Иммунология / Иммунология+Литусов+Прощенко
.pdf
Рецепторы Т-лимфоцитов
Основная задача Т-лимфоцитов – распознавание чужеродных или измененных собственных антигенов в составе комплекса, образованного антигеном и молекулами МНС. При наличии на поверхности собственных клеток чужеродных или измененных своих молекул, Т-лимфоциты запускают их уничтожение.
Для того чтобы T-лимфоцит “обратил на антиген своё внимание”, другие клетки должны каким-то образом “пропустить” антиген через себя и выставить его на своей мембране в комплексе с молекулами MHC-I или MHCII. Этот процесс называется презентацией антигена T-лимфоциту. Распознавание Т-лимфоцитом комплекса “антиген+МНС” является двойным распознаванием, так как в распознавании участвуют рецепторы ТcR и корецепторы CD. Комплекс ТcR и ко-рецепторов CD называется антигенраспознающим рецептором Т-лимфоцитов.
TcR
CD8
CD4
CD3 CD3
ITAM |
ITAM |
|
|
Клетка мишень |
|
Антигенпрезентирующая |
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
клетка |
|||
|
|
|
|
|
||
|
МНС I |
CD8 |
МНС II |
|||
|
|
|
||||
Презентация и |
|
CD4 |
||||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
распознавание |
TcR |
TcR |
||||
антигена |
||||||
|
||||||
|
|
|
|
|
||
с помощью |
|
|
|
|
|
|
антигенраспознающего |
|
|
|
|
|
|
рецептора |
CD8 Т-клетка |
|
CD4 Т-клетка |
81
Созревание и дифференцировка В-лимфоцитов
У птиц В-лимфоциты созревают в сумке Фабрициуса (бурсе, отсюда и название). У млекопитающих эту функцию выполняют красный костный мозг, пейеровы бляшки, лимфатические узлы. В-лимфоциты отвечают за гуморальное звено иммунитета – продукцию антител.
Селезенка
Бурса
Тимус
Клоака
После антигенного стимула В-лимфоцит превращается
влимфобласт – клетку, способную к делению. Большая часть лимфобластов дифференцируется
впродуценты антител, а меньшая часть – в В-клетки памяти.
Незрелая В-клетка |
Незрелая В-клетка |
не реагирует с |
реагирует с аутоантигеном |
аутоантигеном |
|
растворимым связанным с клеткой |
|
Нормальное |
Индукция |
|
|
|
||
развитие |
анергии |
Редактирование |
|
|||
|
|
|
V-генов BCR |
|
||
IgM |
|
|
|
|
Если сохраняется |
|
IgD |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
аутореактивность, |
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
В-клетка |
|
Функционально |
Анергичная |
|
подвергается |
|||
полноценная |
|
апоптозу |
||||
В-клетка с |
Если аутореак- |
|||||
В-клетка с |
|
|
||||
|
высокой |
тивность |
|
|||
преобладанием |
|
|||||
экспрессией IgD |
утрачена, |
|
||||
IgM над IgD |
|
|
|
развивается |
|
|
|
|
|
|
|
||
полноценная |
|
В-клетка |
82 |
|
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования “Уральский государственный медицинский университет” Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Антигены. Антитела.
Литусов Николай Васильевич доктор медицинских наук
профессор
83
Антигены – что это?
Антигены – это биополимеры органической природы, которые являются генетически чужеродными для макроорганизма, при попадании в организм распознаются системой адаптивного иммунитета и вызывают иммунные реакции, направленные на их устранение.
Антигенами могут выступать как поступающие извне чужеродные агенты: бактерии, грибки (экзогенные антигены), так и образующиеся в макроорганизме измененные биомолекулы и клетки (эндогенные антигены). Антигены могут иметь корпускулярную природу (различные клетки, бактерии, грибки и др.) и растворимую природу (белки, полисахариды и др.). В организме антигены могут располагаться внеклеточно и внутриклеточно.
