Pgc-1 и типы волокон

В большинстве своих тканеспецифических ролей, PGC-1 коактиваторы увеличивают базовые программы биогенеза митохондрий и дыхания, а также вспомогательных программ, которые активируются вместе с повышением уровня дыхания в каждой ткани [6]. Экспрессия PGC-1α в белых жировых клетках, например, также придает им многие из свойств бурых жировых клеток, включая увеличение биогенеза митохондрий и экспрессии UCP-1. В печени, голодание вызывает индукцию PGC-1α, что приводит к глюконеогенезу и р-окислению жирных кислот. Аналогичным образом, PGC-1α не только активирует митохондриальные программы в скелетных мышцах, но также индуцирует гены, кодирующие белки миофибрилл, характерные для окислительных волокон.

Мыши трансгенно экспрессирующие PGC-1α увеличивают долю волокон экспрессирующих MHC I и IIA [18], в то время как мыши, экспрессирующие PGC-1P почти полностью переключаются на окислительные типы волокон IIX [19]. PGC-1 коактиваторы таким образом осуществляют комплексную фенотипическую трансформацию, включая базовые программы митохондриального биогенеза и вспомогательные маршруты определяющие содержание миофибрилл.

Достоверно остается не совсем ясно, какие именно факторы транскрипции опосредуют активацию специфических для волокон генов коактиватором PGC-1α. Предполагается, что Mef2 семейство факторов транскрипции вовлечено в процесс определения типа волокон и последние активируются через физические упражнения [23]. В экспериментах на культуре клеток, PGC-1α коактивирует Mef2, с последующей индукцией генов волокон типа I, таких как тропонин I и миоглобин [18]. Тем не менее, PGC-1P является в равной степени активным индуктором Mef2 в этих тестах, однако PGC-1р имеет очень различающееся воздействие на состав волокон in vivo [19]. Очевидно, что существуют и другие факторы, которые должны обеспечивать специфичность этих программ. Одним из возможных кандидатов является PPARp, чувствительный к липидам ядерный рецептор. Мышце специфичное удаление PPARp приводит к сдвигу типа волокон «медленные-быстрые», а мышце - специфическая суперэкспрессия PPARp имеет обратный эффект [24]. Совместное воздействие коактиваторов PGC-1 и PPARp на волокно-специфические промоторы, однако, не было достаточно изучено.

Важно подчеркнуть, что коактиваторы PGC-1, вероятно, не единственные факторы определяющие тип волокна. Животные, лишенные PGC-1 в скелетных мышцах имеют редуцированные волокна типов I и IIa, но они сохраняют необходимое количество этих волокон [25]. Интересно, что животные лишенные PGC-1α по всему телу имеют нормальные количества волокон типа I и IIA [14], что еще раз подчеркивает наличие PGC-1-независимых компенсационных механизмов. Содержание волокон животных лишенных PGC-1 обоих видов (α или Р) не сообщалось.

Pgc-1 и физические упражнения

Тренировка на выносливость индуцирует биогенез митохондрий а и переключение типов волокон «быстрые-медленные» волокна в скелетных мышцах. Как PGC-1α, так и р преимущественно экспрессируются в окислительных волокнах [18,19], а PGC-1α преимущественно экспрессируется в скелетных мышцах богатых волокнами типа I и IIA, таких как камбаловидной или глубокой икроножной [18]. Экспрессия PGC-1α в скелетных мышцах человека и грызунов сильно индуцируется физической активностью (например, [26]), в то время как экспрессия PGC-1β остается неизменной. Эти наблюдения, в сочетании со способностью PGC-1 индуцировать биогенез митохондрий и процесс переключения развития типов волокон, привели к положению о том, что PGC-1α опосредует действие множество геномных эффектов физических упражнений.

