флавінмононуклеотиду (ФМН) і флавінаденіндинуклеотиду (ФАД).

Флавінмононуклеотид (рибофлавін-5-фосфат) синтезується в організмі з рибофлавіну за участю АТФ і ферменту флавокінази:

Флавокіназа

Рибофлавін + АТФФМН + АДФ

ФМН є коферментом оксидаз L-амінокислот, які каталізують окисне дезамінування амінокислот до кетокислот:

R					R
				+ ФМН				O + NH3
	CH		NH2		C
				- ФМНН2
	COOH				COOH

ФМН входить до складу ферментів тканинного дихання — НАДН-дегідрогенази, акцептора Гідрогену від нікотинамідних коферментів. Механізм акцепції атомів Гідрогену ізоалоксазином полягає в тому, що подвійні зв’язки, які перебувають в N1 і N10, розриваються і до атомів Нітрогену приєднуються 2 атоми Гідрогену, в результаті чого рибофлавін відновлюється.

	R				R	H
	N N
					N	N
H3C		O + 2H		H3C		O
H C		NH	- 2H	H C		NH
3	N			3	N
	O				H	O

Флавінаденіндинуклеотид (ФАД) утворюється в організмі з ФМН за участю АТФ і ферменту ФАД-синтетази (флавіннуклеотидфосфорилази):

ФАД-синтетаза

ФМН + АТФ ФАД + H4P2O7

239

ФАД є коферментом ПДГ, α -КГДГ, сукцинатдегідрогенази, ацил-КоА-дегідрогенази і деяких інших ферментів окисно-відновних процесів.

Сукцинатдегідрогеназа — це один із ферментів циклу трикарбонових кислот, що каталізує окиснення сукцинату до фумарової кислоти:

COOH				COOH
			+ ФАД
	CH2			HC
			- ФАДН2
	CH2				CH
	COOH				COOH
Сукцинат				Фумарат

Ацил-КоА-дегідрогеназа каталізує окиснення ацил-КоА (активної форми вищої жирної кислоти) до α ,β -ненасиченої форми ацил-КоА.

Гіповітаміноз

Біохімічні порушення при гіповітамінозі рибофлавіну виявляються порушенням процесів біологічного окиснення і тканинного дихання. Клінічні прояви гіповітамінозу вітаміну В2 пов’я- зані з порушеннями енергетичного обміну, що призводить до затримки росту, схуднення, м’язової слабкості. Характерними також є запальні процеси слизових оболонок язика, губ, рогової оболонки ока (кератити), епітелію шкіри (дерматит), катаракта та ін.

Добова потреба — 1,5–2 мг. Міститься у м’ясі, молоці, свіжих овочах, дріжджах.

Вітамін РР (нікотинова кислота, нікотинамід, В5, антипелагричний)

Хімічна структура. РР-вітамінну активність мають нікотинова кислота і її амід. Обидві речовини є похідними гетероциклічної сполуки піридину:

COOH	O
	C
N	NH2
	N
Нікотинова кислота	Нікотинамід

Коферментні функції. Нікотинамід входить до складу коферментів нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД+) і нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФ+), які є коферментами більш як 150 ферментів, що каталізують перенос атомів Гідрогену.

НАД+ — кофермент гліцеральдегідфосфатдегідрогенази, що каталізує окиснення гліцераль- дегід-3-фосфату до 1,3-бісфосфогліцеринової кислоти; лактатдегідрогенази, що каталізує оборотне окиснення лактату до пірувату; β -гідроксіа- цил-КоА-дегідрогенази, що каталізує окиснення β -гідроксіацил-КоА до β -кетоацил-КоА; малатдегідрогенази, що каталізує окиснення малату до оксалоацетату, а також піруватдегідрогеназного й α -кетоглутаратдегідрогеназного комплексів.

НАДФ+ — кофермент глюкозо-6-фосфатдегід- рогенази, що каталізує окиснення глюкозо-6- фосфату до 6-фосфоглюконової кислоти, ізоцит-

CONH2

CONH2

O

CH2 O

N

O

CH2 O

N

+

+

НОOH

P

O

OHНО

P

O

O

OH

OH

NH2

O

OH

OH

NH2

N

P

O

N

НО

P

O

N

OHНО

N

OH

O

CH2 O

N

N

O

CH2 O

N

N

OH

O

OH

OH

Окиснена форма кофер-

HO—P=O

P

менту НАД+

OH

Окиснена форма кофер-

менту НАДФ+

Н

Н

Н

С

CONH2

+ 2 Н

С

CONH2 + Н+

- 2 Н

N+

N

R

R

Окиснена форма ко-

Відновлена форма

ферменту (НАД+ або коферменту (НАДН

НАДФ+)

або НАДФН)

Рис. 16.3. Механізм участі нікотинамідних ферментів в окисно-відновних процесах

ратдегідрогенази і деяких інших ферментів. Ізоцитратдегідрогеназа — один із ферментів ЦТК, що каталізує окиснення ізолимонної кислоти (ізоцитрату) до оксалоацетату. Механізм участі нікотинамідних коферментів в окисно-відновних процесах подано на рис. 16.3.

Гіповітаміноз

Недостатня кількість у їжі вітаміну РР призводить до порушення синтезу НАД+ і НАДФ+, відповідно до зниження активності вищевказаних й інших дегідрогеназ, тобто порушується енергозабезпечення організму. При цьому гіповітамінозі розвивається захворювання пелагра (від грецьк. рelle agra — шорстка шкіра). Найхарактерніші ознаки пелагри — ураження шкіри (дерматити), шлунково-кишкового тракту (діарея) і порушення нервової діяльності (деменція).

Добова потреба — 20–30 мг. Крім продуктів тваринного і рослинного походження, одним із джерел забезпечення організму вітаміном РР є утворення його з триптофану.

