Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

	При дії на оксигемоглобін окисників (нітриту	HbC — аномальний гемоглобін, у молекулі
	натрію) утворюється метгемоглобін, в якому Фе-	якого залишок глутамату в 6-му положенні
	рум тривалентний, він не здатний зв’язувати ки-	β -ланцюга замінений на лізин. Еритроцити, які
	сень. Поява метгемоглобіну у великих кількостях	містять такий аномальний гемоглобін, схильні до
	спричинює кисневе голодування тканин. Проте	гемолізу, що призводить до анемії.
	метгемоглобін має здатність зв’язувати ціаніди	HbM — група гемоглобіну, де в поліпептид-
	(СN-) з утворенням ціанметгемоглобіну і рятує	них ланцюгах гістидин, що бере участь у зв’язу-
	від смертельної дії ціанідів. Тому для лікування	ванні Феруму, замінений на іншу амінокислоту.
	отруєнь ціанідами застосовують метгемоглобіно-	У такому гемоглобіні атом Феруму Fe3+ не може
	утворювачі (той самий нітрит натрію).	відновлюватися метгемоглобінредуктазою до
	Типи гемоглобіну	Fe2+. Через це в еритроцитах нагромаджується
		метгемоглобін (містить Fe3+). Така метгемоглобі-
	Гемоглобіни можуть розрізняться білковою
		немія найбільш виражена у гомозиготів, тому
	частиною. Існують фізіологічні й аномальні типи	хворі гинуть в умовах тяжкої гіпоксії.
	гемоглобіну. Фізіологічні утворюються на різних	HbA1c — глікозильований гемоглобін, який
	етапах нормального розвитку, аномальні —	з’являється в еритроцитах в умовах некомпенсо-
	внаслідок порушень послідовності амінокислот у	ваного цукрового діабету. Гемоглобін А1с
	глобіні фізіологічних типів гемоглобіну. Фізіо-	містить глюкозу, приєднану до термінального
	логічні типи гемоглобіну відрізняються між собою	валіну в кожному β -ланцюзі.
	набором поліпептидних ланцюгів (субодиниць),	Міоглобін має третинну структуру і скла-
	що утворюються на різних етапах розвитку лю-	дається з одного ланцюга гемоглобіну. На
	дини — від ембріонального до дорослого стану.	відміну від гемоглобіну, він у п’ять разів швид-
	Розрізняють такі фізіологічні типи гемоглобіну:	ше зв’язує кисень. Крива насичення його киснем
	— примітивний гемоглобін НbР (Говер-1 і Го-	має вигляд гіперболи. У цьому криється велике
	вер-2);	біологічне значення, оскільки міоглобін знахо-
	— фетальний гемоглобін HbF (від лат. fetus —	диться в глибині м’язової тканини (де низький
	плід);	парціальний тиск кисню). Міоглобін створює ре-
	— гемоглобін дорослих HbA, HbA2, HbA3 (від	зерв кисню, який витрачається в міру необхід-
	лат. adultus —дорослий).	ності, використовуючи його у разі тимчасового
	Примітивний гемоглобін (НbP) з’являється на	браку кисню.
	ранніх стадіях розвитку ембріона. У перші тижні	Мономірний гемоглобін більше схожий за
	розвитку, коли в жовточному мішку виникають	властивостями на міоглобін, оскільки має один
	осередки кровотворення, починається синтез пер-	поліпептидний ланцюг, пов’язаний з гемом. Оче-
	ших ланцюгів глобіну (Е-ланцюги). Перший ге-	видно, функція його полягає не в перенесенні
	моглобін формується з чотирьох Е-ланцюгів, він	кисню, а в його нагромадженні.
	називається Говер-1 (Gover-1). Потім у ембріона,
	довжина якого не перевищує 2,5 см, починаєть-	Ферментні гемпротеїни
	ся синтез α -ланцюгів. Утворюється більш зрілий	Цитохроми діляться на кілька типів залежно
	тип примітивного гемоглобіну Говер-2 (Gover-2),
		від гему, що входить у молекулу (цитохроми а,
	який складається з двох Е- і двох α -ланцюгів. Цей
	гемоглобін майже повністю зникає приблизно у	b, с, с1). Вони не здатні зв’язувати кисень, за ви-
	тримісячного ембріона. Якщо він виявляється у	нятком цитохрому а3, в який входить іон міді,
	новонародженого, то це є ознакою природжених	зв’язаний з глобіном. Цитохроми переносять
	аномалій розвитку. Примітивний гемоглобін за-	електрони і входять до складу дихального лан-
	мінюється на HbF, оскільки замість Е-ланцюгів	цюга мітохондрій і ланцюга мікросом.
	синтезуються γ -ланцюги.	Каталаза і пероксидаза мають той самий гем,
		що і гемоглобін. Вони беруть участь у розпаді
	Фетальний гемоглобін (HbF) складається з
	двох α - і двох γ -ланцюгів.	пероксиду гідрогену. Оскільки гем у цих фер-
		ментів і гемоглобіну однаковий, то не дивно, що
	HbF є головним типом гемоглобіну плода і
	становить до моменту народження 70 % усього	гемоглобін також має властивості каталази і пе-
	гемоглобіну. На пізніх стадіях розвитку плода	роксидази розкладати пероксид гідрогену.
	з’являється гемоглобін дорослих HbA і HbA2:
	HbA складається з двох α - і двох β -ланцюгів;	Гемоглобінози
	HbA2 — з двох α - і двох δ -ланцюгів. Протягом
	3–4 міс після народження відбувається різке зни-	Патологічні стани, які розвиваються внаслідок
	ження кількості HbF (до 1–2 %) і заміна його на	наявності в крові аномальних форм гемоглобіну зі
	HbA. У крові дорослої людини приблизно 95–	зміненими кисеньтранспортними властивостями,
	96 % HbA; 2–3 % HbA2; 0,1–2 % HbF.	називаються гемоглобінозами. За механізмом ви-
	Гемоглобін HbA2 і HbF мають більшу спорід-	никнення молекулярного дефекту гемоглобінози
	неність до кисню, ніж HbA. При старінні еритро-	поділяються на гемоглобінопатії і таласемії.
	цитів у невеликій кількості з’являється HbA3, у	Прикладом гемоглобінопатії є серпоподібно-
	якого є зміни в будові β -ланцюгів.	клітинна анемія, при якій в β -ланцюгах глобіну
	Аномальних типів гемоглобіну знайдено	глутамінова кислота в 6-му положенні від N-
	більше 100. Вони розрізняються складом ланцюгів	кінця замінена на валін. Такий гемоглобін нази-
	або, частіше, заміною амінокислот у ланцюгах.	вається НbS.