Термин “антиген” ввел в 1899 году Л. Детре, сотрудник И.И. Мечникова, для обозначения субстанций, индуцирующих образование антител.
Внеклеточные антигены: |
|
Внутриклеточные антигены: |
- бактериальные токсины; |
|
- фагоцитированные и сохранившиеся в фагоцитах микробы; |
- микробы, циркулирующие в кровяном русле; |
|
- вирусы; |
- фагоцитированные и разрушенные возбудители. |
|
- опухоль-трансформированные клетки. |
|
|
|
84
Классификация антигенов
По химической |
По молекулярной |
природе: |
структуре: |
- белковые; |
- глобулярные; |
- небелковые. |
- фибриллярные. |
По направленности |
|
действия: |
По происхождению: |
- иммуногены; |
- экзогенные; |
- толерогены; |
- эндогенные. |
- аллергены. |
|
По способности включать в иммунный ответ разные популяции лимфоцитов:
-тимусзависимые (участие Т- и В-лимфоцитов);
-тимуснезависимые (без участия Т-лимфоцитов).
По степени иммуногенности:
-полноценные;
-неполноценные (гаптены).
По физическому состоянию:
-корпускулярные;
-растворимые.
По степени чужеродности: - ксеногенные (гетерологичные);
-аллогенные (гомологичные);
-изогенные
(индивидуальные); - аутоантигены
85
Свойства антигенов
Антиген – генетически чужеродное для организма вещество (белок, полисахарид, липополисахарид, гликопротеин, липопротеин, нуклеопротеин) с характерными химическими группировками, которое может вызывать в организме антителообразование и другие формы иммунного ответа, а также взаимодействовать с антителами и антигенраспознающими рецепторами Т- или В-лимфоцитов
Чужеродность – отношение конкретного антигена к конкретному организму (кроличий альбумин для морской свинки будет чужеродным антигеном)
Специфичность – |
|
|
|
способность антигена |
Антигенность – способность |
Иммуногенность – |
|
связываться с |
антигена стимулировать |
||
способность индуцировать |
|||
определенным участком |
образование специфических |
||
развитие иммунного ответа |
|||
антитела и вызывать |
клонов Т- и В-лимфоцитов |
||
|
|||
иммунный ответ к данному |
|
|
|
эпитопу антигена |
|
|
86
Структура антигенов
Антигены представляют собой молекулу органического вещества. В составе молекулы любого антигена содержатся два структурных компонента:
- высокомолекулярный носитель (шлеппер) – чаще всего белок, определяющий антигенность и иммуногенность антигена; антигенные детерминанты (эпитопы) - участки, которые распознаются клетками иммунной системы и связываются с активным центром антител или антиген-распознающим рецептором лимфоцита. Чем выше молекулярная масса белка, тем больше эпитопов присутствует в молекуле.
На одной молекуле антигена может находиться до нескольких сотен эпитопов, имеющих различную специфичность. Чем сложнее молекула антигена и чем больше у нее эпитопов, тем больше вероятность развития полноценного иммунного ответа.
|
|
|
|
|
|
По расположению на молекуле антигена эпитопы подразделяются на |
|
Растворимый антиген |
Корпускулярный антиген |
|
|
внешние и внутренние (скрытые). |
|
|
|||
|
|
Эпитопы |
|
||
У антигенов белковой природы эпитопы состоят из 6-20 аминокислотных |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
остатков. Они образуют на поверхности белковой молекулы выступы |
|
|
|
|
|
или петли. |
|
|
|
|
|
У полисахаридных антигенов эпитопы состоят из выступающих О-цепей |
|
|
|
|
|
в составе ЛПС. Они представляют собой олигосахариды, содержащие 4-6 |
|
|
|
|
|
остатков сахаров. |
|
|
|
|
|
К каждому эпитопу образуются свои антитела. |
|
|
Шлеппер |
|
|
Количество эпитопов, приходящихся на одну молекулу антигена, |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
определяет валентность антигена. |
|
|
|
87 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тимусзависимые и тимуснезависимые антигены
Тимусзависимые антигены (TD):
Для активации В-клеток нужны Т-хелперы и АПК. Индуцируют гуморальный и клеточный иммунный ответ. Вызывают синтез иммуноглобулинов всех классов. Формируют иммунологическую память.