						O
	CH2	CH COOH	+ O2			C CH2 CH COOH
	N	NH2				NH C H			NH2
	H					O
Триптофан						Формілкінуренін
									O
							- H C
									H
	O					O
	C CH2	CH COOH	+ O2			C CH		2	CH COOH
		NH2							NH
	NH2					NH			2
						2
OH Оксикінуренін						Кінуренін

240

CООН

НАД+

NH2

OH

Оксiантранілова кислота

Вітамін В6 (піридоксин, адермін)

Хімічна структура. В6-вітамінну активність мають три похідні піридину — піридоксол, піридоксаль, піридоксамін:

Ліпоєва кислота

Хімічна структура. За хімічною структурою ліпоєва кислота — похідне валеріанової кислоти, що може існувати у двох формах:

O	SH	SH		- 2 H			O	S	S
	C (CH2)4 CH							C (CH2)4 CH
		CH							CH2
			2
HO					+ 2 H		HO
		CH2							CH2
	Відновлена							Окиснена
(сульфгідрильна) форма						(дисульфідна) форма

CH2OH

H

O

Коферментні функції. Ліпоєва кислота вико-

C

HO

CH2OH

HO

CH2OH

нує свої коферментні функції завдяки тому, що

H3C

N

H3C

N

може існувати у відновленій і окисненій формах.

Так, ліпоєва кислота разом з іншими кофермен-

Піридоксол

Піридоксаль

тами входить до складу піруватдегідрогеназно-

го й α -кетоглутаратдегідрогеназного комплексів,

тобто є коферментом даних ферментів, беручи

участь в окисному декарбоксилюванні α -кето-

CH2NH2

кислот. Ліпоєва кислота функціонально дуже

HO

CH2OH

тісно пов’язана з тіамінпірофосфатом, і якщо вра-

H3C

N

хувати, що у комплексах дегідрогеназ кетокис-

Піридоксамін

лот ТПФ передає ацетильний залишок на ліпоє-

ву кислоту, то дефіцит ліпоєвої кислоти спричи-

Коферментні функції.

Хоча всі три вищеза-

нить і порушення функції тіамінпірофосфату.

значені сполуки мають вітамінні властивості, до

Ліпоєва кислота має низький редокс-потенціал,

складу коферментів входять тільки піридоксаль і

тому її введення захищає сульфгідрильні групи

піридоксамін.

Такими коферментами є фосфорні

біологічно активних сполук від окиснення (зок-

ефіри вітаміну піридоксальфосфат (ПАЛФ) і піри-

рема антиоксидантних систем). Оскільки ліпоєва

доксамінфосфат (ПАМФ). Утворення ПАЛФ і

кислота має дифільні властивості, вона може ви-

ПАМФ відбувається за участю АТФ і специфіч-

конувати функцію як ліпофільного, так і гідро-

них кіназ. Так, синтез ПАЛФ каталізує піридок-

фільного антиоксиданта.

салькіназа:

Піридоксаль-

Пантотенова кислота (вітамін В3)

Піридоксаль + АТФ

кіназа

ПАЛФ + АДФ

ПАЛФ і ПАМФ входять до складу ферментів амінотрансфераз, що каталізують оборотний перенос аміногрупи від амінокислот на α -кетокислоти. Крім цього, ПАЛФ є коферментом ферментів, що каталізують декарбоксилювання амінокислот з утворенням біогенних амінів. ПАЛФ-залежним ферментом є кінуреніназа, що бере участь у перетворенні триптофану на НАД+. Звідси стає зрозумілою причина пелагроподібного дерматиту при авітамінозі В6. Крім того, ПАЛФ є коферментом амінолевулінатсинтетази, що бере участь у біосинтезі гему, з чим пов’язаний розвиток анемії при авітамінозі В6.

Гіповітаміноз

Характерною ознакою дефіциту в організмі вітаміну В6 є розвиток дерматиту, анемії, судом, психічних розладів. Добова потреба — 2–3 мг.

Хімічна структура. За хімічною природою пантотенова кислота — це сполука β -аланіну з похідним масляної (бутанової) кислоти:

OH

CH3

OH O

CH2

C

CH

C

NH

CH2

CH2

COOH

     

CH3

β -Аланін

Похідне масляної кислоти

Коферментні функції. Пантотенова кислота міститься у складі коферменту А або коензиму А (КоА). Цей кофермент входить до складу піруватдегідрогеназного й α -кетоглутаратдегідроге- назного комплексів, тобто бере участь в окисному декарбоксилюванні піровиноградної й α -ке- тоглутарової кислот. Крім цього, КоА входить до складу ферментів, що каталізують як активацію, так і перенос ацетильного радикала

(CH3–C=O ), а також активацію і перенос інших

~S-KoA

кислотних залишків (ацилів).

241

HS

Фолієва (птероїлглутамінова) кислота

CH2

Хімічна структура. Фолієва кислота скла-

Меркаптоетиламін

CH2

дається із залишків птеридину, параамінобензе-

NH

нової та глутамінової кислот:

C O

CH2

OH

O

N

CH2

NH

N

CH2 NH

C

NH CH CH2 CH2 COOH

Пантотенова кислота

H2N

COOH

N N

C O

Птеридин

Параамінобен-

Глутамінова

HC

OH

H3C

C

CH3

зенова кислота

кислота

CH2

Коферментні функції. Фолієва кислота утво-

O

рює ряд біологічно активних сполук. Так, під

NH2

HO

P

O

N

дією редуктаз, що містять відновлений НАДФ,

O

N

вона перетворюється на кофермент — тетрагідро-

HO

P

O

N

N

3-Фосфоаденозин-

фолієву кислоту (ТГФК):

O

O

5′-дифосфат

ФК + 2НАДФН + Н+ →

ТГФК + 2НАДФ+.

