Рациональная фармакотерапия в офтальмологии

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 61

Глава 1. Антибактериальные средства

Фторхинолоны

Указатель описаний ЛС

Ломефлоксацин Окацин . . . . . . . . . . . . . . . .745

Норфлоксацин Нормакс . . . . . . . . . . . . . . .743

Офлоксацин Флоксал . . . . . . . . . . . . . . .766

Ципрофлокcацин

Ципромед . . . . . . . . . . . . . .770

Фторхинолоны, синтезированные путем введения в

молекулу хинолона одного, двух или трех атомов фтора, по своим свойствам принципиально отлича ются от хинолонов. Благодаря широкому антими кробному спектру действия, высокой биодоступнос ти, хорошим фармакокинетическим свойствам и от носительно низкой токсичности фторхинолоны ши роко применяются при лечении бактериальных ин фекций глаз.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фторхинолоны обладают широким спектром антибак териального действия, активны в отношении грампо ложительных и грамотрицательных микроорганиз мов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Entero coccus spp., Campybacter spp., Legionella spp., Myco plaspa spp., Chlamydia spp., Mycobacterium spp., Haemophilus influenze, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, некоторых штаммов Staph. spp., продуцирующих и не продуци рующих пенициллиназу (табл. 1.9).

Выделяют монофторированные (норфлоксацин, ци профлоксацин, офлоксацин) и дифторированные (ло мефлоксацин) фторхинолоны.

Фторхинолоны оказывают выраженное бактери цидное действие, подавляя ДНК гидразу и угнетая синтез ДНК в микробной клетке. Обладают достаточ но сильным постантибиотическим эффектом — анти микробное действие продолжается после удаления из среды ЛС. Длительность этого эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовав шей концентрации.

Резистентность бактерий развивается относительно медленно. При отсутствии контакта препарата с мик робной клеткой бактерии, спонтанно мутировавшие и приобретшие резистентность, могут вновь стать чув ствительными. К ципрофлоксацину устойчивы Ure plasma, Clostridium difficili, Nocardia, к офлоксаци ну — анаэробы.

Фармакокинетика

Фторхинолоны хорошо проникают через неповреж денный эпителий роговицы в различные ткани глаза. Терапевтическая концентрация достигается в рогови

61

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 62

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 1.9. Антимикробная активность фторхинолонов

ЛС

Микроорганизмы

Staph. аureus

Staph. saprophyticus

Staph. epidermidis

S. pyogenes

S. pneumoniae

S. saprophyticus

N. gonorrhoeae

N. meningitidis

Moraxella

E. coli

Proteus vulgaris

P. aurogenosa

H. influenzae

H. conjunctivitidis

Nocardia

Actinomyces

Chlamydia

Ломефлок3 ms

–

–

+

–

±

–

–

–

–

+

сацин

Ципрофлок3

–

±

+

+

+

–

–

–

–

cацин

Офлоксацин

–

±

+

+

+

–

–

— большинство штаммов чувствительно, высокая клиническая эффективность; «+» — чувствительны 30—60% штаммов, умеренная клиническая эффективность; «±» — препарат активен, но применяется в особых случаях; «–» — большинство штаммов устойчиво, отсутствие клинического эффекта;

ms — метициллинчувствительные штаммы.

це и влаге передней камеры через 10 мин после местного применения и сохраняет ся в течение 4—6 ч. При местном приме нении происходит частичная реабсорб ция фторхинолонов в системный крово ток. Период их полувыведения составля ет в среднем 4—5 ч.

Фторхинолоны активно метаболизиру ются в печени и выводятся с мочой и желчью.

При системном применении хорошо проходят через гематоофтальмический барьер во внутриглазную жидкость.

Место в терапии

В офтальмологии фторхинолоны при меняются местно в виде инстилляций. Показаны при лечении следующих ин фекционных заболеваний глаз:

инфекционных заболеваний век;

инфекционных заболеваний слезных органов;

трахомы;

паратрахомы;

бактериальных кератитов;

увеитов.

Также фторхинолоны применяются для профилактики послеоперационных и

посттравматических инфекционных ос ложнений.

