Pgc-1 и болезнь

Большая масса белков, входящих в состав миофибриллярного аппарата скелетных мышц является важным резервуаром для аминокислот в организме. Этот резервуар может быть использован для энергетических потребностей в случае необходимости, такие как длительное голодание, или при различных патологических состояниях, таких как рак, сепсис, а также почечная и сердечная недостаточности. В то время как распад белков нормален в ответ на длительное голодание, истощение и кахексия, связанные с хроническими заболеваниями могут быть изнурительными. В самом деле, утрата скелетных мышц является плохим прогностическим фактором во многих хронических заболеваний, таких как рак и сердечная недостаточность. Разрушение миофибриллярных белков инициируется, по крайней мере частично, набором Е3-убиквитин лигаз, в том числе и Murf1 Atrogin-1/MAFbx, которые нацеливают на белки подвергающиеся деградации протеосомами [5]. Экспрессия этих лигаз сильно индуцируется при различных катаболических состояниях, как физиологических, так и патологических, через транслокацию фактора транскрипции FoxO3 в ядро, где последний активирует гены Murf1 и Atrogin-1. Анаболические сигналы, такие как инсулин или инсулиновый фактор роста противодействуют этому процессу.

Давно было известно, что различные мышечные волокна имеют различную чувствительность к катаболическим сигналам. Гликолитические волокна, например, атрофируются быстрее во время голодания или сепсиса, чем окислительные волокна. Наоборот, физическая активность является одним из самых эффективных способов предотвращения потери мышечной массы при патологическом катаболизме. Такие катаболические состояния, как рак, сепсис и почечная недостаточность, сильно подавляют экспрессию PGC-1а в скелетных мышцах in vivo [36], в то время как упражнение увеличивают уровень PGC-1a. Эти наблюдения позволили предположить, что PGC-1a может защищать организм от атрофии. Денервация задних конечностей мыши приводит к заметной атрофии - моделирование потери мышц, наблюдающееся при заболеваниях мотонейронов человека, таких как ALS. Трансгенная экспрессия PGC-1a в скелетных мышцах полностью блокировала этот атрофический ответ [37]. Кроме того, атрофии могут быть вызваны прямой доставкой гена конститутивно активного FoxO3 в скелетных мышцах, тем самым индуцируя Murf1 и Atrogin-1. Опять же, одновременное внедрение PGC-1а полностью блокировало атрофию в этой ситуации [37].

PGC-1а может также защитить от миопатии, вызванной препаратами и наркотиками. Статины широко используются для лечения повышенного холестерина, однако распад мышц является их самым значительным, а иногда и смертельным, побочный эффектом. Обработка клеток или лечение животных статинами индуцирует атрофические программы, включая экспрессию Atrogin-1 [38]. Поразительно, что повышенная экспрессия PGC-1а сильно блокировала индукцию Atrogin-1 и также последующего повреждения мышц в данном случае [38]. Таким образом, по-видимому, PGC-1а, обладает мощной анти-атрофической функцией.

Как экспрессия PGC-1a регулируется в катаболических состояниях, и как PGC-1a защищает от атрофии, остаются неясными. PGC-1а, в норме являясь, мощным коактиватором транскрипции, в данном случае эффективно подавляет активность FoxO3 на Murf1 и Atrogin-1 генов. Наличие избыточной экспрессии PGC-1 снижает степень связывания FoxO3 на промотере Atrogin-1 [37], что предполагает отсутствие у PGC-1а функции прямого ингибитора транскрипции. Иннервация является мощным анаболическим сигналом, а PGC-1a вызывает индукцию образования компонентов нервно-мышечного соединения (NMJ) [39]. PGC-1, поэтому может частично блокировать катаболические сигналы косвенно за счет увеличения анаболических сигналов через NMJ. Кроме того, биогенез митохондрий индуцированный PGC-1а может объяснять часть защиты за счет улучшения Са²⁺ ионных потоков и/или энергетики клетки.

PGC-1a также обеспечивает защиту от мышечной дистрофии. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является универсальным смертельным заболеванием вызываемыми мутациями в гене дистрофина. Отсутствие дистрофина приводит к дегенерации скелетной и сердечной мышц, и неизбежной смерти в раннем возрасте. Мыши, дефицитные по гену дистрофина (MDX мыши) повторяют многие из признаков МДД. Поразительно, что трансгенная экспрессия PGC-1а у MDX мышей существенно замедляет дегенерацию мышц и улучшает мышечную функцию [39]. Опять же, не совсем ясно, как PGC-1a защищает от дистрофии. Некоторые механизмы, вероятно, частично перекрываются с анти-атрофическими программами. PGC-1 также вызывает стимуляцию утрофина, гомолога дистрофина, который может компенсировать отсутствие дистрофина [39].

Скелетные мышцы являются первичным органом утилизации глюкозы в ответ на инсулин, и мышечное противодействие действию инсулина является одним из основных причинных факторов диабета типа II. Роль PGC-1а в резистентности к инсулину является комплексной. PGC-1a стимулирует GLUT4, основной транспортера глюкозы в скелетных мышцах [40]. Экспрессия генов обоих коактиваторов PGC-1, а также суммарная программа окислительного фосфорилирования скоординированно репрессируется в скелетных мышцах у пациентов с сахарным диабетом II типа. Поразительно, что это верно даже для членов семьи, не затронутых болезнью, что предполагает раннюю, причинно-следственную связь. С другой стороны, мыши трансгенно экспрессирующие PGC-1а в скелетной мышце, не чувствительны к инсулиновой сигнализации [21], и мыши, лишенные PGC-1a в скелетных мышцах не устойчивы к действию инсулина [22, 41]. Роль PGC-1 в мышечной инсулинорезистентности, таким образом, остается не до конца понятой. Интересно, что отсутствие PGC-1 в скелетной мускулатуре действительно приводит к поджелудочной р-клеточной дисфункции и низкому уровню инсулина [41]. Это подразумевает существование важного, PGC-1-зависимого, перекрестного сигнального сообщения между мышечными и р-клетками. Как это происходит, не ясно, однако, наличие низкого уровня воспаления у мышей, лишенных PGC-1 в скелетной мышце может объяснять некоторые из наблюдавшихся эффектов [41].