H

H

O

OH

Відновлення ФК до ТГФК полягає у при-

HO

P

O

OH

єднанні чотирьох атомів Гідрогену в положеннях

Коензим А

5, 6, 7, 8. ТГФК як кофермент

входить до скла-

Отже, КоА бере участь у фундаментальних

ду ферментів, що каталізують перенос одновуг-

лецевих фрагментів (наприклад, метильних груп

біохімічних процесах: окисне декарбоксилюван-

(–СН3), гідроксиметильних груп (–СН2–ОН),

ня α -кетокислот, окиснення і біосинтез вищих

формільних груп та ін.). Приєднання цих фраг-

жирних кислот, цикл трикарбонових кислот, біо-

ментів до ТГФК є ферментативною реакцією ко-

синтез ліпідів, стероїдних гормонів, гемоглобіну,

валентного зв’язування їх із 5-им або 10-им ато-

ацетилхоліну і т. ін. Добова потреба — 7–12 мг.

мом Нітрогену або з обома атомами разом.

Метил-ТГФК є донором метильних груп для

біосинтезу метіоніну з гомоцистеїну. Метіонін є

Вітамін В15 (пангамова кислота)

донором метильних груп для синтезу холіну, ти-

Хімічна структура. Пангамова кислота —

міну з урацилу, креатину, адреналіну.

складний ефір глюконової та метильованої амі-

Гідроксиметил-ТГФК є донором оксиметиль-

них груп для синтезу серину з гліцину.

нооцтової кислот.

Форміл-ТГФК є донором формільних груп для

Донатор метильних груп для утворення ме-

біосинтезу пуринових нуклеотидів і т. ін. Наве-

тил-ТГФК, яка через етап метил-кобаламіну бере

дені дані свідчать про винятково важливу роль

участь у біосинтезі метіоніну з гомоцистеїну (ос-

фолієвої кислоти в обміні нуклеїнових кислот і

танній у формі S-аденозилметіоніну забезпечує

білків.

процеси метилування). Міститься у печінці,

Гіповітаміноз пов’язаний з порушенням ендо-

дріжджах. Ефективний при жировій дистрофії пе-

генного синтезу мікрофлорою кишечнику і

чінки,

гіпоксіях.

всмоктування внаслідок гіпоацидних гастритів

COOH

і ентеритів, прийому сульфаніламідів, антибіо-

тиків, через що розвиваються макроцитарні,

H

C OH

гіпохромні й гіпопластичні анемії, агранулоци-

HO

C H

тоз,

тромбоцитопенія.

H

C OH

Токсичність великих доз фолієвої кислоти

H

C OH

CH3

вища, ніж інших вітамінів групи В. Так, розви-

CH

O

CH

N+ CH

2

2

3

ток алергічних реакцій пов’язаний з участю

CH3

ТГФК в утворенні гістаміну з гістидину. Диспеп-

Пангамова кислота

тичні явища пов’язані з активацією мікрофлори

кишечнику. Стимуляція росту пухлин пов’язана

Біологічна дія. Пангамова кислота містить ме-

з участю ТГФК в обміні нуклеотидів, який у пух-

тильні групи, які можуть використовуватися при

линах є посиленим.

синтезі метіоніну, холіну, креатину й ін.

Добова потреба — 0,5 мг. Фолієва кислота

Відомо, що вітамін В15 стимулює енергетичний

міститься у листі салату, петрушки, кропу, може

обмін клітини, активуючи ферменти піруват- і

синтезуватися мікрофлорою кишечнику, іншими

сукцинатдегідрогеназу, а це сприяє біосинтезу

мікроорганізмами тільки у разі наявності ПАБК.

АТФ. У вигляді кальцієвої солі використовуєть-

Глутамінова кислота, сполучаючись із фолієвою

ся в клініці. Гіповітаміноз досліджений недостат-

кислотою, затримує всмоктування надлишку її у

ньо. Добова потреба

не встановлена.

ШКТ.

242

Вітамін В12 (кориноїди,

COOH

антианемічний вітамін)

COOH

Метилмалоніл-КоА-мутаза

CH2

Хімічна структура. Молекула вітаміну В12

CH CH3

CH2

C O

C O

складається з хромофорної та нуклеотидної час-

S-KoA

S-KoA

тин, хромофорна частина — з чотирьох піроль-

них кілець, з якими зв’язані метильні групи, за-

Метилмалоніл-КоА

Сукциніл-КоА

лишки амідів оцтової й пропіонової кислот. У

Крім цього, дезоксіаденозилкобаламін вхо-

центрі хромофорної частини перебуває атом Ко-

бальту, одна з валентностей якого заповнена

дить до складу ферментів, що каталізують пере-

однією з таких груп: із ціаногрупою — ціанко-

творення (відновлення) рибонуклеотидів до де-

баламін, гідроксигрупою — гідроксикобаламін,

зоксирибонуклеотидів шляхом відновлення рибо-

нітрогрупою — нітрокобаламін, метильною гру-

зи до дезоксирибози.

пою — метилкобаламін. Нуклеотидна частина

Існує тісний зв’язок між функціями пангамо-

складається з 5,6-диметилбензімідазолу, за-

вої кислоти, фолієвої кислоти та вітаміну В12.

лишків рибози і фосфорної кислоти.

Пангамова кислота, маючи у своїй структурі

три метильні групи, є донатором метильних груп

R2

R1

R2

для фолієвої кислоти, перетворюючи її на метил-

ТГФК, що, в свою чергу, передає метильну гру-

R2

A

B

R

пу на вітамін В12. Метилкобаламін бере участь у

R1

N

N

3

метилюванні гомоцистеїну і перетворенні його на

H3C

Co+

метіонін, а метіонін у формі S-аденозилметіоніну

D N

N C

R1

безпосередньо бере участь у численних реакціях

R2

трансметилювання.

O

R1

R1

Гіповітаміноз пов’язаний з порушенням син-

C

CH

CH

R3

тезу гему (сукциніл-КоА) і утворенням ДНК у

2

2

NH

CH3

N

CH3

клітинах кровотворних органів,

проявляється як

CH2

CH

O

злоякісна перніціозна анемія Аддісона — Бірме-

CH3

N

O

P

O

ра, а також у вигляді глоситу («полірований

O

OH

язик») і виникає при гіпоацидних захворюван-

O

нях шлунка.