Основное клиническое значение фтор хинолонов определяется их активностью в отношении микроорганизмов (грамот рицательных и некоторых грамположи тельных) и бактерий с внутриклеточной локализацией.

Переносимость и побочные эффекты

Как правило, фторхинолоны хорошо пе реносятся пациентами. Побочные реак ции могут наблюдаться со стороны ЖКТ, ЦНС. Аллергические реакции возникают в 2% случаев. Возможно жжение и по краснение конъюнктивы, при длительном применении — появление точечных эро зий и отложение кристаллов фторхино лонов в роговице.

Побочные эффекты, требующие внимания

Со стороны ЦНС (редко) — острый психоз, ажитация, спутанность созна ния, галлюцинации, дрожание.

Реакции гиперчувствительности (ред ко) — кожная сыпь, зуд, покраснение,

62

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 63

Глава 1. Антибактериальные средства

одышка, отечность лица или шеи, вас кулит, жжение и покраснение конъ юнктивы.

Появление точечных эрозий и отло9 жений кристаллов в роговице (дли тельное применение).

Со стороны мочевыделительной систе9 мы (редко) — интерстициальный нефрит.

может потребовать коррекции дозы фторхинолонов.

Нарушение функции почек

Для офлоксацина или ломефлоксацина, элиминирующихся главным образом пу тем почечной экскреции, может потребо ваться коррекция дозы.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

Со стороны ЦНС (часто) — головокру жение, головная боль, нервозность, сонливость, бессонница.

Со стороны ЖКТ (часто) — боль, не приятные ощущения в животе, диарея, тошнота или рвота.

Фотосенсибилизация (редко).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Предостережения

Беременность, период кормления грудью

Фторхинолоны проникают через плацен ту и выделяются с молоком, поэтому в пе риод беременности и кормления грудью их применение не рекомендуется.

Педиатрия

Учитывая отрицательное влияние фтор хинолонов на ткани хряща опорных сус тавов, выявленное в опытах на неполо возрелых животных определенного вида, следует ограничить применение фторхи нолонов у детей и подростков.

Применение фторхинолонов возможно при инфекциях, вызванных полирезис тентными штаммами микроорганизмов, и при неэффективности ранее приме нявшихся антибактериальных средств.

Гериартрия

Снижение функции почек и метаболиче ской активности у лиц пожилого возраста

Нарушение функции печени

В случае тяжелых форм цирроза печени могут умеренно повышаться максималь ная концентрация ЛС в крови (Cmax), пе риод полувыведения (T1/2), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ци профлоксацина и офлоксацина.

Взаимодействия

Нежелательны сочетания со следующи ми ЛС:

аминофиллином;

варфарином;

сульфатом железа;

кофеином;

нитратом серебра;

сульфатом цинка;

теофиллином.

Нитрат серебра, сульфат цинка препят ствуют всасыванию фторхинолонов.

Ципрофлоксацин может влиять на метаболизм метилксантинов (теофел лина, кофеина), снижая их клиренс на 18—32%.

Выгодны сочетания фторхинолонов со следующими ЛС:

аминогликозидами;

ванкомицином;

полимиксинами.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа хин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М., 1993.

2.Егоров Е.А. Красный глаз: клиника и ле чение. РМЖ, 1999; 7 (1/85): 13—16.

3.Майчук Ю.Ф. Глазные инфекции. РМЖ, 1999; 7 (1/85): 16—20.

63

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 64

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

4.	Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхи	7.	Яковлев С.В., Яковлев В.П. Антими
	нолоны. М.: Биоинформ, 1995.		кробная химиотерапия в таблицах.
5.	Федеральное руководство для врачей		Consilium medicum, 2000; 3 (1): 4—50.
	по использованию лекарственных	8. Bartlett J.D. Ophthalmic drug facts
	средств (выпуск II) под ред. А.Г. Чуча		2002.
	лина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова.	9.	PDR for ophthalmology 2000.
	М., 2001.	10.	The Quinolones. Acad. Press. Andriloe
6.	Яковлев В.П. Антибактериальные пре		V.T., Ed. 1988.
	параты группы фторхинолонов. Рус	11. Vaughan D. General ophthalmology 1999.
	ский медицинский журнал. Антибак	12. Zimmerman T.J. Textbook of ocular phar
	териальные препараты, 1997.		macology 1997.