259

Поява валіну в 6-му положенні сприяє появі нового центру зв’язування. У результаті тетрамери гемоглобіну асоціюють, утворюючи довгі мікротрубчасті структури, які кристалізуються всередині еритроцитів. Кристалізація порушує структуру еритроцитів, вони набувають серпоподібної форми і легко руйнуються. Збудник малярії значну частину свого життя проводить в еритроцитах. Там, де разом із гемоглобіном А міститься НbS, умови для росту збудника менш сприятливі. Тому гетерозиготні носії гена серпоподібності виживають при епідеміях малярії, проте чверть їх потомства гине від серпоподібноклітинної анемії.

Таласемії α - або β -типу — гемолітичні анемії, які розвиваються в результаті утворення аномальних форм гемоглобінів, у глобіновій частині яких відсутні α - або β -поліпептидні ланцюги.

У крові людини відкрито близько 150 типів мутантних гемоглобінів (аномальних) за хімічними і біологічними властивостями.

Синтез гему

Синтез гему в організмі відбувається із низькомолекулярних сполук:

COOH

1

COOH

COOH

δ -аміно-

CH2

левулінат-

CH2

CH2

CH

CH

NH

синтаза

CH

+ ПАЛФ

CH

2

+

2

2

2

2

C O

COOH

- HS-KoA

C

O

- CO2

C O

S-KoA

NH2

CH2

CH

Сукциніл-

Гліцин

NH2

COOH

-КоА

α -Аміно-

δ -Аміно-

β -кетоадипінова

левулінова

к-та

к-та

Наступний етап характеризується утворенням пірольної сполуки — порфобіліногену — за рахунок конденсації двох молекул δ -амінолеву- лінової кислоти під дією порфобіліногенсинтази. Конденсація чотирьох молекул порфобіліногену приводить до утворення різноманітних типів порфіринів (уропорфіриноген III, копропорфіриноген ІІІ, протопорфіриноген IX, протопорфірин

IX) (рис. 17.7).

У синтезі гему беруть участь вітамін В12, фолієва кислота, ТПФ, ліпоєва кислота, ПАЛФ та іони Купруму.

COOH

Порфірини — циклічні сполуки, основою структури яких є гетероциклічна сполука — порфін. Це тетрапірол, утворений із чотирьох кілець гетероциклу піролу.

Регуляція біосинтезу гему

δ -Амінолевулінатсинтетаза є регуляторним ферментом, коферментом якого є ПАЛФ, інгібується гемом за принципом зворотного зв’язку. Багато сполук різної структури, включаючи вживані нині інсектициди, канцерогенні та фармацевтичні препарати, можуть значно підвищувати вміст у печінці амінолевулінатсинтетази. Більшість лікарських препаратів метаболізується в печінці за допомогою цитохрому Р-450 (гемопротеїну). У процесі метаболізму таких сполук значно зростає споживання гему системою цитохрому Р-450, внаслідок чого внутрішньоклітинна концентрація гему знижується. Це, у свою чергу, спричинює експресію синтезу δ -амінолевулінат- синтетази і як наслідок — підвищення швидкості синтезу гему для забезпечення потреб клітини.

Порфірії

Порфіріями називають групу захворювань, що характеризуються підвищеним виділенням порфіринів або їх попередників. Порфірії можуть бути класифіковані на основі органів або тканин, де вони виявляються найбільше. Це переважно органи або клітини, в яких синтез гему особливо активний. Кістковий мозок синтезує значну кількість гемоглобіну, печінка активна щодо синтезу інших гемопротеїнів, цитохрому Р-450. Отже, порфірії розрізняються як еритропоетичні, печінкові, еритрогепатичні (змішані).

Основними клінічними проявами порфірій є підвищена чутливість до світла і неврологічні порушення. Аномальне відкладення порфіринів різної молекулярної структури в шкірі призводить до фотосенсибілізації та розвитку фотодерматитів. Під дією сонячного світла утворюються активні форми кисню (синглетний кисень 1О2 ) і пероксидні радикали порфіринів типу R–O–O·, які ушкоджують мембрани клітин і призводять до їх загибелі.

Неврологічні порушення при порфіріях виявля-

ються патологічними симптомами як із боку периферичної (порушення моторики кишечнику,

COOH

COOH

Порфобі-

COOH

CH2

Уропорфірин І

Копропорфірин I

ліноген-

CH

CH

CH

CH

8

2

2

синтаза

2

2

Уропорфіриноген I

Копропорфіриноген I

CH2 +

CH2

C

C

- 2 H2O

3

C

O

C

O

2

C NH

CH

4

CH2

Уропорфіриноген IІІ

Копропорфіриноген IІІ

CH2

CH2

NH2

5

NH2

NH2

Порфобіліноген

Протопорфіриноген III

(Протопорфіриноген IX)

Рис. 17.7. Шлях біосинтезу гему:

6

1.

δ -Амінолевулінатсинтаза

5.

Копропорфіриногеноксидаза

Протопорфірин III

2.

Порфобіліногенсинтаза

6.

Протопорфіриногеноксидаза

(Протопорфірин IX)

3.

Уропорфіриноген ІІІ косинтаза

7.

Ферохелатаза

7

4.

Уропорфіриногендекарбоксилаза

8.