Добова потреба при парентеральному вве-

CH2OH

денні — 10 мкг, при ентеральному — 2–5 мкг.

O

O

Потрапляючи в шлунок, вітамін В12 з’єднується

R1

CH3 R2

CH2

C

NH2 R3

CH2

CH2

C

NH2

з білком транскорином (внутрішній фактор Кас-

Вітамін В12 (кобаламін)

ла) з утворенням комплексу, з якого мікроорга-

нізми кишечнику не можуть асимілювати вітамін

Коферментні функції.

З вітаміну В12

утворю-

В12, він всмоктується в кров і депонується в печін-

ються так звані В12-коферменти (кобамідні кофер-

ці. Вітамін В12 — єдиний вітамін, синтез якого

менти) — метилкобаламін і дезоксіаденозилкоба-

здійснюється винятково мікроорганізмами. Орга-

ламін.

ном, багатим на вітамін В12, є печінка. Оскільки

1. Метилкобаламін входить до складу фермен-

його всмоктування залежить від наявності транс-

ту, що каталізує перенос метильної групи від ме-

корину, що синтезується залозами слизової обо-

тил-ТГФК на гомоцистеїн з утворенням метіоніну.

лонки шлунка, при його захворюваннях (гаст-

2. Дезоксіаденозилкобаламін є коферментом

рити, післяопераційні стани) порушується над-

ферментів, що каталізують реакції ізомеризації

ходження вітаміну В12 з продуктами харчуван-

карбонових кислот (наприклад, глутаматмута-

ня, тому єдиним шляхом його введення в орга-

зи, метилмалоніл-КоА-мутази та ін.). Глутамат-

нізму є парентеральний.

мутаза каталізує оборотне перетворення глута-

мінової кислоти на метиласпарагінову:

Біотин (вітамін Н)

	COOH						COOH
		CH		NH2 Глутаматмутаза
								CH		NH2
		CH2
							CH			CH3
		CH2
							COOH
	COOH
	Глутамінова				Метиласпарагінова
	кислота					кислота

Метилмалоніл-КоА-мутаза каталізує взаємоперетворення метилмалоніл-КоА на сукцинілКоА: у такий спосіб амінокислоти з розгалуженим ланцюгом (валін, лейцин, ізолейцин) і жирні кислоти з непарною кількістю атомів Карбону включаються в біоенергетику.

Хімічна структура. Молекула біотину складається з імідазолу, тіофену й валеріанової кислоти:

		O
Імідазол		N
		HN	NH
Тіофен		HC	CH
	H2C		C H
		S	(CH2)4COOH
			 
			Валеріанова кислота

Коферментні функції. Біотин є простетичною групою ферментів, що каталізують реакції кар-

243

боксилювання. Наприклад, він необхідний як	тез глікогену, гліколіз, пентозофосфатний шлях).
кофермент для утворення малоніл-КоА з ацетил-	Вважають, що АК знижує потребу в інших віта-
КоА і СО2 у процесі біосинтезу вищих жирних	мінах, бере участь у перетворенні фолієвої кисло-
кислот (ацетил-КоА-карбоксилаза), утворення	ти на ТГФК. Імовірно, АК посилює антигіалу-
оксалоацетату з пірувату, для синтезу пурино-	ронатліазну активність біофлавоноїдів. Також
вих нуклеотидів та ін. Біотин синтезується	вітамін С сприяє синтезу глікогену в печінці, біо-
мікрофлорою кишечнику, міститься в багатьох	синтезу ДНК, білків, у тому числі й імуногло-
продуктах, але найбільше його в яєчному жовт-	булінів.
ку. Слід зазначити, що в яєчному білку містить-	Гіповітаміноз (цинга). У цьому випадку син-
ся білок авідин, що затримує всмоктування біо-	тез колагену порушений на стадії гідроксилю-
тину в кишечнику.	вання пролінових і лізинових залишків. У резуль-

Гіповітаміноз — дерматити, спричинені дистаті неповного гідроксилювання пептидних лан-

бактеріозом кишечнику й надлишковим спожи-

цюгів утворюються менш стабільні та міцні кола-

ванням сирого яєчного білка. Добова потреба —

генові волокна, з чим пов’язана ламкість крово-

150–300 мкг.

носних судин і виникнення множинних точкових

крововиливів.

Добова потреба — 50–70 мг. Міститься віта-

Вітамін С (аскорбінова кислота,

мін С у свіжих овочах і фруктах, особливо в цит-

антискорбутний вітамін)

русових. Багаті на вітамін С шипшина, хвоя,

Хімічна структура. Аскорбінова кислота

листя чорної смородини, чай. Раніше вважали,

що для стимуляції імунної системи, посилення ан-

(АК) близька за структурою до гексоз і являє со-

тиоксидантної системи необхідно вводити великі

бою лактон діенолгулонової кислоти:

дози вітаміну С (700–1000 мг на добу), але вве-

дення в організм гіпердоз вітаміну С призводить

O

O

до того, що він з антиоксиданту перетворюється

на прооксидант. Також розпад вітаміну С при-

HO

C

C

зводить до нагромадження ксенобіотиків (щавле-

C

- 2H

O

C

+ HOH

ва кислота).

O

O

HO

C

O

C

+ 2H

H

H

C

C

Вітамін Р (флавон, цитрин, рутин,

HO

C

H

HO

C

H

OH

CH2 OH

CH2

біофлавоноїди, вітамін проникності)

Аскорбінова

Дегідроаскорбінова

к-та

к-та

Хімічна структура. Р-вітамінну активність

має група речовин — похідних флавону, що

COOH

COOH

Щавлева

підвищують резистентність капілярів. Із них най-

к-та

важливішим є цитрин (гесперидин), рутин і ка-

+ HOH

C

O

+ O

COOH

O

техін. Цитрин виділений із цитрусових, рутин —

C

COOH

H

із листя гречки, катехін — із листя чаю.