Если да, то какие процессы являются предшествующими действию PGC-1a? Целый ряд сигнальных маршрутов, активированных во время физических упражнений могут влиять на PGC-1α. Сокращение мышц генерирует мощные потоки ионов кальция. Амплитуда и частота этих потоков активирует различные сигнальные маршруты, в том числе, регулируемые фосфатазой кальциневрина и кальмодулин-модулированной киназой, оба из которых могут влиять на экспрессию и активности PGC-1α. Кальциневрин, в частности, активизируется низкочастотными Са²⁺ переходами малой амплитуды типичными при ходьбе или тренировках на выносливость. Трансгенная экспрессия кальциневрина в скелетных мышцах вызывает переключение типа «быстрая-медленная», в волокнах мышц [27]. И наоборот, у мышей, у которых изоформы кальциневрина были удалены, а также у животных или изолированных мышц подвергнутых действию ингибиторов кальциневрина, проявляют либо потерю медленных волокон или блокирование процесса зависимого от физической активности переключения фенотипа волокон по типу «быстрые-медленные» [28]. Поэтому вероятно, что эффект кальциневрина на экспрессию генов происходит в значительной степени через PGC-1α. Это может отчасти происходить посредством активации транскрипционного фактора Mef2, известной мишени Са²⁺ сигнальных маршрутов. Физическая активность стимулирует активность Mef2 [23], и индукция PGC-1α промотора при сокращение требует наличия нетронутых сайтов связывания Mef2 [29].

Упражнения также влияют на уровни высокоэнергетических фосфатов, таких как АТФ и АДФ, что приводит к активации AMФ зависимых АМФ-киназ (AMPK) [30]. В последнее время предполагается, что AMPK был вовлечены в трансформацию волокон и в биогенез митохондрий индуцированный физическими упражнениями и другими стимулами [31]. По крайней мере, некоторые из геномных эффектов AMPK в скелетных мышцах происходят через PGC-1α, что предполагает способность PGC-1α к трансдукции вызванных физической активностью осуществлением AMPK сигналов. Адренергическая система, через циклическую AMФ и через другие вторичные мессенджеры, а также, вероятно, вносит свой вклад в осуществление опосредованных упражнениями пластичности скелетных мышц. P-адренергическая стимуляция вызывает мощную экспрессию PGC-1α в скелетных мышцах, а р-адренергические антагонисты частично блокировали индукцию PGC-1а при упражнениях.

Также было показано, что p38 МАРК, активируется упражнениями и, вероятно, вносит свой вклад в резкую индукцию экспрессии PGC-1α. Кроме того, p38 МАРК непосредственно фосфорилирует PGC-1α в культуре клеток, приводя к стабилизации как белка PGC-1α, так и диссоциацию от p160myb репрессора [10,11], хотя остается показать происходит ли это в скелетных мышцах в ответ на упражнения. Продукция активных форм кислорода (АФК) увеличивается во время физических упражнений и АФК может приводить к индукции PGC-1α, из этого следует, что АФК может служить в качестве стимулятора PGC-1α через физические упражнения. Наконец, гипоксия, как уже давно предполагается, является стимулом для генетических изменений в ходе прерывистых, но достаточно интенсивных упражнений, а PGC-1 является индуцируемым гипоксией фактором в клетках скелетной мускулатуры [32]. Влияние всех этих путей на PGC-1р не изучена в должной степени.

PGC-1, таким образом, видимо является важным связующим звеном для передачи внеклеточной информации в изменения экспрессии генов. Представляется весьма вероятным, что, по крайней мере, некоторые из этих путей влияют на экспрессию или функции PGC-1α (или PGC-1P) во время физических упражнений, способствуя, в свою очередь, последующим фенотипическим изменениям, включая биогенез митохондрий, переключения типов волокон и ангиогенез (см. ниже). Формально демонстрация этой идеи потребует получения мышей, лишенных PGC-1α. PGC-1α -/- мыши гиперактивны и худы, и, следовательно, трудно изучить механизм без решения сопутствующих многочисленных вопросов [22]. Мыши, лишенные PGC-1α специфично в скелетных мышцах имеют умеренно сниженный уровень тренированности [25], но эффект тренировки на выносливость у этих мышей не проявлялся. Мыши, лишенные как PGC-1 и PGC-1 р, если и были бы жизнеспособны, также представляли бы большой интерес.