2. Pgc-1 коактиваторы

Коактиваторы это белки, которые связываются на транскрипционных факторах и вызывают изменения структуры хроматина и транскрипционного комплекса, приводя к стимуляции экспрессии генов. Большинство факторов транскрипции, вероятно, связываются с одним или несколькими коактиваторами для инициации транскрипции. В последнее время коактиваторы стали важной мишенью физиологических стимулирующих факторов и гормонов. PGC-1α является наиболее изученным примером такого рода регулируемых коактиваторов [6]. PGC-1α был впервые выявлен в качестве индуцируемого холодом PPAR-связывающего белка в буром жире. С тех пор стало очевидным, что PGC-1α может связываться и коактивировать, большинство членов семейства ядерных рецепторов, а также воздействовать на многие другие факторы транскрипции. Вполне вероятно, что PGC-1a приобретает большую часть своей специфичности, коактивируя различные транскрипционные факторы в различных контекстах.

PGC-1 активирует транскрипцию путем связывания набора из нескольких белков, имеющих гистон ацетилтрансферазную активность, в том числе CBP, p300, и SRC-1 [7], а также промежуточных белков комплекса MPC, который, как полагают, обеспечивает функционирование РНК-полимеразы II [8]. Кроме того, PGC-1α содержит РНК-связывающий мотив, RRM и подозревается в участии в процессинге многих мРНК, транскрипцию которых он инициирует [9]. Деятельность PGC-1α можно модулировать с помощью многочисленных посттрансляционных регуляторных сигналов, включая фосфорилирование p38 МАРК и AMPK [10, 11], ацетилированием гена долголетия SIRT1 [12], и метилирования [13]. PGC-1α имеет два структурных гомолога, PGC-1P и более отдаленные PGC-1 родственные коактиваторы (PRC), оба из которых были первоначально идентифицированы по гомологии последовательностей с PGC-1, и которые были менее изучены.

Pgc-1 и окислительный метаболизм

PGC-1 коактиваторы имеют разнообразные биологические активности в различных тканях, включая мышцы, и большинство из этих активностей связаны с окислительным метаболизмом. Оба PGC-1α и р экспрессируются на высоких уровнях в тканях с окислительным метаболизмом, таких как сердце, мозг, почки и мышц. При эктопической экспрессии, PGC-1α и р индуцируют биогенез митохондрий и увеличение клеточного дыхания в культуре клеток. PGC-1α -/- и PGC-1 р -/- мутантные экспериментальные животные имеют аномальные энергетики скелетной и сердечной мышц и у PGC-1α - / - мыши развивают быструю сердечную недостаточность при стрессе [14-17]. При трансгенной экспрессии в скелетных мышцах, как PGC-1α и PGC-1P вызывают заметную стимуляцию митохондриального биогенеза [18-20].

Интенсивная индукция кислородсодержащих цитохромов и миоглобина приводит к тому, что обычно белые мышцы по всему телу трансгенных мышей становятся красными. Трансгенные мыши имеют существенно возросшую окислительную мощность [20] и сопротивляемость к утомлению [18], и трансгенные мыши имели улучшенную спсобность к осуществлению активностей, требующим аэробный тип обмена [19,21].

Как PGC-1 активирует биогенез митохондрий изучено достаточно подробно (см. обзор в [6]). PGC-1 коактиваторы активируют закодированные в ядре гены, вовлеченные в биогенез митохондрий через коактивацию не менее трех транскрипционных факторов: NRF-1 и 2 и ERR. Эти факторы взаимодействуют и активируют регуляторные локусы у многих митохондриальных генов, закодированных в ядре. Гены окисления жирных кислот, который является в значительной степени митохондриальным процессом, регулируются через коактивацию ядерного PPARa рецептора. PGC-1α также активирует экспрессию Tfam и факторов B1 и B2 [6], эти факторы являются ключевыми регуляторами пролиферации и транскрипции митохондриального генома. Таким образом PGC-1 коактиваторы комплексно управляют активацией сотни генов, закодированных в ядре, а также пролиферацией и транскрипцией митохондриального генома, каждый из которых имеет решающее значение для развития этих критически важных и сложных органелл. Генетические исследования на мышах показали, что различные ткани лишенные либо PGC-1α, либо р имеют значительные дефекты в структуре и функциях митохондрий, но животные по-прежнему имеют функциональные митохондрии [14-17]. Удаление обоих PGC-1 коактиваторов, испытаны до сих пор только в контексте бурых жировых клеток, приводит к почти полной потере митохондрий [22].