64

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 65

Глава 1. Антибактериальные средства

Фузидины

Указатель описаний ЛС

Фузидовая кислота

Класс фузидинов представлен фузидовой кислотой и ее солями. Фузидовая кислота — природный анти биотик, внедренный в медицинскую практику в на чале 1960 х годов. Обладает узким спектром актив ности.

Основное значение фузидовая кислота имеет как резервный антистафилококковый препарат, исполь зуемый при аллергии на β лактамы или при устой чивости к ним.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фузидовая кислота действует преимущественно на стафилококки, в том числе устойчивые к пеницилли ну, стрептомицину, левомицетину, эритромицину, а также на стрептококки, менингококки, гонококки, пневмококки (табл. 1.10).

Таблица 1.10. Спектр антимикробной активности фузидинов

ЛС

Микроорганизмы

Staph. aureus

Staph. saprophyticus

Staph. epidermidis

S. pyogenes

S. pneumoniae

S. saprophyticus

N. gonorrhoeae

N. meningitidis

Moraxella

E. coli

Proteus vulgaris

P. aurogenosa

H. influenzae

H. conjunctivitidis

Nocardia

Actinomyces

Chlamydia

Фузи3 ms –

±

+

+

+

–

–

–

–

–

–

–

–

довая

кис3

лота

— высокочувствительные, высокая клиническая эффективность; «+» — чувствительные, умеренная клиническая эффективность; «±» — слабочувствительные; «–» — большинство штаммов устойчивы, отсутствие клинического эффекта;

ms — метициллинчувствительные штаммы.

Фузидовая кислота обладает бактериостатическим эффектом. Механизм антимикробного действия свя зан с быстрым подавлением синтеза белка микроорга низмов на уровне рибосом.

Резистентность развивается редко и медленно, не смотря на длительное использование фузидовой кис лоты, не имеет клинического значения. Возникает

65

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 66

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

в результате нарушения проницаемости клеток, ферментативной инактивации ЛС, изменения структуры рибосом.

Нечувствительны к препарату кишеч ная палочка, сальмонеллы, протей, грибы и простейшие.

Предостережения

При отсутствии данных о фармакокине тике при использовании в офтальмоло гии следует руководствоваться данными о системном применении препарата.

Фармакокинетика

Исследований фармакокинетики при ис пользовании в офтальмологии не прово дилось. При приеме внутрь распределя ется во многих тканях и жидкостях орга низма. Плохо проникает через гематооф тальмический барьер. Проходит через плаценту, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени, экскретиру ется с желчью.

Место в терапии

Применяется для лечения и профилак9 тики инфекционных блефаритов и конъюнктивитов (в основном стафило кокковой этиологии), а также для про9 филактики послеоперационных и пост травматических инфекционных ослож нений.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания

Аллергические реакции — сыпь, эози нофилия.

Со стороны ЖКТ — тяжесть в эпигас трии, боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота.

Со стороны печени — повышение уров ня трансаминаз, билирубина.

Местные реакции — спазм вен.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время

Развитие местных аллергических ре акций.

Беременность, период кормления грудью

Применяется в случае крайней необхо димости, так как проникает через пла центу. Существует риск развития били рубиновой энцефалопатии. Проникает в грудное молоко. Кормящим женщинам назначается только в случае крайней не обходимости.

Педиатрия

Назначать с осторожностью, так как су ществует риск развития билирубиновой энцефалопатии у новорожденных.

Заболевания печени

Не следует применять при острых забо леваниях печени и тяжелой степени пе ченочной недостаточности.

Взаимодействия

Нежелательных сочетаний не выяв лено.

Выгодны сочетания со следующими ЛС:

тетрациклинами;

оксациллином;

рифампицином.

При сочетании с рифампицином фузи довая кислота проявляет синергизм в отношении стафилококков. Замедление развития резистентности происходит при сочетании с оксациллином и тетра циклином.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа хин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М., 1993.

2.Егоров Е.А. Красный глаз: клиника и ле чение. РМЖ, 1999; 7 (1/85): 13—16.