Представлены белками.
Большинство природных антигенов являются тимусзависимыми. В отсутствии Т-лимфоцитов они лишены иммуногенности.
Тимуснезависимые антигены (TI):
В-клетки активируются без участия Т-хелперов. Индуцируют только гуморальный иммунный ответ. Вызывают синтез только IgM.
Не формируют иммунологическую память. Бывают двух типов TI1 и TI2.
Представлены полисахаридами и липополисахаридами.
Активация В-клеток без помощи Т-клеток
Т-независимый антиген |
Т-независимый антиген |
TI1 |
TI2 |
В-клетка
Одновременная активация |
Сшивание BcR повторяющимися |
BcR и других рецепторов В-клетки |
полисахаридными или белковыми |
вызывает их пролиферацию и |
эпитопами |
дифференцировку |
|
Активация В-клетки 
88
Типы эпитопов
Эпитопы могут быть линейными или конформационными.
Линейные (секвенциальные) эпитопы состоят из непрерывной последовательности аминокислотных остатков в составе полипептидной цепи. Они встречаются как на поверхности, так и внутри белковой молекулы.
Конформационные эпитопы имеют пространственное |
|
|
|
|
|
|
расположение структур, образующееся при свертывании |
|
|
Линейный эпитоп |
|
Конформационный эпитоп |
|
молекулы. Они построены из аминокислотных остатков, |
|
|
IgG |
|
|
IgG |
которые расположены далеко друг от друга в первичной |
|
|
|
|
||
Fc |
|
|
|
Fc |
|
|
структуре, но находятся на близком расстоянии в третичной |
|
Fab |
|
Fab |
||
структуре полипептидной цепи. Они всегда находятся |
|
|
|
|
|
|
только на поверхности белковой молекулы. |
Fab |
|
|
Fab |
|
|
Неоантигенная детерминанта - это эпитоп на неоантигене, |
Паратоп |
|
Паратоп |
|||
|
|
|
|
|||
который представляет собой новообразованный антиген, |
|
|
антитела |
|
|
антитела |
ранее не распознанный иммунной системой. |
|
|
|
|
|
|
|
|
Эпитоп |
|
|
Эпитоп |
|
Эпитопы соединяются с паратопами антител. |
|
|
|
|
||
|
|
антигена |
|
|
антигена |
|
|
|
|
|
|
||
89
Характеристика эпитопов
|
|
|
|
|
Конформаци- |
|
Линейный |
|
Неоантигенный эпитоп |
онный эпитоп |
|
эпитоп |
|
(созданный путем протеолиза) |
|
Доступный |
|
||
|
|
эпитоп |
|
|
|
|
|
|
Отсутствие |
|
Недоступный |
|
|
эпитопа |
|
|
|
|
|
|
эпитоп |
|
|
|
|
|
|
|
Участок |
|
Денатурация |
Денатурация |
ограниченного |
|
|
|
|||
протеолиза
Денатурация
Новый эпитоп
|
Антитело связывает- |
Антитела связываются |
|
|
|
с нативным и |
|
||
|
ся с эпитопом только |
|
||
Эпитоп утрачен |
денатурированным |
Эпитоп вблизи |
||
в денатурированном |
||||
при денатурации |
белке |
белком |
места протеолиза |
|
|
Неоантигены часто ассоциируются с опухолевыми антигенами и обнаруживаются в онкогенных клетках. Неоантигены и неоантигенные детерминанты могут образовываться, когда белок подвергается дальнейшей модификации в рамках биохимического пути, такого как гликозилирование, фосфорилирование или протеолиз.
90