Уропорфіриноген-І-синтаза

Гем

260

	нервово-м’язової провідності, параліч дихальних	стадією. Таким чином, пацієнти екскретують з
	м’язів), так і центральної нервової системи.	сечею надмірну кількість δ -амінолевулінату, пор-
	1. Еритропоетична порфірія (хвороба Гюнте-	фобіліногену, уропорфірину і копропорфірину.
	ра) — захворювання, для якого характерний дис-	Сеча пігментується і флуоресціює, а шкіра чут-
	баланс уропорфіриноген-III-косинтази й уропор-	лива до світла.
	фіриноген-I-синтази. Циркулюючі еритроцити	5. Пізня шкірна порфірія є найпоширенішою
	містять велику кількість уропорфірину-I, най-	формою порфірії. Звичайно вона пов’язана з
	більші його концентрації в клітинах кісткового	тими чи іншими ураженнями печінки, особливо
	мозку. З сечею екскретується велика кількість ізо-	при надмірному споживанні алкоголю. Вірогід-
	мерів типу I (сеча набуває червоного кольору).	ною причиною метаболічних порушень є частко-
	Протопорфірія (або еритропоетична протопор-	ва недостатність уропорфіриногендекарбоксила-
	фірія) зумовлена недостатністю ферохелатази у	зи. Головним клінічним проявом при шкірній
	мітохондріях усіх тканин. Клінічно хвороба ви-	порфірії є підвищена світлочутливість шкіри.
	являється як гостра кропивниця, спричинена	6. Набута (токсична) порфірія. Цей тип
	дією сонячного світла. Еритроцити, плазма, фе-	порфірії може бути спричинений дією токсичних
	калії містять підвищені кількості протопорфірину	сполук (таких, як солі свинцю).
	IX, а ретикулоцити (незрілі еритроцити) і шкіра
	(при дослідженні за допомогою біопсії) часто
	флуоресціює червоним світлом.
	2. Гостра печінкова порфірія (гостра інтермі-
	туюча порфірія) звичайно виявляється тільки	17.4. ЗГОРТАЛЬНА,
	після досягнення статевої зрілості. Її причиною є
		АНТИЗГОРТАЛЬНА
	часткова недостатність уропорфіриноген-I-син-
		І ФІБРИНОЛІТИЧНА
	тази. Хворі екскретують із сечею великі кількості
	порфобіліногену й δ -амінолевулінату (обидві	СИСТЕМИ КРОВІ
	сполуки безбарвні). Порфобіліноген на світлі й
	повітрі перетворюється на два забарвлені про-	Гемостаз — це процеси, спрямовані на збере-
	дукти — порфобілін і порфірин. Це приводить до
	потемніння сечі при її стоянні на світлі при дос-	ження крові в кровоносному руслі, які запобіга-
	тупі повітря. Порфобіліноген і δ -амінолевулінат	ють крововиливам і відновлюють кровотік у ви-
	наявні в плазмі крові та спинномозковій рідині	падку утворення тромбу. Здійснюється гемостаз,
	хворих, особливо у період загострення. Лікарські	в основному, чотирма функціонально-структур-
	препарати і стероїдні гормони, метаболізм яких	ними компонентами, що взаємодіють між собою:
	потребує участі цитохрому Р-450 (гемовмісного	1. Стінки кровоносних судин (їх звуження).
	білка), можуть прискорювати настання загост-	2. Клітини крові (тромбоцити, еритроцити) —
	рення. Підвищення споживання гемових білків	тромбоцитарна пробка (білий тромб), еритроци-
	знижує концентрацію гему, а це спричинює	тарний червоний тромб.
	підвищення синтезу δ -амінолевулінатсинтази,	Компоненти 1 і 2 — це судинно-тромбоцитар-
	значне нагромадження δ -амінолевулінату і пор-	ний гемостаз.
	фобіліногену. Це супроводжується гострим болем	3. Ферментативна система згортання (форму-
	у животі, блюванням, серцево-судинними пору-	вання кров’яного згустка — коагуляційний ге-
	шеннями, а також нервово-психічними розлада-	мостаз).
	ми. Зниження вмісту гему пригнічує активність	4. Ферментативна фібринолітична система
	триптофанпіролази і приводить до нагрома-	(часткове або повне розчинення згустка).
	дження нейроактивних сполук — триптофану і	У судинно-тромбоцитарному гемостазі про-
	серотоніну. У пацієнтів не спостерігається підви-	відна роль у зупинці кровотечі належить су-
	щеної чутливості до світла, оскільки не відбу-	динній стінці й тромбоцитам, у коагуляційному
	вається нагромадження порфіринів або порфіри-	— системі згортання крові.
	ногенів у шкірі.
	3. Спадкова копропорфірія зумовлена дефіци-	Судинно-тромбоцитарний гемостаз
	том копропорфіриногеноксидази — мітохондрі-
	ального ферменту, відповідального за перетво-	Судинно-тромбоцитарний гемостаз представ-
	рення копропорфіриногену III на протопорфіри-
	ноген IX, що у великих кількостях виділяється з	лений ендотелієм, гладкими м’язами судин і
	організму з фекаліями, які на світлі й повітрі окис-	тромбоцитами. На ушкодження першими реагу-
	нюються до червоного кольору через пігмент коп-	ють самі кровоносні судини (спазм, відкриття
	ропорфірин.	шунтів та ін.) і клітини крові — тромбоцити і
	4. Мозаїчна порфірія зумовлена дефіцитом	частково — еритроцити.
	протопорфіриногеноксидази, звідси — недо-	І. Ендотелій контролює судинний тонус. Це
	статній вміст гему, що призводить до підвищеної	найбільший ендокринний орган, що здійснює
	активності амінолевулінатсинтази. Підвищена	зв’язок між кров’ю і гладкими м’язами судин.
	активність печінкової δ -амінолевулінатсинтази	Факторами, що стимулюють клітини ендоте-
	спричинює перепродукування всіх інтермедіатів	лію, є: зміна швидкості кровотоку, нейрогормо-
	синтезу гему на ділянках перед заблокованою	ни (катехоламіни, вазопресин, ацетилхолін, бра-

261

дикінін та ін.), а також фактори тромбоцитарного походження (серотонін, АДФ, тромбін).

У нормі у відповідь на ці стимули клітини ендотелію посилюють синтез речовин, що викликають розслаблення гладком’язових клітин судинної стінки (оксиду азоту, простацикліну).

При гострій гіпоксії або кровотечі клітини ендотелію стають причиною звуження судин як за рахунок зниження вмісту оксиду нітрогену, так і посиленої продукції вазоконстрикторів (ендоте- ліну-1, супероксиданіона, тромбоксану А2). При ушкодженні судини з ендотелію можуть виділятися тканинні фактори згортання, які беруть участь у зовнішньому шляху згортання.

Ендотеліоцити продукують оксид нітрогену, ендотеліни, простагландини, фактор активації тромбоцитів і передсердні натрійуретичні пептиди. Ефект оксиду нітрогену — антиагрегуючий, антикоагулянтний і судинорозширювальний. Він запобігає росту і міграції гладких м’язів судин, гальмує продукування адгезивних молекул, перешкоджає розвитку спазму судин. Судинорозширювальна дія оксиду нітрогену спрямована проти судинозвужувального ефекту ендотелінів — амінопептидів, які діють як паракринні речовини, їх виробляє ендотелій у відповідь на ушкодження. Синтез ендотелінів підсилюють тромбін і тромбоцити.

Основний механізм дії ендотелінів полягає у вивільненні кальцію, що викликає:

—стимуляцію всіх фаз гемостазу, починаючи

задгезії й агрегації тромбоцитів і закінчуючи утворенням червоного тромбу;

—скорочення й ріст гладких м’язів судин, що спричинює вазоконстрикцію.

Судинозвужувальний ефект ендотеліну 1 (ЕТ-1) в 10 разів вищий, ніж у ангіотензину II.

Тромбоспондин виробляється ендотелієм, утворює комплекси з колагеном, гепарином, є сильним агрегуючим фактором.

ІІ. Відомо, що тромбоцитам, а не системі згортання крові належить провідна роль у первинній зупинці крововиливів із мікросудин за рахунок адгезії й агрегації тромбоцитів, що характеризуються найбільшою вразливістю і найчастіше стають джерелом геморагії. Саме тому час кровотечі

здрібних судин шкіри зростає при тромбоцитопеніях і тяжких гемофіліях.

Ушкодження судини спричинює низку відповідних реакцій:

—звуження просвіту ушкодженої судини через скорочення гладком’язових волокон стінок судин і виділення серотоніну;

—нагромадження тромбоцитів;

—активація факторів згортання й утворення тромбу;

—активація фібринолізу.

