Рациональная фармакотерапия в офтальмологии

G-8.qxd 01.12.04 11:34 Page 133

Глава 8. Противоглаукомные средства

Комбинированные лекарственные средства

Указатель описаний ЛС

Бутиламиногидрокси

пропоксифеноксиметил метилоксадиазол/клонидин1 Бутиламиногидрокси пропоксифеноксиметил метилоксадиазол/ пилокарпин***2 Дорзоламид/тимолол** Латанопрост/тимолол Метипранолол/ пилокарпин** Пилокарпин/тимолол

Фотил . . . . . . . . . . . . . . . . .767 Фотил форте . . . . . . . . . . .767

1В Российской Федерации заре гистрирован препарат бутил аминогидроксипропоксифенок симетила метилоксадиазола/ клонидина — Проксофелин.

(Примеч. ред.)

2В Российской Федерации заре гистрирован препарат бутил аминогидроксипропоксифенок симетила метилоксадиазола/ пилокарпина — Проксокарпин.

(Примеч. ред.)

Для повышения эффективности медикаментозного лечения глаукомы и улучшения качества жизни боль ных был разработан ряд комбинированных препара тов, содержащих вещества, которые обладают раз личным механизмом гипотензивного действия, и при одновременном применении которых наблюдается ад дитивный эффект.

При назначении медикаментозного лечения следует учитывать выраженность гипотензивного действия различных препаратов (табл. 8.8).

В офтальмологической практике наиболее часто ис пользуется сочетание β адреноблокаторов с холино миметиками.

Одной из наиболее широко используемых комбина ций является сочетание раствора 0,5% тимолола с рас твором 2%.

После инстилляции данных препаратов эффектив ное снижение ВГД происходит начиная со второго ча са, максимальный эффект наступает через 3—4 ч, продолжительность гипотензивного действия состав ляет около 24 ч. Максимальное снижение офтальмото нуса составляет более 32% от исходного уровня. Реко мендуемый режим применения — 1—2 р/день.

Местные побочные реакции более выражены при использовании более высокой концентрации пилокар пина. Они проявляются в быстро проходящем чувстве жжения, боли в глазу, затуманивании зрения, гипере мии конъюнктивы.

Системные побочные реакции соответствуют реак циям, характерным для обоих препаратов в отдельно сти.

Кроме того, используется сочетание раствора 2% пи локарпина с раствором 0,1% метипранолола.

Метипранолол — неселективный β адреноблокатор, который, в отличие от тимолола, обладает слабовыра женным местным анестезирующим (мембраностаби лизирующим) эффектом и кардиодепрессивной ак тивностью.

При применении данной комбинации снижение ВГД начинается через 1 ч после однократной инстилляции, достигает максимума к 4—6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальное уменьшение офтальмотонуса со ставляет 20—5% от исходного уровня. Рекомендуемый режим применения — 2—3 р/день.

Комбинированный препарат, включающий α и β адреноблокатор бутиламиногидроксипропоксифе ноксиметил метилоксадиазол и α стимулятор клони дин, оказывает потенцированное гипотензивное дей ствие за счет угнетения продукции ВГЖ.

133

G-8.qxd 01.12.04 11:34 Page 134

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 8.8. Характеристика основных препаратов для местного лечения глаукомы

Комбини%		Компоненты			Частота	Сниже%
рованные					закапы%	ние ВГД
препараты*					вания,	при моно%
					раз	терапии,
						%
	α%,β%адрено%	М%холи%	Ингиби%	Аналоги	α%адре%
	блокаторы	номиме%	торы кар% проста%		номиме%
		тики	боанги%	гланди%	тики
			дразы	нов F2α
Косопт	Тимолол		Дорзол		2	33—43
			амид
Ксалаком	Тимолол			Латано
				прост	1	35—45
Нормоглаукон	Метипранолол	Пило			2—3	20—25
		карпин
Проксокарпин	Бутиламиногид	Пило			2—3	20
	роксипропокси	карпин
	феноксиметил
	метилоксадиазол
Проксофелин	Бутиламиногид				Клони 2—3	25
	роксипропокси				дин
	феноксиметил
	метилоксадиазол
Фотил	Тимолол	Пило			1—2	30
Тимпило 2		карпин
* Представлены торговые названия.