C

OH

Треонова

H

C

OH

HO

C

H

к-та

HO

C

H

O

CH2

OH

OH

CH2

Дикетогулонова

к-та

O

Вона може окиснюватися, віддаючи два ато-

Флавон

ми Гідрогену, перетворюючись на дегідроаскор-

Біологічна дія. Основна біологічна дія — зни-

бінову кислоту. Подальше окиснення дегідроас-

корбінової кислоти приводить до утворення трео-

ження проникності кровоносних капілярів. Біо-

нової та щавлевої кислот.

флавоноїди стабілізують основну речовину спо-

Біологічна дія. Найважливішою властивістю

лучної тканини (у тому числі й стінки кровонос-

аскорбінової кислоти є її здатність оборотно

них капілярів) шляхом інгібування ферменту гіа-

окиснюватися в дегідроаскорбінову. З огляду на

луронатліази, охороняючи тим самим від руйну-

особливості структури, аскорбінова кислота бере

вання гіалуронову кислоту, необхідну для

участь у реакціях гідроксилювання, підтримую-

зміцнення стінок судин. Існує тісний взаємозв’я-

чи у відновленій формі іон Феруму, що входить

зок між вітамінами Р і С. Вітамін Р бере участь у

до структури гідроксилаз, і тим самим сприяє пе-

відновленні дегідроаскорбінової кислоти і збере-

ретворенню проліну на гідроксипролін і лізину на

женні її тканинних резервів. Вважають, що

гідроксилізин (синтез колагену) за участю фер-

вітамін С посилює антигіалуронатліазну ак-

ментів пролінгідроксилази і лізингідроксилази,

тивність біофлавоноїдів.

синтезу стероїдних гормонів, катехоламінів,

Гіповітаміноз — підвищується проникність

інших біогенних амінів, а також знешкоджує ток-

кровоносних судин, що супроводжується крово-

сичні речовини і має антиоксидантну дію. Під її

виливами й кровотечами. Добова потреба — 25–

впливом посилюється метаболізм глюкози (син-

50 мг.

244

16.4. ЖИРОРОЗЧИННІ ВІТАМІНИ, АНТИОКСИДАНТИ

Характерною властивістю цієї групи вітамінів є їхня гідрофобність, спричинена довгими вуглеводневими радикалами. Вони добре розчиняються в жирах, їхнє всмоктування залежить від перетравлювання жирів у ШКТ.

Вітамін А (каротиноїди, антиксерофтальмічний фактор)

Хімічна структура. Відомі дві природні форми вітаміну А — вітамін А1 (ретинол) і вітамін А2 (дегідроретинол). Обидві форми мають однакову біологічну дію, тільки вітамін А2 менш активний.

H3C CH3		CH
			3
CH	CH	C	CH2 2 CH2OH
CH3
Вітамін А1 (ретинол)
H3C CH3	H2O		H3C CH3
R	CH	CH	R
CH3		H3C

β-Каротин

Уморкві міститься провітамін β -каротин, що гідролізується в слизовій оболонці кишечнику на

2 молекули вітаміну А1.

Біологічна дія. Біологічно активними формами вітаміну А є вітамін А-спирт (ретинол), вітамін А-альдегід (ретиналь) і вітамін А-кислота (ретиноєва кислота). Вітамін А-спирт у вигляді ефірів із жирними кислотами є основним резервом вітаміну А в тканинах. Вітамін А-альдегід необхідний для утворення родопсину, вітамін А-кис- лота — для нормального росту тканин і деяких інших процесів. У печінці вітамін А зберігається як ефір у ліпоцитах, можливо, як комплекс ліпоглікопротеїну. Для транспортування в тканині ефір гідролізується, ретинол зв’язується з апопро-

теїнзв’язуючим білком (retinol binding protein —

RBP). Результуючий холо-RBP входить в апарат Гольджі й секретується в плазму. У клітині ретинол зв’язується з клітинним ретинолзв’язуючим білком (сеllular retinol binding protein — CRBP).

Ретинол окиснюється до ретиноєвої кислоти, яка зв’язується з рецепторами ядра. Активовані ретиноєвою кислотою рецептори стимулюють синтез певних генів, відповідальних за ріст і диференціювання клітин ембріона й організму, що розвивається, поділ і диференціювання швидко проліферуючих тканин (хрящ, кісткова тканина, епітелій шкірних покривів і слизової оболонки, сперматогенний епітелій).

Різні форми вітаміну А (ретиналь, ретинол, ретиноєва кислота і їх ефірні похідні) регулюють такі процеси:

1. Нормальний ріст і диференціювання клітин організму, що розвивається (ембріона, молодого організму).

2.Регуляція поділу і диференціювання швидко проліферуючих тканин хряща, кісткової тканини, епітелію шкіри і слизових оболонок.

3.Участь у фотохімічному акті зору.

4.β -Каротин є антиоксидантом — пасткою для пероксидних радикалів у тканинах при низькому парціальному тиску кисню (при високих концентраціях кисню ефективний вітамін Е).

