Pgc-1 и ангиогенез

Заболевания периферических сосудов является ведущей причиной смертности и наиболее распространенной причиной ампутации конечностей в промышленно развитых странах. Хроническая ишемия может оказать глубокое воздействие на мышечную систему. Так как окислительное фосфорилирование на сегодняшний день является наиболее эффективным способом продукции АТФ в мышцах, надежный биосинтез АТФ в мышцах жизненно зависит от степени эффективности доставки кислорода и питательных веществ. Ангиогенез, в связи с этим, является критически важным гомеостатическим ответом на хроническую ишемию. Ангиогенез представляет собой сложный процесс, посредством которого новые кровеносные сосуды формируются из предсуществующих сосудов [33]; он отличается от васкулогенеза представляющего формирование судов de novo во время эмбриогенеза. Процесс в значительной степени координируется растворимыми факторами, происходящими из тканей, нуждающихся в неоваскуляризации. VEGF является наиболее изученным из этих факторов, является мощным активатором пролиферации эндотелия, проницаемости и миграции, а также имеет решающее значение для почти всех форм неоваскуляризации. Ангиогенный ответ на ишемию, однако, часто недостаточен, поэтому огромные усилия посвящены тому, чтобы найти способы стимуляции ангиогенеза при ишемических тканях.

Предметом интенсивного изучения в течение десятилетий является проблема раскрытия комплекса регулирующих функции генов сигналов, реально управляющих процессами ангиогенеза. Лучше всего понятым является процесс с участием гипоксия индуцируемого транскрипционного фактора-1а (HIF-1a). В присутствии кислорода, HIF-1а тормозится гидроксилированием и является мишенью направленной деградации в присутствии кислорода [34]. Низкий уровень кислорода останавливает эти процессы, и стабилизированный HIF-1a фактор гетеродимеризуется с распространенным HIF-1P для активации ряда генов, участвующих в гипоксическом ответе. Среди них VEGF и других растворимых факторов, которые координируют сильный ангиогенных ответ на гипоксию.

В последнее время установлено, что PGC-1a является важным и новым индуктором ангиогенеза в скелетных мышцах [32]. PGC-1a сильно стимулирует экспрессию VEGF, а также другие ангиогенные факторы, такие как PDGFB и ангиопоэтин 2, в культуре клеток мышцы и скелетных мышцах in vivo. Трансгенная экспрессия PGC-1a в скелетных мышцах резко увеличивает плотность капилляров. Кроме того, PGC-1а индуцируется при недостатке питательных веществ и кислорода, а полная индукция VEGF в этих условиях требует активности PGC-1a. Это позволило предположить, что PGC-1a может играть важную роль в ангиогенном ответе на ишемию. В самом деле, PGC-1a -/- мыши показывают поразительную неспособность нормально восстанавливать ток крови к конечности после ишемического инсульта. И наоборот, PGC-1а трансгенез ускоряет восстановление кровотока в конечности при ишемии. Эти результаты существенно усиливают вероятность вовлеченности PGC-1а в регуляцию ангиогенеза в мышцах в ответ на ишемию. Удивительно, но механизм, посредством которого PGC-1а вызывает индукцию VEGF, по-видимому, не включают канонические HIF маршруты. Вместо этого, PGC-1a коактивирует орфановые ядерные рецепторы ERRa как на уровне промотора, так и вновь открытых энхансерах в первом интроне гена VEGF [32]. Таким образом, PGC-1 и ERRa контролируют новые, HIF-независимые ангиогенные маршруты, которые доставляют необходимый кислород и субстраты в условиях ишемии.

Вполне вероятно, что PGC-1 также играет важную роль в ангиогенезе в физиологических условиях, в дополнение к патологической ишемии. Микрососудистая плотность, максимальный поток крови, и окислительный потенциал удивительно связаны в скелетных мышцах при нормальных условиях. Мышцы с окислительным обменом содержат богатые капиллярные сети и большое количество капилляров примыкают к окислительным нежели к гликолитическим волоконам. На самом деле, соотношение поверхности капилляров, к поверхности внутренних мембран митохондрий в том или ином типе волокна, поддерживается достаточно точно на уровне 1:200 [33]. Предполагается, что эта тесная связь отражает возросшую необходимость доставки кислорода к митохондриям, и сниженную эффективную длину диффузии, образованную наличием метаболически активных митохондрий.

Для поддержания этого жесткого соответствия, упражнения на выносливость и стимулируют ангиогенез в скелетных мышцах, чтобы обеспечить ускорившийся биогенез митохондрий [35]. Кроме того, хроническая электрическая стимуляция «быстрых» мышц на частоте соответствующей обычным природным условиям для медленных мышц приводит к резкому возрастанию плотности капилляров, с одновременным увеличением окислительной мощности. В настоящее время мало данных существуют для полного понимания молекулярных механизмов лежащих в основе этого процесса. Как уже говорилось, экспрессия PGC-1a сильно индуцируется физической нагрузкой у грызунов и у людей, и PGC-1 является мощным индуктором митохондриального биогенеза и ангиогенеза в скелетных мышцах [20, 32]. Похоже, таким образом, что PGC-1а играет ключевую роль как в вызванной физическими упражнениями ангиогенезе так и в пролиферации митохондрий, таким образом, тесно координируя доставку кислорода и питательных веществ с их потреблением в митохондриях. Это еще предстоит доказать.