При применении данной комбинации	Комбинация двух препаратов, активно
снижение ВГД начинается через 0,5—1 ч	снижающих продукцию ВГЖ, — тимоло
после однократной инстилляции, достига	ла и дорзаламида оказывает выраженное
ет максимума через 4—6 ч и сохраняется	гипотензивное действие. Снижение ВГД
в течение 24 ч. Максимальное уменьшение	начинается через 1 ч после однократной
офтальмотонуса составляет более 10 мм	инстилляции, достигает максимума через
рт. ст. от исходного уровня. Рекомендуе	4—6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Мак
мый режим применения — 2—3 р/день.	симальное уменьшение офтальмотонуса
В настоящее время находится в стадии	составляет 33—43% от исходного уровня.
регистрации новый отечественный ком	Рекомендуемый режим применения —
бинированный препарат, включающий α	2 р/день.
и β адреноблокатор бутиламиногидрок	В последние годы широкое распростра
сипропоксифеноксиметил метилоксадиа	нение получил аналог простагландинов
зол и М холиномиметик пилокарпин.	F2α — латанопрост, который, оказывая
При применении данной комбинации	выраженное гипотензивное действие, хо
снижение ВГД начинается через 0,5—1 ч	рошо переносится больными. При этом
после однократной инстилляции, достига	некоторым пациентам необходимо одно
ет максимума через 4—6 ч и сохраняется	временно использовать латанопрост и
в течение 24 ч. Максимальное уменьшение	другие гипотензивные ЛС, чаще всего —
офтальмотонуса составляет 5—6 мм рт. ст.	тимолол. Поэтому был разработан комби
от исходного уровня. Рекомендуемый ре	нированный препарат, содержащий рас
жим применения — 2—3 р/день.	твор 0,005% латанопроста и раствор 0,5%

134

G-8.qxd 01.12.04 11:34 Page 135

Глава 8. Противоглаукомные средства

тимолола малеата. Этот препарат облада ет выраженным гипотензивным действи ем, которое сохраняется в течение 24 ч. Его рекомендуется закапывать 1 р/день (утром).

Литература

1.Егоров Е.А., Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Харьковский А.О. Патогенетиче ские аспекты лечения первичной от крытоугольной глаукомы. М., 2001; 61—81.

2.Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1990.

3.Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (выпуск II) под ред. А.Г. Чуча лина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова. М., 2001.; 462—469.

4.Ambache N. Irin, a smooth muscle con tracting substance present in rabbit iris. J. Physiol. 1955; 129: 65—66.

5.Ambache N. Properties of irin, a physio logical constituent of the rabbits iris. J. Physiol. 1957; 135: 114—132.

6.Bartlett J.D. Ophthalmic drug facts 2002.

7.Camras C.B., Bito L.Z., Eakins K.E. Reduction of intraocular pressure by prostaglandins applied topically to the eyes of conscious rabbits. Invest. Ophthal mol. Vis. Sci. 1977; 16: 1125—1134.

8.Easthope S.E., Perry C.M. Topical bimatoprost: a review of its use in open angle glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging 2002; 19: 231—248.

9.Havener W.H. Ocular pharmacology 1974; 214—324.

10.Kass M.A., Podos S.M., Moses R.A. et al.

Prostaglandin E1 and aqueous humour dynamics. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1972; 11: 1022—1027.

11.PDR for ophthalmology 2000.

12.Rescula Product Monograph 2000.

13.Vaughan D. General ophthalmology 1999.

14.Zimmerman T.J. Textbook of ocular pharmacology 1997; 217—361.

135

G-8.qxd 01.12.04 11:34 Page 136

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

Эффективность и удобство применения глазных капель Фотил для лечения глаукомы

Появление β адреноблокаторов, предназ наченных для лечения глаукомы, стало главным достижением в процессе поиска препаратов, эффективно снижающих внутриглазное давление (ВГД). Клиниче ский опыт применения тимолола малеата показал, что этот препарат обладает ги потензивным эффектом [Bourne и Kauf man, 1976; Zimmerman и Kaufman, 1977; Aasved и соавт., 1979; Uusitalo и соавт., 1985], при этом редко вызывая местные побочные эффекты. Тимолол — это пре парат, который чаще всего назначают для лечения глаукомы. Доказано, что в 27—37% случаев больным, получающим тимолол по поводу глаукомы или глазной гипертензии, необходимо дополнитель ное лечение [Mills, 1983; Boger и соавт., 1978; Uusitalo и Palkama, 1989].