Однією з найважливіших функцій вітаміну А

єйого участь в утворенні складного білка родо-

псину, або зорового пурпуру — сітківки ока. У людини вона містить рецепторні клітини двох типів — палички й колбочки. Палички відрізняються більшою світлочутливістю. Всього п’яти квантів світла досить, щоб викликати нервовий імпульс. Палички призначені для зору при малій освітленості, вони дають чорно-білу картину. Колбочки забезпечують кольоровий зір. Палички містять зоровий пігмент родопсин, а колбочки — йодопсин. Вони є складними білками, що складаються з 11-цис-ретиналю й опсину. Проте за будовою білкової частини родопсин і йодопсин розрізняються. Речовиною, що сприймає світло в паличках сітківки, є родопсин. Це складний білок, що містить як простетичну групу вітамін А — цис-ретиналь, пов’язаний з ліпопротеїном опсином. При надходженні кванта світла на сітківку відбувається ізомеризація цис-рети- налю в транс-ретиналь за рахунок енергії поглинутого світла. Внаслідок цього втрачається відповідність між структурами ретиналю і центру зв’язування його на опсині — білковій частині родопсину, що призводить до дисоціації родопсину на опсин і транс-ретиналь. Внаслідок відщеплення ретиналю змінюється і конформація опсину, через ряд проміжних сполук він перетворюється на метародопсин II, що сприяє закриттю Nа+-каналів дисків паличок, їхній гіперполяризації й виникненню нервового імпульсу. Родопсин міститься в мембранних структурах — дисках, що заповнюють зовнішній сегмент палички. Утворення родопсину — складний процес, який перебігає за участю кількох ферментів

(рис. 16.4).

Під впливом ферменту алкогольдегідрогенази (кофермент НАД+) транс-ретиналь відновлюється до транс-ретинолу, що під дією ферменту ретинолізомерази переходить у цис-ретинол. Потім під дією ферменту алкогольдегідрогенази цис-ре- тинол окиснюється до цис-ретиналю, що утворює разом із білком опсином родопсин. Частково ізомеризуватися в цис-ретиналь може і трансретиналь під дією сонячного світла.

При відщепленні ретиналю від родопсину частина його руйнується, тому для ресинтезу молекули родопсину потрібні нові молекули вітаміну А. Якщо їх немає, то утворення родопсину загальмовується. Крім участі у світловідчутті, вітамін А стимулює ріст і диференціацію клітин через транс-ретиноєву кислоту, що утворюється з транс-ретиналю й активує процеси транскрипції. Вітамін А перешкоджає зроговінню одношарового плоского епітелію і стимулює біосинтез глікопротеїнів, що входять до складу муцинів.

245

Темнота Світло 11-цис-ретиналь + Опсин Родопсин Транс-ретиналь

	Метародопсин ІІ	Транс-ретиноєва
		кислота
	Розпад цГМФ
НАДН	Закриття Na+-каналів	НАДН
	мембран дисків сітківки
НАД+	Алкогольдегідрогеназа	НАД+
	Цис-ретинол	Транс-ретинол
	Ізомераза

Рис. 16.4. Схема світлосприйняття паличками сітківки

Таким чином, епітеліальні поверхні (ШКТ, дихальна й сечостатева система, око) змочуються муцинами, які мають бактерицидну дію й запобігають висиханню епітелію.

Гіповітаміноз. При дефіциті в їжі вітаміну А розвивається куряча сліпота — найбільш рання ознака гіповітамінозу. При цій хворобі збільшується зоровий поріг, тобто мінімальна інтенсивність світла, яка ще викликає зорове відчуття. При курячій сліпоті зоровий поріг може бути в сотні разів більшим, ніж у нормі, такі хворі не бачать у сутінках. Специфічне для авітамінозу А ураження очного яблука — ксерофтальмія, тобто розвиток сухості рогової оболонки, що є наслідком закупорки слізного каналу, епітелій якого піддається зроговінню. Очне яблуко не змочується сльозою, яка має бактерицидну дію, внаслідок чого розвиваються запалення кон’юнктиви, набряк, виразка й розм’якшення рогівки. Цей комплекс уражень рогової оболонки ока дістав назву кератомаляція. Розпад і розм’якшення рогової оболонки пов’язані з розвитком гнильного процесу, оскільки при відсутності сльози на поверхні рогівки швидко розвиваються мікроорганізми.

Гіпервітаміноз може розвитися також у дітей у результаті прийому великих кількостей риб’я- чого жиру й препаратів вітаміну А. Його токсичність (гіпервітаміноз) пов’язана з насиченням апопротеїнзв’язуючого білка, через що в клітині міститься незв’язаний ретинол. Характерні прояви гіпервітамінозу А — запалення очей, гіперкератоз, випадіння волосся, загальне виснаження організму тощо. Вітамін А міститься в багатьох продуктах тваринного походження (печінка, вершкове масло, риб’ячий жир, яєчний жовток) і рослинного походження (морква). Добова потреба — 2,5 мг.

Вітамін D (кальциферол, антирахітичний вітамін)

Хімічна структура. D-вітамінну активність мають вітаміни D2 (ергокальциферол) і D3 (холе-

кальциферол — кальціол). Вітамін D2 отриманий при опроміненні ультрафіолетовими променями дріжджового ергостерину, тобто є його похідним. Вітамін D3, що утворюється з 7-дегідрохолестеро- лу, є похідним холестеролу. В організмі людини й тварин, особливо в шкірі під дією УФ-променів, з 7-дегідрохолестеролу утворюється вітамін D3.

СН3

CH3

CH3

CH3

CH

CH

CH

CH

CH CH

3

CH2

HO

Вітамін D2 (ергокальциферол)

СН3 CH3 CH3

CH CH2 CH2 CH2 CH CH3

CH2

HO

Вітамін D3 (холекальциферол)

Біологічна дія. Власне вітамін D3 не має біологічної активності. З ньогоутворюється біологічно активна речовина кальцитріол. Перетворення вітаміну D3 відбувається за допомогою печінки і нирок. Спочатку в печінці холекальциферол гідроксилюється до 25-гідроксихолекальциферо- лу, а потім у нирках він гідроксилюється до кальцитріолу (1,25-дигідроксихолекальциферолу або 24,25-дигідроксихолекальциферолу). Специфічні гідроксилази, які каталізують ці реакції, активуються паратгормоном. Органи-мішені кальцитріолу — тканини кишечнику і кістки. У тонкому кишечнику кальцитріол стимулює всмоктування кальцію і фосфору. Відомо, що у клітинах кишечнику кальцитріол стимулює синтез Са-зв’язуючого білка, що сприяє всмоктуванню кальцію в кишечнику. Встановлено, що кальцитріол сприяє резорбції кісткової тканини і підвищенню концентрації Са в крові, тобто є синергістом паратгормону; 24,25(ОН)2D3 бере участь в остеогенезі й ремоделюванні кісткової

246

тканини, тобто сприяє переходу Са з крові в

прикріплення ребер («рахітичні чотки») і дефор-

кістки і є синергістом кальцитоніну. Вітамін D3

мація кісток кінцівок, особливо нижніх, що не-

сприяє також реабсорбції Са в нирках, підви-

суть на собі вагу тіла («шаблеподібні» ноги).

