Иммунология / Иммунология+Литусов+Прощенко

Строение антител
Молекула иммуноглобулина состоит из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) цепей. Каждая легкая цепь включает до 220
аминокислотных остатков, а каждая тяжелая цепь содержит 550-660 аминокислотных остатков. Между собой легкие и
тяжелые цепи соединены попарно дисульфидными связями (-S-S-связями). Между тяжелыми цепями также имеется
дисульфидная связь. Участок тяжелых цепей, соединенных между собой дисульфидными связями, называется шарнирной
областью. Этот участок позволяет молекуле иммуноглобулина изменять свою конфигурацию. Шарнирный участок отвечает
за взаимодействие с первым компонентом комплемента (С1) и
его активацию по классическому пути. Легкие и тяжелые цепи	Активный	Легкие цепи (L)
имеют N и C концы. На N-концах легких и тяжелых цепей	центр
находится активный центр антитела (паратоп), то есть центр		Шарнирная
связывания антитела с антигеном, место связывания паратопа		область
с эпитопом. С помощью папаина молекула расщепляется выше
шарнирной области на 3 фрагмента: 2 из них содержат легкую
цепь и часть тяжелой цепи (Fab-фрагменты, антигенсвязывающие
фрагменты), а третий фрагмент состоит только из двух частей
тяжелой цепи (Fc-фрагмент). В легких и тяжелых цепях
аминокислотные последовательности образуют глобулярные
структуры (домены). Различают С-домены (постоянные домены)	Fc-фрагмент	Fab-фрагмент
и V-домены (изменчивые домены). В составе легкой цепи
содержится по одному V- и C-домену (VL, CL), а в составе	Тяжелые цепи (Н)
тяжелой цепи содержится один V-домен и 3-4 С-домена (VH, CH).
Каждый домен состоит из 110 аминокислотных остатков.		101

Расщепление иммуноглобулинов

Fab Fab

Fc

Расщепление папаином

F(ab)2

Родни Портер

Джералд Эдельман

Fc

Нобелевская премия 1972 г. за открытия, касающиеся химической структуры антител

Расщепление пепсином

102

Активный центр антител

Важная роль в молекуле иммуноглобулина принадлежит активному центру, то есть участку связывания антитела с антигеном (паратопу). Активный центр антитела (паратоп) образован вариабельными доменами легкой и тяжелой цепей. Он представляет собой полость определенной конфигурации. Размер, форма и распределение зарядов в активном центре определяет его специфичность, то есть способность связываться с определенной антигенной детерминантой. Конфигурация активного центра зависит от аминокислотных последовательностей вариабельных доменов как легкой, так и тяжелой цепей, поэтому замена даже одной аминокислоты в этой области может привести к изменению специфичности активного центра.

Антиген

Антиген-связывающий фрагмент

Паратоп

Эпитопы

103

Многообразие антител

Для успешного распознавания и уничтожения патогенов необходимо большое разнообразие антител, распознающих разные антигены. В каждом организме образуется огромное количество антител, но количество кодирующих их генов ограничено размером генома. Участки, кодирующие компоненты антител, у человека располагаются на нескольких хромосомах. На хромосоме 14 собраны гены, кодирующие варианты тяжёлой цепи, лёгкие цепи закодированы на хромосомах 22 и 2. Вариабельные домены, образованные участками как лёгкой, так и тяжёлой цепей, у разных антител различны. Эти различия формируются в процессе ре-аранжировки генов (VDJ-рекомбинации). В костном мозге при созревании В-клетки в локусах ДНК, кодирующих вариабельные домены, происходят перестройки, в результате которых в составе локуса остаётся по одному варианту субгенов V, D и J, а остальные варианты навсегда удаляются из генома. Поскольку каждый субген присутствует в нескольких вариантах, их комбинации будут давать антитела с разной специфичностью к антигенам. В ходе процесса VDJ-рекомбинации формируется уникальный участок ДНК, кодирующий вариабельный домен. Поэтому каждая B-клетка может производить антитела только с одним вариабельным доменом.

V-сегмент

D-сегмент

J-сегмент Константный домен

Вариабельный домен

VDJ-рекомбинация

Константный

домен

Вариабельный домен

104

Продуценты антител

В процессе превращения В-клеток в антителопродуцирующие клетки ядро В-лимфоцита уплотняется, объем цитоплазмы увеличивается, в клетке развивается сеть мембран эндоплазматического ретикулума, образуется большое количество рибосом. Такая клетка синтезирует и секретирует антитела одной антительной специфичности, то есть антитела против того антигена, который вызвал эту дифференцировку.