Как известно, пилокарпин усиливает действие тимолола в отношении сниже ния ВГД, если оба препарата применяют ся одновременно [Kerty и Horven, 1978; Nielsen и Eriksen, 1979; Zimmerman и Canale, 1979] или в виде комбинированно го раствора [Hovding и Aasved, 1987]. Эти два препарата дополняют друг друга, так как тимолол угнетает образование водя нистой влаги [Dailey и соавт., 1982], а пи локарпин улучшает ее отток [Barany, 1962]. Как известно, гипотензивное дей ствие пилокарпина кратковременно [Barsam, 1972; Drance и соавт., 1974], что требует частого применения глазных ка пель (3—4 р/сут). Однако существуют данные, что применение комбинирован ных глазных капель тимолола и пилокар пина 2 р/сут более эффективно в отно шении снижения ВГД на протяжении су ток по сравнению с тимололом [Hоvding и Aasved, 1987]. Комбинированный препа рат может также облегчать соблюдение врачебных рекомендаций. Двухразовое

применение фиксированной комбинации тимолола и пилокарпина более удобно, чем применение тимолола и пилокарпина

ввиде отдельных глазных капель. Глазные капли Фотил — комбиниро

ванный противоглаукомный препарат, в состав которого входит тимолол (0,5% раствор), уменьшающий продукцию во дянистой влаги, и пилокарпин (2% рас твор), усиливающий отток влаги из пе редней камеры глаза.

Особенностью Фотила является то, что он показан большинству больных, стра дающих глаукомой, независимо от фор мы глаукомы, а именно:

при закрытоугольной глаукоме Фотил оказывает патогенетическое воздейст вие, так как за счет действия пилокар пина сужается зрачок и механически расширяются протоки трабекулярной зоны, тимолол же в данном случае ока зывает вспомогательное воздействие;

при открытоугольной глаукоме основ ное воздействие оказывает тимолол, уменьшая продукцию влаги; с другой стороны, пилокарпин еще больше уве личивает отток влаги из глаза даже по сравнению с нормой;

при всех видах вторичной глаукомы применение комбинированного препа рата кажется наиболее целесообраз ным, поскольку в последнее время ученые офтальмологи все больше склоняются к необходимости исполь зовать в лечении вторичной глаукомы пилокарпин. При этом хорошо извест но, что препаратами первого выбора для лечения вторичной глаукомы яв

ляются β адреноблокаторы.

В ряде исследований доказано, что при применении Фотила снижение средне суточного ВГД составляет в среднем 29,3% [Acta ophthalmologica, 72 (1994)

136

G-8.qxd 01.12.04 11:34 Page 137

РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР

496—504], что является очень высоким показателем по сравнению с другими существующими на сегодняшний день противоглаукомными препаратами.

К тому же препарат Фотил (тимо лол/пилокарпин) хорошо переносится больными и редко вызывает побочные эффекты.

137

G-9.qxd 01.12.04 11:35 Page 138

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 9. Средства для расширения зрачка

М холиноблокаторы . . .139

α адреномиметики . . . . .142

Мидриаз может быть обусловлен усилением действия дилататора зрачка под воздействием симпатомимети ков, а также ослаблением эффекта сфинктера зрачка, который наблюдается вследствие блокады холиноре цепторов, при этом одновременно происходит парез цилиарной мышцы.

Для расширения зрачка применяются М холино блокаторы (циклоплегические мидриатики) и симпа томиметики (нециклоплегические мидриатики).

138

G-9.qxd 01.12.04 11:35 Page 139

Глава 9. Средства для расширения зрачка

М%холиноблокаторы

Указатель описаний ЛС

Атропин

Гоматропина

метилбромид

Скополамин

Тропикамид Мидрум . . . . . . . . . . . . . . . .737

Циклопентолат Цикломед . . . . . . . . . . . . . .770

М холиноблокаторы различают по силе и длительно сти действия: короткого (диагностического) — тропи камид и длительного (лечебного) действия — атро пин, циклопентолат, скополамин, гоматропина ме тилбромид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В результате блокады М холинорецепторов, распо ложенных в сфинктере зрачка и цилиарной мышце, происходит пассивное расширение зрачка вследст вие увеличения тонуса мышцы, расширяющей зра чок, и расслабления мышцы, его суживающей. Од новременно за счет расслабления цилиарной мыш цы возникает парез аккомодации.