щуючи його концентрацію в крові. Ця регуля-

Внаслідок зменшення в кістках кількості міне-

ція базується на тому, що всмоктування каль-

ральних речовин і відносного збільшення кіль-

цію в тонкому кишечнику відбувається шляхом

кості органічних речовин кістки стають пористи-

полегшеної дифузії за участю спеціального

ми — настає остеопороз. Кістки втрачають свою

кальцiйзв’язувального білка й активного

міцність, відбувається їхнє розм’якшення — остео-

транспорту за допомогою Са2+-Н+-АТФази

маляція. При D-авітамінозі дорослих розвиваєть-

(див. рис. 15.6).

ся остеопороз внаслідок вимивання солей фосфа-

Регуляція синтезу кальцитріолів

ту кальцію, що часто призводить до переломів.

При надлишковому споживанні великих доз

Утворення 1,25(ОН)

D (кальцитріолу) в нир-

вітаміну D можуть виникнути явища гіпервіта-

2

3

мінозу. При цьому відбувається демінералізація

ках регулюється за механізмом негативного зво-

ротного зв’язку вмісту Са2+ і РО43– у плазмі.

кісток (внаслідок чого можуть виникнути пере-

Його утворення посилюється паратгормоном:

ломи), підвищення концентрації кальцію в крові

коли рівень Са2+ в плазмі низький, то секреція

й сечі (гіперкальціємія, гіперкальціурія), надлиш-

паратгормону збільшується; якщо рівень Са2+ в

кове відкладення кальцію в нирках, кровоносних

крові високий, то утворюється мало 1,25(ОН)2D3,

судинах, серцевому м’язі, легенях, стінках кишеч-

нирки продукують 24,25(ОН)2D3.

нику й інших органів, що призводить до пору-

шення функції цих органів.

Пролактин підвищує активність 1α -гідрокси-

лази і кількість 1,25(ОН)2D3 (кальцитріолу) під

Добова потреба — 12–25 мкг.

час лактації.

Естроген збільшує загальну кількість каль-

цитріолу, проте цей вплив, очевидно, пов’язаний

зі зменшенням секреції його зв’язувального білка

Вітамін Е (токоферол, антистерильний,

без помітної зміни вільного 1,25-дигідроксихоле-

вітамін розмноження)

кальциферолу.

Гіпертиреоїдизм пов’язаний зі зменшенням

Хімічна структура. Е-вітамінну активність

циркулюючого кальцитріолу і збільшенням час-

мають похідні токолу — α -, β - і γ -токофероли,

тоти остеопорозу.

вони відрізняються між собою розташуванням

Метаболічний ацидоз зменшує утворення

метильних груп у бензольному кільці. Найбільш

кальцитріолу.

біологічно активним є α -токоферол:

Гормон росту кальцитонін стимулює утворен-

CH3

ня кальцитріолу.

CH3

CH3

CH3

HO

Біороль 1,25-(ОН)2-кальцитріолу

(CH2)3–CH–(CH2)3–CH– (CH2)3–CH–CH3

H3C

O

CH3

1,25(ОН)2D3 індукує утворення кальційзв’язу-

CH3

вального білка і білкових компонентів Са2+-

α -Токоферол

АТФази, можливо, дією на генетичний апарат

клітин слизової оболонки тонкого кишечнику

Біологічна дія. Найважливіша властивість α -

(сприяє синтезу мРНК). Білок бере участь у ре-

токоферолу — здатність окиснюватися (віддава-

гуляції процесів всмоктування Са і Р в кишечни-

ти електрони) з утворенням малоактивного

ку. 1,25(ОН)2 сприяє резорбції кісткової тканини

вільного радикала. Акцепторами електрона мо-

і реабсорбції Са і Р у ниркових канальцях, сприяє

жуть бути, зокрема, вільні радикали жирних кис-

утворенню білків родини кальбіндинів D, які є

лот: відновлюючи їх, α -токоферол перериває лан-

представниками надродини тропоніну С.

цюг перекисного окиснення ненасичених жирних

Рецептори 1,25(ОН)2

(холекальциферолу) ви-

кислот. Це так звана антиоксидантна функція

явлені в багатьох тканинах.

вітаміну Е, тобто він захищає організм (клітинні

24,25-дигідроксихолекальциферол сприяє

мембрани) від токсичної дії кисню:

збільшенню вмісту Са в кістковій тканині, забез-

печуючи нормальний остеогенез і мінералізацію

CH3

CH3

кістки, менш активний метаболізм.

•

HO

Гіповітаміноз. При недостатній кількості віта-

+ R•

O

+ RH

міну D у дітей розвивається рахіт. При цьому за-

H3C

O

R

H3C

O

R

CH

CH

хворюванні в крові знижується концентрація

CH3

3

CH3

3

кальцію і фосфору через ослаблення їхнього

Вітамін Е запобігає пероксидним змінам мем-

всмоктування в кишечнику й ослаблення реаб-

сорбції фосфору в нирках, що призводить до де-

бран мітохондрій, допомагає переходу фосфат-

мінералізації кісток. Процес починається з роз-

іонів у мітохондрії. Антиоксидантна дія вітаміну

м’якшення і стоншення кісток черепа, особливо в

Е разом з іншими факторами запобігає пероксид-

потиличній ділянці (так званий «пергаментний

ним ефектам О3, Н2О2 і NO на мембрану ланцю-

череп»). Для рахіту в дітей характерне розрос-

га дихання, отже, зберігає його від ушкодження.