66

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 67

			Глава 1. Антибактериальные средства
3.	Майчук Ю.Ф. Глазные инфекции. РМЖ,	6.	Яковлев С.В., Яковлев В.П. Антими
	1999; 7 (1/85): 16—20.		кробная химиотерапия в таблицах.
4.	Федеральное руководство для врачей по		Consilium medicum, 2000; 3 (1): 4—50.
	использованию лекарственных средств	7. Bartlett J.D. Ophthalmic drug facts
	(выпуск II) под ред. А.Г. Чучалина,		2002.
	А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова. М., 2001.	8.	Vaughan D. General ophthalmology 1999.
5.	Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Гэотар	9.	Zimmerman T.J. Textbook of ocular phar
	Медицина, 1999.		macology 1997.

67

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 68

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Цефалоспорины

Указатель описаний ЛС	Цефалоспорины относятся к β лактамным антибиоти
	кам. Первый антибиотик из этой группы выделен из
Цефазолин	гриба Cеphalosporinum acremonium. В основе структу
Цефотаксим	ры цефалоспоринов лежит 7 аминоцефалоспориновая
Цефтазидим	кислота. Гомологи отличаются строением радикалов в
Цефтриаксон	боковой аминной цепи.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Спектр антибактериального действия зависит от структуры цефалоспоринов и отличается у ЛС раз личных поколений (табл. 1.11).

Таблица 1.11. Антимикробная активность цефалоспоринов

ЛС

Микроорганизмы

Staph. aureus Staph. saprophyticus

Staph. epidermidis

S. pyogenes

S. pneumoniae

S. saprophyticus

N. gonorrhoeae

N. meningitidis

Moraxella

E. coli

Proteus vulgaris

P. aurogenosa

H. influenzae

H. conjunctivitidis

Nocardia

Actinomyces

Chlamydia

Цефа3

ms –

+

±

+

+

–

–

–

–

–

–

золин

(I поко3

ление)

Цефта3 ms –

+

–

–

–

–

зидим

(III поко3

ление)

Цеф3

ms –

+

±

–

–

–

–

триак3

сон

(III поко3 ление)

— большинство штаммов чувствительно, высокая клиническая эффектив3 ность; «+» — чувствительны 30—60% штаммов, умеренная клиническая эффек3 тивность;

«±» — препарат активен, но применяется в особых случаях; «–» — большинство штаммов устойчиво, отсутствие клинического эффекта;

ms — метициллинчувствительные штаммы.

К препаратам I поколения (цефадроксил, цефазо лин, цефалексин) чувствительны грамположительные

68

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 69

Глава 1. Антибактериальные средства

кокки, включая S. aureus, коагулозонега тивные стафилококки, β гемолитический стрептококк, пневмококк, зеленящий стрептококк.

Цефалоспорины II группы (цефаклор, цефокситин, цефуроксим) эффективны в отношении грамотрицательных бактерий группы энтеробактер, а также N. go norrhoeae, H. influenzae, N. meningitidis.

К цефалоспоринам III поколения (це фаперазон, цефиксим, цефотаксим, цеф тазидим, цефтриаксон) чувствительны синегнойная палочка и Acinetobacter.

Препараты IV поколения (моксалак там, цефипим, цефпером) эффективны в отношении бактероидов и других ана эробов.

Цефалоспорины нарушают процесс би осинтеза клеточной стенки. Они ацетили руют мембраносвязанные транспептида зы, нарушая перекрестную сшивку пеп тогликанов, которые необходимы для обеспечения прочности и ригидности кле точной стенки микроорганизмов. Дейст вуют на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Резистентность микроорганизмов к действию цефалоспоринов развивается за счет продукции фермента — пени циллиназы (β лактамаза). Все цефалос порины устойчивы к действию плазмид ных β лактамаз, однако препараты I по коления не обладают устойчивостью к действию хромосомных β лактамаз, продуцируемых грамотрицательными бактериями. Для повышения их эффек тивности целесообразно совместное применение цефалоспоринов с ингиби торами пенициллиназы (клавулановая кислота, сульбактам).