Тромбоцитарний гемостаз — утворення тромбів у судинах мікроциркуляції шляхом:

—місцевої вазоконстрикції при дії серотоніну, адреналіну, тромбоксану А2;

—адгезії тромбоцитів до ушкодженого колагену ендотелію судин;

—утворення білого тромбу. В адгезії тромбо-

цитів беруть участь іони Са2+ й синтезований в ендотелії фактор Віллебранда.

При контакті з колагеном тромбоцити змінюють свою форму з плоскої дископодібної на неправильну мішкоподібну, з’являються псевдоподії, що складаються з актинових філаментів, здатних прикріплюватися до колагенових волокон. При цьому з гранул тромбоцитів виходять активні речовини, стимулюючи подальше тромбоутворення, а сам тромбоцит через кілька годин гине. Перебудова відбувається раніше, ніж вони досягнуть ушкодженої ділянки, потім тромбоцити приклеюються до субендотеліальної структури судинної стінки (адгезія). Тромбоцитарна пробка утворюється за 3–10 с, протягом 1–3 хв збільшується в розмірі й закриває просвіт судини за рахунок склеювання тромбоцитів у грудки (агрегація).

Перший крок у коагуляційному каскаді — взаємодія тромбоцитів з екстрацелюлярним матриксом у місці ушкодження. Основна роль у цьому процесі належить колагену, який не тільки підтримує адгезію тромбоцитів, але й активує клітини, що спричинюють агрегацію й коагулянтну активність. Усього існує 20 різних типів колагенів, 9 з яких (I, III–VI, VIII, XII–XIV) є ком-

понентами судинної стінки й беруть участь в адгезії тромбоцитів.

Стимулятори процесу адгезії:

—колаген, що служить центром зв’язування для тромбоцитів;

—АДФ (джерела АДФ — тромбоцити, ушкоджені стінки судин);

—адреналін, серотонін, тромбін.

У тромбоцитарній пробці виявляються окремі волокна фібрину. Запальні дози тромбіну утворюються на зовнішньому шляху згортання, але тромбіну необхідно значно менше, ніж для активації фібриногену. Тому при дії факторів зовнішнього шляху згортання частково страждає тромбоцитарний гемостаз. Надалі відбуваються стискання і ущільнення пробки (ретракція), у присутності скорочувального білка — тромбостеніну (фактор 8) тромбоцитів.

Процес агрегації регулюється такими речовинами:

1. Тромбоксан А2 — синтез його відбувається в тканині мозку, селезінки, легенів, нирках, у тромбоцитах. Тромбоксан А2 сприяє тромбоутворенню, є потужним судинозвужувальним засобом.

2. Простациклін — його синтез здійснюється в ендотелії судин, серцевому м’язі, тканині матки, слизовій шлунка. Простациклін сприяє дезагрегації тромбоцитів, фібринолізу. Для фізіологічного статусу організму особливе значення має співвідношення тромбоксану А2 до простациклі-

ну РСІ2 (ТхА2/РСІ2).

3. Речовиною, що зупиняє агрегацію тромбо-

цитів, є плазмовий антитромбін.

Через ці особливості cудинно-тромбоцитарна реакція на ушкодження судин часто позначається як «початковий» (або «первинний») гемостаз, хоча обидва ці механізми включаються не обо-

262

	в’язково послідовно один за одним, а значний									фібринопептиди мають великий негативний за-
	час функціонують поєднано.									ряд. У них виявлено значну кількість залишків
										глутамінової й аспарагінової кислот. Наявність
										цих, а також інших негативно заряджених моле-
	Ферментативна система згортання									кул фібриногену спричинює відштовхування мо-
										лекул фібриногену між собою.
	Згортання крові (коагуляція), відповідно до									Вивільнений тромбіном мономер фібрину має
	сучасної ферментативної теорії згортання, — це									поверхню з цілком іншими електричними власти-
	утворення волокон фібрину, що становлять кар-									востями, що зумовлюють здатність до агрегації
	кас будь-якого згустка крові, шляхом фермента-									й утворення великих конгломератів, нерозчин-
	тивного відщеплення від молекул фібриногену									них у плазмі крові. Вони з’єднуються між собою
	невеликих фрагментів, після чого основні части-									з утворенням тривимірних грат, у які включа-
	ни цих молекул, що залишаються (фібрин-моно-									ються тромбоцити й інші формені елементи крові.
	мери), з’єднуються між собою у довгі ланцюги									Білок фібронектин, наявний у плазмі крові й
	фібрину-полімеру .									міжклітинному матриксі, теж з’єднується з фібри-
	Всі запропоновані в літературі схеми згортан-									ном. Завдяки фібронектину фібриновий тромб
	ня не можуть претендувати на повноту відобра-									прикріплюється до матриксу в ділянці ушкоджен-
	ження, однак для всіх схем згортання крові ха-									ня судини. Цей щойно утворений тромб не дуже
	рактерні такі ознаки:									міцний: фібриновий гель легко можна зруйнува-
	— процес згортання — багатоступінчастий,									ти механічним впливом.
	ферментативний;									Стабілізація гелю. Фермент трансглутаміназа
	— більшість факторів згортання крові — про-									(ХІІІа) сприяє стабілізації гелю. Процес завер-
	ферменти, які активуються обмеженим протеолі-									шується трансформацією фібриногену спочатку
	зом;									в нестабілізований фібрин Is (soluble), який потім,
	— процес згортання — автокаталітичний, не-									стабілізуючись фактором XIIIa, перетворюється
	велика кількість фактора веде до активації сис-									на нерозчинний фібрин Ii (insoluble). Через деякий
	теми, що забезпечує його нагромадження;									час за допомогою фактора 8 (тромбостеніну)
	— більшість білкових факторів згортання й									відбувається ретракція згустка шляхом скорочен-
	антизгортання синтезуються в печінці.									ня ниток фібрину й видавлювання зі згустка фор-
	Всі плазмові фактори, що беруть участь у про-									мених елементів.
	цесі згортання крові, мають єдину міжнародну									Плазмові фактори,
	нумерацію і позначаються римськими цифрами.
										що беруть участь у згортанні крові
	Активовані фактори згортання, тобто перетво-
	рені з проферментів на ферменти, маркіруються									I — фібриноген. Складається з 3 пар неіден-
	додаванням до номера фактора літери «а». Фер-
										тичних поліпептидних ланцюгів, зв’язаних ди-
	мент крові, що спричинює відщеплення фібрино-									сульфідними зв’язками. Синтезується в печінці.
	пептиду і перетворення фібриногену на фібрин,									ІІ — протромбін. Глікопротеїн, що містить до
	дістав назву тромбіну. Готового тромбіну в
										14 % вуглеводів. Зв’язує 10–12 іонів Са2+. Синте-
	плазмі немає, але там є його неактивний попе-									зується в печінці за участю вітаміну К.
	редник — протромбін, який у присутності іонів									III — тканинний тромбопластин, фосфоліпо-
	кальцію й під впливом протромбінази (або ак-
										протеїновий фрагмент ушкоджених клітинних
	тивного тромбопластину — тромбокінази) пере-									мембран. З’являється завжди в активній формі,
	творюється на тромбін. Історично склалася така									додавання його до плазми крові різко скорочує
	схема:									час згортання.
	I фаза	активний тромбопластин								IV — іони кальцію або комплекс кальцію з
										білками (1,0–1,2 ммоль/л), бере участь на всіх ста-
		(тромбокіназа			або протромбіназа)
										діях згортання крові (активація ІІ, ІІІ, VII, Х).
	II фаза	протромбін				тромбін				Його дефіцит призводить до геморагічних діа-
										тезів; хелатні сполуки Са з цитратом або інши-
	III фаза	фібриноген							фібрин	ми органічними кислотами (оксалатом) не беруть
										участі в процесі згортання, тому стає зрозумілим
	У фібриногені є шість поліпептидних лан-									використання цитрату або оксалату як анти-
										коагулянтів.
	цюгів, розділених на три пари і з’єднаних ди-									V — проакцелерин — глобулінова фракція
	сульфідними зв’язками. Тромбін розщеплює чо-									крові, синтезується в печінці.
	тири зв’язки між аргініном і гліцином, у резуль-									VI — акцелерин, активує фактор Xa за ало-
	таті вивільняються чотири пептиди, які назива-									стеричним механізмом.
	ються фібринопептидами. Молекула фібриноге-									VII — проконвертин (VIIa конвертин). Синте-
	ну, позбавлена фібринопептидів, являє собою									зується в печінці за участю вітаміну К, бере
	мономер фібрину.									участь у зовнішньому шляху згортання.
	Мономери фібрину спонтанно утворюють									VIII — антигемофільний глобулін А, поперед-
	фібрили (довгі нерозчинні нитки). Чим пояснити,									ник VIIII. Активує фактор IXa за алостеричним
	що мономери фібрину здатні агрегуватися, а									механізмом (гемофілія А при дефіциті фактора
	фібриноген, з якого вони утворюються, — ні? Всі									VIII).