Микроворсинка	Рибосомы	Центриоли	Комплекс
			Гольджи
			Митохондрии
	Ядро

Ядро

	Гранулярная
Лизосомы	эндоплазматическая
	сеть

В-лимфоцит	Плазматическая клетка
	105

Иммуноглобулины класса А

Иммуноглобулин класса A (IgA) доминирует в секретах организма (слюне, пищеварительном соке, выделениях слизистой носа и молочной железы). В сыворотке крови IgA присутствует в мономерной форме, в секретах – в димерной форме. Мономер IgA имеет типичную для антител структуру и состоит из двух тяжелых цепей и двух легких цепей. Главная функция IgA — первая линия защиты на слизистых оболочках организма, препятствующая

проникновению патогенов. IgA принимают участие в нейтрализации бактериальных токсинов. Наличие IgA в грудном молоке обеспечивает специфический иммунитет новорожденных.

IgA участвует в развитии воспалительных процессов, антитело-зависимой цитотоксичности, дегрануляции эозинофилов и базофилов, в развитии фагоцитарных реакций моноцитов, макрофагов и нейтрофилов.

Мономер IgA

Димер IgA

Транспортный рецептор Везикула

Секреторный

компонент

Плазматическая клетка	Димер IgA
	Эпителиальная клетка

Сывороточный мономер IgA

Секреторный димер IgA

J-цепь

106

Секреторный иммуноглобулин А

Особая роль принадлежит секреторному IgA (sIgA), который способствует поглощению и доставке антигенов

всоставе иммунных комплексов из просвета кишечника дендритным клеткам, расположенным в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT). Свойство sIgA связывать антиген и проникать с помощью М-клетки

вПейерову бляшку, называется обратным трансцитозом. В обратном экзоцитозе sIgA участвуют рецептор

Dectin-1 и корецептор Siglec-5, экспрессированные на М-клетке.

Конъюгация антигенов с лигандами для рецепторов М-клеток может опосредовать их доставку в М-клетки и индуцировать усиленные иммунные ответы слизистой оболочки после перорального введения. М-клетки являются идеальными мишенями для компонентов мукозальных вакцин. Последние обеспечивают защиту слизистых оболочек в дополнение к основному иммунитету, являются идеальной стратегией для предотвращения инфекционных заболеваний, большинство из которых инициированы вторжением патогенов через слизистую оболочку кишечника.

107

Иммуноглобулины класса G

Иммуноглобулины G (IgG) являются наиболее часто встречающимися в кровотоке и межклеточной жидкости антителами. Они составляют главную часть гуморального иммунитета. IgG — главный тип антител против патогенов (бактерий, вирусов, грибков). Связывание IgG с патогенами вызывает их иммобилизацию и связывание друг с другом. Опсонизация патогена молекулами IgG позволяет фагоцитам распознать, поглотить и уничтожить его. Кроме того, IgG определяет классический путь активации системы комплемента, который приводит к гибели патогена. Молекулы IgG также способны к связыванию и нейтрализации токсинов. IgG — единственный вид антител, способный к проникновению через плаценту при помощи специальных рецепторов, обеспечивая защиту плода. В течение первых шести месяцев младенец имеет, по сути, иммунитет матери и защищен от тех патогенов, с которыми сталкивалась мать.

IgG1 65%

IgG2

23%

Шарнирная

область

IgG3 8%

IgG4 4% 108

Иммуноглобулины класса М

Молекулы IgM являются самыми тяжёлыми и наиболее сложно организованными иммуноглобулинами. Молекула свободного IgM представляет собой пентамер, каждый мономер которого состоит из двух тяжелых цепей и двух легких цепей. Мономеры объединены в пентамер посредством дисульфидных мостиков и J-цепи. При первичном попадании в организм антигена IgM из всех антител образуются первыми. Кроме того, они первыми появляются в онто- и филогенезе. В плоде человека они начинают синтезироваться на 20-й неделе. У человека IgM синтезируется плазматическими клетками, находящимися в селезенке. IgM наиболее активны в антибактериальном иммунитете. Они не проходят через плаценту. Наличие в плазме крови IgM против определенных возбудителей свидетельствует о ранних этапах инфекции, а в крови новорожденного – о внутриматочном инфицировании.

Сывороточный IgM

Мембраносвязанный IgM

Зрелый В-лимфоцит

109

Иммуноглобулины класса D

Молекула IgD представляет собой мономер с двумя тяжелыми и двумя легкими цепями. Заякоренные в мембране IgD могут активировать врождённый и адаптивный иммунитет, функционируя в составе В- клеточного рецептора. Экспрессия IgD начинается в тот момент, когда B- клетки покидают костный мозг и направляются в периферические лимфоидные ткани. В зрелом состоянии B-клетка ко-экспрессирует IgM и IgD. IgD могут дополнять функции IgM и даже функционально замещать IgM в случае нефункциональности последних.

Сывороточный IgD

Мембраносвязанный IgD

Зрелый В-лимфоцит

110