В/в введение цефазолина каждые 8 ч приводит к накоплению препарата в стек ловидном теле в количестве 10,6 мг/л. Данная концентрация поддерживается в течение 48 ч. При системном применении цефалоспорины хорошо накапливаются в периокулярных тканях (веки, орбита). Выделяются почками в неизмененном виде.

Цефалоспорины при закапывании рас творов в конъюнктивальный мешок обна руживаются в терапевтической концент рации в строме роговицы. Как и пеницил лины, цефалоспориновые антибиотики плохо проникают во влагу передней ка меры, но при местном применении цефа золина возможно достижение терапев тически значимого уровня (концентра ция цефазолина во влаге передней каме ры составила 17,7 мкг/мл через 9 ч после местного применения и 6,5 мкг/мл — че рез 17 ч).

При субконъюнктивальном введении терапевтические концентрации опреде ляются в роговице и влаге передней каме ры. В стекловидном теле концентрация достигает субтерапевтического уровня. Следует отметить, что на фоне воспали тельного процесса концентрация цефало споринов в стекловидном теле после суб конъюнктивального введения достигает терапевтического уровня.

Период полувыведения цефалоспори нов составляет около 7—9 ч при интрави треальном введении, из стекловидного те ла при интравитреальном введении уве личивается на фоне воспаления до 13— 20ч (в 2—3 раза) и параллельном систем ном применении пробенецида — до 30ч.

Фармакокинетика

Цефалоспорины плохо проникают через гематоофтальмический барьер. Однако на фоне воспалительного процесса их про никновение во внутренние структуры глаза увеличивается, и концентрация в тканях глаза может достигать терапевти чески значимого уровня в течение дли тельного периода времени.

Место в терапии

В офтальмологии цефалоспорины приме няются местно в виде инстилляций, суб конъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного приме нения готовятся ex tempore. Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз:

гонококкового конъюнктивита;

абсцесса и флегмоны орбиты;

69

G-1.qxd 01.12.04 11:32 Page 70

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

кератита;

поражения органа зрения при болезни Лайма.

Также применяются для профилактики инфекционных осложнений во время предоперационного, интраоперационно го и послеоперационного периодов при проведении глазных операций.

Переносимость и побочные эффекты

Предостережения

Беременность, период кормления грудью

Применение при беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенци альный риск для плода. Цефотаксим не рекомендуется применять в I триместре беременности.

При необходимости использования во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные эффекты, требующие внимания

Аллергические реакции — крапивни ца, эритема, отек Квинке. В редких случаях возможно развитие лихорад ки, болей в суставах, эозинофилии, в единичных случаях — анафилактиче ский шок.

Эффекты, связанные с химиотерапев9 тическим действием — развитие су перинфекции. Кандидоз полости рта, влагалища, кишечный дисбактериоз, псевдомембранозный колит.

Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение пе ченочных трансаминаз.

Со стороны ЦНС — головная боль, го ловокружение, редко судороги.

Со стороны свертывающей системы крови — гипопротромбинемия.

Со стороны системы кроветворения —

нейтропения, лейкопения, анемия.

Со стороны мочевыделительной сис9 темы — нарушение функции почек (редко).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

Местные реакции — жжение, болез ненность в месте введения, флебит.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цефалоспо ринам и антибиотикам пенициллино вого ряда.

Педиатрия

Цефазолин не рекомендуется применять

удетей до 1 мес. Цефотаксим, цефтази дим следует с осторожностью применять

уноворожденных.

Гериатрия

Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени

При почечной недостаточности возможна кумуляция препарата. При умеренной и тяжелой недостаточности функции почек требуется коррекция дозы препарата и увеличение периодов между введениями.

Взаимодействия

Нежелательны сочетания с аминоглико зидами и петлевыми диуретиками, по скольку повышается риск развития неф ротоксического действия. Пробенецид нарушает экскрецию некоторых цефало споринов. Усиливается риск развития кровотечений при совместном использо вании с непрямыми антикоагулянтами и антиагрегантами (НПВС, салицилаты). Одновременное применение цефазолина и этанола может вызвать дисульфирам подобные реакции.

Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации цефепима и метронидазола, ванкомицина, аминогли козидных антибиотиков.

Комбинация цефалоспоринов с бакте рицидными антибиотиками в большин

70