263

IX — антигемофільний глобулін В (фактор Кристмаса) — плазмовий компонент тромбопластину (при дефіциті фактора IX — гемофілія В).

X — протромбіназа (фактор Стюарта — Прауера). Належить до α -глобулінової фракції, синтезується в печінці за участю вітаміну К, при дефіциті — збільшений час згортання крові, особливо після хірургічного втручання.

XI — плазмовий попередник тромбопластину (фактор Розенталя) — антигемофільний фактор. При його дефіциті виникає гемофілія С.

XII — фактор Хагемана, бере участь у пусковому механізмі згортання крові. Стимулює фібринолітичну активність, кінінову систему і деякі інші захисні системи організму. Хвороба Хагемана — збільшення часу згортання крові за відсутності геморагій.

XІІІ — фібринстабілізувальний фактор (фібриназа плазмова, трансглутаміназа). Профермент фактора XIIIa, бере участь в утворенні міцних міжмолекулярних зв’язків у фібрині-полі- мері.

Крім згаданих факторів, у плазмі містяться речовини, що беруть участь у згортанні крові, які поки не одержали нумерації, оскільки належать до інших систем:

Прекалікреїн — фактор Флетчера. Кініноген — фактор Фіджеральда.

XIII, XII, XI, X, VII, прекалікреїн і протромбін

— проферменти, які після обмеженого протеолізу перетворюються на активні ферменти.

Інші фактори — кініноген, VIIІ, V — не є справжніми ферментами, але мають важливі регуляторні властивості.

Фактори, пов’язані з тромбоцитами

Їх прийнято позначати арабськими цифрами. Із тромбоцитарних факторів для згортання крові мають значення такі.

Фактор 1 (ф1) — адсорбований на поверхні тромбоцитів проакцелерин, що становить 5 % усього акцелерину.

Фактор 3 (ф3) — фосфоліпідний компонент, у контакті з яким на матриці прискорюються активація і взаємодія плазмових факторів.

Фактор 4 (ф4) — антигепариновий фактор, бере участь в агрегації тромбоцитів, гальмує антитромбінову й антитромбопластинову дію гепарину.

Фактор 8 (ф8) — бере участь у ретракції фібрину (тромбостенін).

Вивчення даного процесу довело, що є два різних шляхи згортання крові (шляхи активації). Один із них позначається як «зовнішній шлях», а другий шлях — «внутрішній».

Зовнішній і внутрішній шляхи згортання

Зовнішній шлях — первинна реакція індукується фактором, наявним у міжклітинній рідині. Утворюється тканинний тромбопластин, що проникає в кров і включає механізм згортання.

Внутрішній шлях — всі фактори, присутні в крові.

Зовнішній шлях запускається надходженням з ушкодженої стінки судини тканинного тромбопластину (ІІІ). Якщо врахувати, що травма, яка порушує цілісність судин, сприяє деструкції клітин, то тканинний тромбопластин може являти собою фосфоліпідні уламки плазматичних мембран. Цей фактор за алостеричним механізмом активує фактор VII (проконвертин), який у незначних кількостях циркулює в крові, і його ферментативна активність ще більше зростає за рахунок білкового компонента тканинного тромбопластину. Взаємодія між факторами VIIa і X приводить до активації фактора Х і перетворення його на фактор Ха. Він забезпечує перетворення протромбіну (ІІ) на тромбін (ІІа), що, у свою чергу, прискорює перетворення фібриногену (І) на фібрин (Іа). Час — 10–12 с, завдяки позитивним зворотним зв’язкам (рис. 17.8).

			+
VII		VIIa	III
			+
X		Xa	V′	V

II IIa

I Ia

Фібрин-мономер

XIIIa XIII

Фібрин-полімер (ретракція згустка)

Рис. 17.8. Зовнішній шлях згортання (+ регуляція за алостеричним механізмом)

Внутрішній шлях починається з активації фактора XII (фактора Хагемана). Умови можуть бути різними: внаслідок контакту зі зміненими клітинними мембранами, під впливом гормонів або хімічних речовин. У літературі часто зустрічається пусковий механізм — контакт з аномальною поверхнею (нею може бути позбавлена ендотелію стінка судини). Це дійсно спостерігається, але неможливо пояснити утворення тромбів без травм при тромбофлебіті. Активований фактор XIIа разом із калікреїном і кініном перетворюють фактор XI (фактор Розенталя, попередник плазмового тромбопластину) на активну форму — фактор XIa, який активує фактор IХ (антигемофільний глобулін В), а той, у свою чергу, активує фактор VIII (антигемофільний глобулін А) і разом із ними активує фактор Х (фактор Стюарта — Прауера), що сприяє формуванню протромбіназної активності. А далі відбувається утворення тромбіну, фібрину (рис. 17.9).