тання й ущільнення сполучної тканини в місцях

Таким чином збільшується окиснювальне фосфо-

247

рилування. Крім того, вітамін Е запобігає окис-

O

O

CH3

ненню білків і ферментів із -SH-групами.

8

9

1

2

CH

SO

Na

Токофероли запобігають окисненню вітаміну

7

3

3

6 5

1 0

4

3

R

А і каротинів.

O

O

Завдяки гідрофобному радикалу вітамін Е чи-

2-Метил-1,4-нафтохінон

Вікасол

нить мембраностабілізувальний вплив на кліти-

ни. Оскільки найбільш уразливими є статеві

Вітамін К2

також складається з 2-метил-1,4-

клітини і клітини крові, то вітамін Е сприяє та-

кож розмноженню, зокрема заплідненню і розвит-

нафтохінону і бічного вуглеводневого ланцюга,

ку плода. Існує тісний взаємозв’язок між токофе-

що містить 30 атомів Карбону. У 1942 р. М. М.

ролом і селеном (селенопротеїни захищають від

Шемякін і О. В. Палладін синтезували аналог

некрозів), селен є кофактором глутатіонперокси-

вітаміну К, розчинний у воді, — вікасол. Це дало

дази.

можливість використовувати вітамін для парен-

терального введення.

Похідні токоферолу можуть брати участь у

синтезі коензиму Q.

Біологічна дія. Вітамін К необхідний для нор-

мального утворення білків плазми крові, що бе-

Вітамін Е відіграє певну роль у синтезі нуклеї-

нових кислот.

руть участь у згортанні крові (фактори II, VII, IX,

X). Щоб активуватися, вони повинні зв’язува-

Гіповітаміноз. Гіповітаміноз вітаміну Е вияв-

ляється порушенням репродуктивної функції, лу-

ти іони кальцію. Їх зв’язує амінокислота —

щенням шкіри, слабістю й атрофією м’язів. Це по-

γ -карбоксиглутамінова кислота. Каталізує пере-

яснюється тим, що при гіповітамінозі, внаслідок

творення (карбоксилювання) залишку глутама-

посилення перекисного окиснення ліпідів, відбу-

ту в протромбіні на залишок γ -карбоксиглутама-

вається ушкодження лізосомальних мембран —

ту фермент глутамату карбоксилаза. Для дії цьо-

вивільнені гідролази руйнують клітину. Патоло-

го ферменту необхідний вітамін К — як кофер-

гія мембран тканин при гіповітамінозі Е, очевид-

мент. γ -Карбоксилювання білкових факторів коа-

но, є причиною різноманіття симптомів захворю-

гуляції підвищує їхню спорідненість до іонів

вання:

Са2+, необхідних для зв’язку з фосфоліпідами мем-

бран і запуску каскаду коагуляції.

— схильність еритроцитів до пероксидного ге-

молізу;

COO-

Вітамін-К-залежна

COO-

— атрофія сім’яників (що спричинює без-

глутамат-

плідність);

карбоксилаза

CH

2

+ HCO3-

H

C

COO-

— розсмоктування плода при вагітності;

O

CH

2

- H2O

O

CH

2

— м’язова дистрофія і втрата внутрішньоклі-

C

CH NH

C

CH

NH

тинних азотних компонентів і білків м’язів;

— некроз печінки;

Залишок глутамату

Залишок γ -карбокси-

— розм’якшення ділянок мозку, особливо мо-

в факторах

глутамату в факторах

зочка.

ІІ, VII, IX, X

ІІ, VII, IX, X

Надмірне споживання продуктів, багатих на

токоферол, призводить до посилення вільноради-

Гіповітаміноз. При дефіциті вітаміну К замість

кального окиснення, руйнування плазматичних

залишків γ -карбоксиглутамату в молекулі про-

і субклітинних мембран, тобто токоферол з анти-

тромбіну містяться залишки глутамату. Це при-

оксиданта перетворюється на прооксидант.

зводить до затримки перетворення протромбіну

Добова потреба — 10–20 мг. Вітамін Е міс-

на тромбін та уповільнення згортання крові. Ви-

титься в маслі, салі. Для всмоктування токоферо-

никають крововиливи, подовжується час згор-

лу необхідна присутність ліпідів як розчинників

тання крові (норма — 5–7 хв).

і жовчних кислот — як емульгаторів. Всмокту-

Добова потреба — 0,2–0,3 мг. Вітамін К

вання їх відбувається в тонкому кишечнику шля-

міститься в продуктах рослинного походження (у

хом простої дифузії, потім у складі хіломікронів

листі кропиви, люцерни, капусти, шпинату, у ка-

вони транспортуються через лімфатичні шляхи в

бачках, зелених помідорах, горобині). Із про-

кров, до органів і тканин. Найбільша кількість

дуктів тваринного походження — тільки в печінці

токоферолу зосереджується в жировій тканині,

свиней, синтезується мікрофлорою кишечнику.

печінці й скелетних м’язах.

Вітамін К (філохінон, антигеморагічний, вітамін коагуляції)

Хімічна структура. К-вітамінну активність мають вітаміни К1 і К2. Це похідні 2-метил-1,4- нафтохінону. Так, К1 — це 2-метил-1,4-нафтохі- нон, з’єднаний із фітильним радикалом у С3, що має 20 атомів Карбону.

КОНТРОЛЬНІ ПИТАННЯ

1.Біохімія харчування людини: компоненти та поживні речовини нормального харчування; біологічна цінність окремих нутрієнтів.

2.Механізми перетворення поживних речовин (білків, вуглеводів, ліпідів) у травному тракті. Ферменти шлунка і кишечнику.

3.Порушення перетравлення окремих продуктів харчування у шлунку та кишечнику; cпадкові ензимопатії процесів травлення.

248