Таким чином, починаючи з активації фактора Х, обидва шляхи мають однаковий розвиток (фаза II і III). Який же із цих двох шляхів є найважливішим? При нормальному гемостазі оби-

264

Прекалікреїн

калікреїн

для факторів II, VII, IX і Х каталізуюча поверх-

XII

XIIa

ня представлена фосфоліпідом. Тимчасом у рідкій

фазі, при їх дуже малій концентрації в плазмі, ці

ХІ

ХІа

фактори взаємодіють дуже повільно, фосфоліпіди

прискорюють їхню взаємодію за рахунок фіксації

IX

IXa

+

VIII′

VIII

та створення оптимальних стеричних відносин.

Фіксація протромбіну, факторів VII, IX і Х на фос-

X

Xa

+

V′

V

фоліпідах здійснюється за допомогою іона каль-

цію і γ -карбоксиглутамінової кислоти. У тому ви-

II

IIa

падку, якщо згортання крові відбувається за

зовнішнім шляхом, фосфоліпідна поверхня пред-

I

Ia

ставлена тканинним тромбопластином (фос-

фоліпід ІІІ). Якщо ж згортання крові відбуваєть-

Фібрин мономер

ся за внутрішнім шляхом, фосфоліпідна поверхня

забезпечується активними тромбоцитами (ф3).

ХІІІа

ХІІІ

Крім того, фактор V у нормі присутній на мем-

брані тромбоцитів і тим самим забезпечує утво-

рення фактора Ха.

Фібрин полімер

Останнім часом у класичну каскадну схему

(ретракція згустка)

згортання вносяться зміни і доповнення.

Рис. 17.9. Внутрішній шлях згортання (+ регуляція

Комплекс I:

за алостеричним механізмом)

XIIa + XI → активація IX за внутрішнім шляхом.

два шляхи утворення згустка крові однаково не-

Комплекс II:

обхідні. При гемофіліях (дефіциті факторів VIII

III + VIIa + Ca2+ →

або IX) зовнішній шлях неушкоджений, однак

→ активатор Х за зовнішнім шляхом.

труднощі при здійсненні гемостазу великі. Хворі

Комплекс III:

зі спадковим дефіцитом фактора VII мають неуш-

IXa +VIIІ +Ca2+ + фосфоліпід →

коджену внутрішню систему, проте в них відзна-

чаються виражені геморагії.

→ активатор Х за внутрішнім шляхом.

Чому процес згортання став настільки склад-

Комплекс IV:

ним у процесі еволюції?

Xa + V′ + Ca2+ + фосфоліпід →

1. Проміжні етапи процесу виконують роль

підсилювача (ампліфікатора) слабкого сигналу

→ активатор протромбіну.

на вході, що приводить до вибухової реакції на

виході.

Антизгортальна система крові

2. Процес згортання залежить від присутності

Чому, незважаючи на згортання крові в

іонів Са2+. Згортання не відбудеться, якщо іони

Са2+ існують у вигляді хелатів із цитратом, ок-

одній ділянці, загальна маса крові в судинному

салатом.

руслі не згортається? Певну роль у цьому відігра-

Протромбін і фактори VII, IX і Х — чотири

ють різні фактори: згортання здійснюється на

окремих самостійних проферменти, що мають

рівні певної поверхні; вона представлена ушко-

безліч схожих характеристик. Через це їх часто

дженою ділянкою судинної стінки. Імовірно, що

називають «протромбіновим комплексом». Най-

тромбін утворюється в достатній кількості лише

більш специфічною загальною рисою цих білків

на цьому рівні й адсорбується на навколишньо-

є наявність значної кількості γ -карбоксиглутамі-

му фібрині; за рахунок цього кількість вільних

нових кислот у пептидному ланцюзі, що утворю-

молекул тромбіну значно зменшується. Для при-

ються в результаті посттрансляційного синтезу

пинення кровотечі тромбін продукується в над-

шляхом карбоксилювання в присутності вітамі-

лишку, створюючи загрозу тромбозів. Однак у

ну К на рівні гепатоцита, де синтезується більша

процесі утворення гемостатичного тромбу поши-

частина факторів згортання крові. Карбоксилю-

рення тромбоутворення не відбувається, тому що

вання білкових факторів коагуляції збільшує

цьому перешкоджають антикоагуляційна і фібри-

їхню спорідненість до іонів Са2+, необхідних для

нолітична системи крові.

зв’язування білків із фосфоліпідами мембран. Та-

Природні механізми регуляції функціонуван-

ким чином, фактори II, VII, IX і Х є тими чотир-

ня тромбіну полягають у гальмуванні процесу

ма факторами згортання крові, чий синтез

утворення тромбіну й в інактивації тромбіну

здійснюється під впливом і залежно від вітаміну

плазмовими інгібіторами протеїназ. Ці процеси

К. При його дефіциті або при наявності його ан-

супроводжуються утворенням комплексу тром-

тагоністів (кумарину) карбоксилювання глута-

бін-тромбомодулін на ендотелії, активацією про-

мінової кислоти не відбувається і гепатоцит про-

теїну С і блокуванням утворення тромбіну, що

дукує ці фактори в неповноцінному вигляді.

перериває згортання крові на ранніх етапах.

Функціонально вони практично неактивні.

Тучні клітини секретують гепарин, а клітини ен-

Типовим для процесів згортання крові є те,

дотелію продукують гепариноподібні глікозамі-

що більшість реакцій перебігає на рівні поверхні,

ноглікани, тканинний активатор плазміногену

265

й антиагрегаційні простагландини. Молекули

фібриноліз. Активація плазміногену може бути

тромбіну, що залишилися вільними, можуть зв’я-

зумовлена згортанням крові, вивільненням лей-

зуватися з білком плазми, антитромбіном III, що

коцитарних, еритроцитарних і тромбоцитарних

також зветься кофактором гепарину. Фіксація і

активаторів, а також стимуляцією з боку інших

нейтралізація тромбіну антитромбіном здійс-

систем крові (калікреїн-кінінової, комплементу

нюється повільно (кілька хвилин) такою схемою:

тощо).

1.

Антитромбін III + гепарин →

Інший шлях активації фібринолізу зовнішній

→

антитромбін III·гепарин.

— здійснюється надходженням у кровотік тка-

2. Антитромбін III·гепарин + тромбін →

нинних кіназ. У нирках переважає тканинний

активатор фібринолізу — урокіназа, що у ве-

→ антитромбін III·тромбін + гепарин.

ликій кількості міститься у сечі. Деякі продукти

Гепарин спричинює певні морфологічні зміни

життєдіяльності мікроорганізмів (стрептокіназа)

антитромбіну (реакція 1), після чого він стає

активують плазміноген і відповідають за дифузні

ефективнішим і нейтралізує тромбін (реакція 2).

крововиливи. Концентрація активаторів плаз-

Зв’язування антитромбіну з гепарином, очевид-

міногену підвищується при шоку і деяких формах

но, спричинює конформаційні зміни, що сприя-

раку.

ють взаємодії зі специфічними протеазами (трип-

Таким чином, фібринолітична система, як і

згортальна, має два механізми активації —

син, плазмін, хімотрипсин). Цей факт є біохіміч-

ною основою використання гепарину як анти-

внутрішній, здійснюваний ферментними система-

коагулянта. Клініка підтвердила провідну роль

ми самої крові, і зовнішній, здійснюваний тка-

цього антикоагулянта в запобіганні тромбозам:

нинними активаторами. Після активації плаз-

при спадковому порушенні синтезу антитромбі-

міногену плазмін швидко зникає з кровотоку —

ну III виникає тяжке тромбоемболічне захворю-

блокується швидко діючими антиплазмінами і

вання — тромбофілія.

видаляється (рис. 17.10).

Отже, система гемостазу містить згортання

Фрагмент гепарину

крові, антикоагулянтну систему і фібриноліз.

COOH

CH2

SO3H

Процес згортання крові став складним у процесі

еволюції. При масивних крововтратах пору-

O

O

шується система згортання. Імовірно, рецептори

O

OH

O

OH

O

визначають масивну крововтрату як масивне

OSO3H

NH C

CH3

n

тромбоутворення в результаті зменшення обсягу

O

циркулюючої крові, спрацьовує антикоагуля-

Залишок D-глюкуро-

Залишок N-ацетилгалак-

ційна система, що збільшує кровотечу.

нат-сульфату

тозамін-6-сульфату

Уроджені порушення згортання крові

Фактори протизгортальної системи також

Клінічно гемофілії А і В не відрізняються між

синтезуються в печінці. Майже всі фактори згор-

собою і можуть бути диференційовані тільки за

тання крові мають своїх антагоністів (антикон-

лабораторними даними. Основна клінічна озна-

вертин, антиакцелерин та ін.) Чому ж проти-

ка — гематогенний тип кровоточивості. Харак-

згортальна система спрямована на II етап — ут-

ворення тромбіну? Імовірно, це відбувається

тому, що травма має перевагу в часі перед про-

тизгортальною системою. На I етап протизгор-

Тканинні

Плазміноген

тальна система спізнюється, очевидно, у процесі

лізокінази

(фібринолізиноген)

еволюції залишилася тільки протизгортальна

система, орієнтована на ІІ етап згортання.

Проактиватор

Активатор

Тканинний

α 2-Макроглобулін. На його частку припадає

плазміну

плазміну

активатор

25 % всієї антитромбінової активності. У ньому

є ділянки — субстрати для протеїназ, вони при-

єднуються, змінюється конформація і α 2-макро-

Плазмін

(фібринолізин)

глобулін захоплює фермент (пастка). Багато

факторів згортання крові мають антикоагуля-

ційну активність (наприклад, фібрин, що утво-

Продукти розпаду

Продукти розпаду

рюється в результаті фібринолізу, адсорбує й

фібриногену

фібрину

інактивує майже весь тромбін — його називають

антитромбін I).

Фібриноген

Фібрин

Фібриноліз. Ретрагований згусток під впли-

вом плазміну розсмоктується з утворенням роз-

чинних пептидів. Активація плазміногену відбу-

Тромбін

вається за допомогою активаторів крові (внут-

рішній шлях) або тканин (зовнішній шлях).

Протромбін

Тканинні активатори в найбільшій кількості

містяться у легенях, матці, передміхуровій залозі.

У кров’яному руслі може виникнути гострий

Рис. 17.10. Схема фібринолізу

266

	терні крововиливи з великих судин, внутрішньо-	фоліпідів, які підсилюють активацію як зовніш-
	м’язові гематоми, масивні й тривалі кровотечі	нього, так і внутрішнього механізмів.
	при травмах.	ДВЗ-синдром дозволяє пояснити патогенез ве-
	Гемофілія А передається за рецесивним, зчеп-	ликої кількості захворювань. Найбільша кількість
	леним із Х-хромосомою типом. Локалізований у	фібрину міститься в судинах малого діаметра
	Х-хромосомі ген гемофілії рецесивний, це захво-	(визначається місцевим кровотоком — кірковий
	рювання передається через жінок, вони мають	шар нирок, легені, гіпофіз, надниркові залози,
	нормальну другу Х-хромосому, як правило, не	печінка, мозок, селезінка). Виникає ішемія орга-
	страждають від кровотеч, але активність VІІІ	на і навіть інфаркт (за рахунок фібринової об-
	фактора знижена (при низьких показниках мо-	літерації судин). Еритроцити, проходячи через
	жуть спостерігатися кровотечі при травмах, опе-	фібринову мережу, деформуються, вивільняється
	раціях, під час пологів).	АДФ, що підсилює агрегацію тромбоцитів.
	Дисеміноване внутрішньосудинне згортання	Розрізняють такі стадії ДВЗ-синдрому:
		1-ша стадія — гіперкоагуляція — поява вели-
	крові (ДВЗ-синдром)	кої кількості активного тромбопластину.
	Те, що кровотечі можуть виникнути внаслідок	2-га стадія — коагулопатія споживання —
		зменшення рівня прокоагулянтів і одночасна ак-
	підвищеного згортання крові, здається парадок-
	сальним і складним для розуміння, оскільки гемо-	тивація фібринолізу.
	рагії та тромбози є явищами-антагоністами. З	3-тя стадія — різке зниження в крові рівня всіх
		прокоагулянтів, характеризується тяжкими гемо-
	такою трагічною ситуацією зіштовхується аку-
	шер, коли слідом за тяжкими або ускладненими	рагіями. Якщо хворий залишається живим, то
	пологами починається катастрофічна маткова	виникає наступна стадія.
	кровотеча й одночасно виникають синці на	4-та стадія — відновна — поступова норма-
		лізація системи згортання крові, поява усклад-
	шкірі, носі, шлунку та інші геморагії, що поєдну-
	ються з порушенням кровообігу в легенях або	нень ДВЗ-синдрому: гостра печінкова, ниркова,
	нирках. З трохи іншим варіантом зіштовхується	дихальна недостатність, порушення мозкового
	хірург, коли після операції у хворого розвива-	кровообігу.
	ються множинні геморагії, глибока тромбоцито-
	пенія, що поєднується з блокадою кровообігу і
	недостатністю легень, нирок і печінки. В інфек-	17.5. БІОХІМІЯ ІМУННИХ ПРОЦЕСІВ
	ційній клініці аналогічна катастрофа розігруєть-
		І БІОХІМІЧНІ МЕХАНІЗМИ
	ся при багатьох вірусних захворюваннях, у кар-
		ІМУНОДЕФІЦИТНИХ СТАНІВ
	діологічній — при інфаркті міокарда, в онко-
	логічній — при злоякісних пухлинах.	Імунна система (від лат. іmmunitas — звіль-
	ДВЗ-синдром (від лат. disseminare — розпов-
	сюджувати) перебуває під контролем нейроен-	нення від чогось) — анатомо-функціональна сис-
	докринної системи. Це складний патологічний	тема антигенного гомеостазу. Імунна система за
	процес, в основі якого лежить дисеміноване і ча-	допомогою клітинних і гуморальних механізмів
	сто повсюдне згортання крові, що веде до блока-	забезпечує розпізнавання, зв’язування й руйну-
	ди циркуляції, розвитку геморагій, гіпоксії тка-	вання антигенів (генетично чужорідних матері-
	нин, тканинного ацидозу, глибокого порушен-	алів) інфекційного і неінфекційного походження.
	ня функції органів. Синдром неспецифічний і уні-	Морфологічним синонімом імунної системи є
	версальний, він може виникнути при найрізно-	лімфоїдна система, що складається з тимуса, се-
	манітніших патологічних процесах. Спочатку	лезінки, лімфатичних вузлів, лімфатичних фолі-
	кров усюди згортається, блокує пухкими маса-	кулів, лімфоцитів кісткового мозку й крові.
	ми фібрину й агрегатами клітин крові судинну	Лімфоцити є ключовими елементами у форму-
	мережу, а потім, вичерпавши коагуляційний по-	ванні імунітету. Крім лімфоцитів, у реакціях іму-
	тенціал, втрачає здатність до згортання, що при-	нітету беруть участь білки й пептиди-ефектори
	зводить до неконтрольованих кровотеч.	імунних процесів — імуноглобуліни, система ком-
	Патогенез	плементу, гормони й медіатори імунітету.
		Залежно від функції, етапності включення в
	1. Травматичне ушкодження клітин (розріз
		захисні реакції організму, клітини й гуморальні
	плаценти, ішемія, злоякісна пухлина), вивільнен-	речовини поділяються на 2 групи:
	ня тканинної рідини, що містить фактор ІІІ, у	1. Фактори неспецифічного захисту.
	присутності фактора VII активує зовнішній шлях	2. Фактори специфічного реагування.
	згортання крові.	Фактори неспецифічного захисту — це:
	2. У результаті ушкодження або модифікації	— епітеліальні клітини шкіри й слизових;
	ендотеліальних клітин гальмується синтез про-	— макрофаги (моноцити, легеневі макрофаги,
	стациклінів, що призводить до адгезії тромбо-	клітини Купфера) і мікрофаги (зернисті лейкоцити);
	цитів, контактної активації фактора Хагемана і	— натуральні кілери, або NK-клітини (від
	запуску внутрішнього механізму.	англ. natural killers) (руйнування уражених віру-

3. Вивільнення внутрішньоклітинних ферсами клітин) і еозинофіли (руйнування гель-

ментів та іншого клітинного вмісту з еритроцитів	мінтів);
(переливання несумісної крові, малярія), з лейко-	— нейтрофіли (фагоцитоз у тканинах), моноци-
цитів або тромбоцитів призводить до виходу фос-	ти;

267

—гуморальні речовини — система компле-

менту, ферменти (лізоцим, пероксидаза), інтерферони, С-реактивний білок, α 1-антитрипсин, церулоплазмін, інгібітори ферментів бактеріальних клітин, вірусів, бактерицидні речовини.

Фактори специфічного захисту включаються після контакту з генетично чужорідним матеріалом (антигеном), у результаті чого формується специфічна імунна відповідь. До них належать:

—імунокомпетентні клітини (всі лейкоцити);

—білки-імуноглобуліни.

Улюдей вроджений імунітет утворює першу лінію захисту від інфекцій. Головними у цій системі є рецептори, що приєднуються до певних послідовностей цукрів, жирів і амінокислот звичайних бактерій та активують різноманітні захисні механізми. Внаслідок активування захисних механізмів у різних організмах фіксують виділення інтерферонів, фагоцитоз, утворення антибактеріальних пептидів, активування системи комплементу і кількох протеолітичних каскадних систем.

Улюдей врождений імунітет доповнений набутим імунітетом — системою, у якій Т- і В-лімфо- цити активовані специфічними антигенами. Наслідком такого активування є утворення клонів клітин, що атакують сторонні білки, а після припинення інвазії продовжують існувати у вигляді невеликої групи клітин пам’яті, щоб у випадку повторного контакту з тим самим антигеном зумовити швидку та масивну імунну атаку.

Механізми природженого та набутого імунітету можуть бути спрямовані також проти пухлин і трансплантатів від інших тварин.

Порушення функції фагоцитозу

Описано близько 15 первинних дефектів діяльності нейтрофілів і не менше 30 інших станів, у яких простежується вторинне порушення функції нейтрофілів. Хворі з такими порушеннями схильні до інфекцій, які мають легкий перебіг у разі порушення функцій тільки нейтрофілів. Якщо ж порушена функція й системи моноцитів — тканинних макрофагів, то захворювання тяжкі.

При тяжких захворюваннях фіксують неможливість утворення О2–, як у нейтрофілах, так і в моноцитах, внаслідок чого клітини не можуть знищувати фагоцитовані бактерії. При вираженій спадковій недостатності глюкоза-6-фосфатдегідро- генази виникають множинні інфекції, оскільки неможливе утворення НАДФН, необхідного для утворення супероксиданіона О2–. У разі спадкової недостатності мієлопероксидази ефективність знищення мікроорганізмів зменшується через неможливість утворення іонів гіпогалоїдів, проте здатність знищувати мікроби повністю не зникає, оскільки зберігаються інші механізми.

Цитокіни

Цитокіни — це гормоноподібні молекули, що регулюють імунну відповідь паракринним шляхом. Їх виділяють не тільки лімфоцити і макрофаги, а й ендотеліальні клітини, нейрони та інші види клітин. Однак є домовленість, за якою в разі виявлення послідовності амінокислот певного фактора у людини назву фактора змінювали на інтерлейкін (табл. 17.3).

Таблиця 17.3

Компоненти імунної системи

Цитокіни (лімфокіни) Продукуються імунокомпетентними клітинами

Прозапальні

Протизапальні

Інтерлейкін-1

Інтерлейкін-3

Стимулює Т-хелпери і продукцію

(колонієстимулювальний фактор)

Стимулює ріст стовбурових

ними ІЛ-2

гемопоетичних клітин

Інтерлейкін-2

Інтерлейкін-6 (тромбопоетин)

Активатор запалення диференціації

Бере участь у гострофазних

Т-л у Т-к, продукції γ -ІФ

реакціях і гемопоезі

Інтерлейкін-8

Трансформуючі фактори росту

Стимулює хемотаксис

Стимулюють загоєння ран,

і дегрануляцію нейтрофілів

пригнічують проліферацію

Т- і В-лімфоцитів,

Інтерферони (α, β, γ )

активність Т-кілерів

Блокують синтез і руйнують

вірусні білки у клітині

HLA-білки

HLA-I розпізнають внутрішньоклітинні антигени

Фактори некрозу пухлин (α, β )

вірусів, зв’язуються з Т-супресорами

Цитотоксичний ефект,

HLA-II розпізнають позаклітинні антигени бактерій,

індукують утворення ІЛ-1 та γ -ІФ

зв’язуються з Т-хелперами

268