Интенсивно пигментированная радужка более ус тойчива к дилатации, для достижения достаточного мидриатического эффекта бывает необходимо увели чивать концентрацию ЛС или частоту введений. В ре зультате увеличения дозы препарата возможно раз витие системных побочных эффектов и симптомов передозировки у этой группы пациентов.

Расширение зрачка может спровоцировать ост рый приступ глаукомы у пациентов с закрытоуголь ной и смешанной глаукомой, лиц старше 60 лет и людей с гиперметропией, предрасположенных к за крытоугольной глаукоме в связи с тем, что они име ют неглубокую переднюю камеру.

Блокируя М холинорецепторы в других органах и тканях, ЛС этой группы уменьшают секрецию слез ных, слюнных, бронхиальных, потовых и желудоч ных желез. М холиноблокаторы снижают тонус гладких мышц внутренних органов (бронхов, урет ры, мочевого пузыря и ЖКТ). Оказывают умеренное стимулирующее влияние на ЦНС (возбуждение, галлюцинации и т.д.) и отсроченное длительное се дативное действие. Понижая тонус блуждающего нерва, приводят к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышению проводимости по пучку Гисса. В высоких дозах вызывают вазодиля тацию.

Динамика циклоплегического и мидриатического эффектов М холиноблокаторов указана в табли це 9.1.

139

G-9.qxd 01.12.04 11:35 Page 140

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 9.1. Динамика фармакологических эффектов циклоплегических мидриатиков

Препарат	Мидриаз		Циклоплегия
	Максимум, мин	Длительность	Максимум, мин	Длительность
Атропин	30—40	7—10 дней	60—180	6—12 дней
Гоматропина метилбромид	40—60	1—3 дней	30—60	1—3 дня
Скополамин	20—30	3—7 дней	30—60	3—7 дней
Тропикамид	20—40	0,25 ч	20—35	0,25 ч
Циклопентолат	30—60	1 день	25—75	0,25—1 день

Фармакокинетика

Данные о глазной фармакокинетике име ются только для атропина. При местном применении (капельном или субконъ юнктивальном) атропин накапливается практически во всех тканях глаза, где он частично гидролизируется под воздейст вием фермента — атропинэстеразы. При местном применении хорошо адсорбиру ется в системный кровоток. T1/2 составля ет 2 ч. Около 40% метаболизируется в пе чени. Неизмененный препарат и его ме таболиты выводятся с мочой.

Место в терапии

ЛС данной группы применяются для ле чения следующих заболеваний:

спазмов аккомодации полустойкого и стойкого характера у детей с аномали ями рефракции;

воспалительных заболеваний передне го отдела глаза (в комплексной тера

пии с целью предотвращения развития задних синехий).

Также их используют с диагностической целью:

для расширения зрачка при проведе нии офтальмоскопии;

для достижения циклоплегии с целью исследования рефракции у детей.

Применяются они и в предоперационной подготовке больных при экстракции ка таракты.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания

Со стороны ССС — тахикардия.

Со стороны ЦНС — галлюцинации, возбуждение; в больших дозах у ма леньких детей и стариков возможен паралич дыхания, психическое и дви гательное беспокойство, головокруже ние, судороги, галлюцинации.

Со стороны органа зрения — субкап сулярная катаракта, экзофтальм, гла укома, повышение ВГД.

Со стороны ЖКТ — сухость во рту, за пор.

Со стороны мочевыделительной сис темы — затруднение мочеиспуска

ния.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

Со стороны органа зрения — преходя щее снижение зрения, фотофобия, отек и гиперемия кожи век и конъюнк

тивы.

Для уменьшения побочных эффектов системного характера на несколько минут после инстилляции М холино блокаторов необходимо пережимать слезные канальцы у внутреннего угла глаза.

140

G-9.qxd 01.12.04 11:35 Page 141

Глава 9. Средства для расширения зрачка

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Закрытоугольная глаукома или анато мически узкий угол передней камеры.

чеиспускания при аденоме предстатель ной железы, с тяжелыми заболеваниями сердечно сосудистой системы.

Предостережения

Необходимо предупреждать пациентов о том, что вождение автомобиля в течение как минимум 2 ч после исследования за прещено.

Педиатрия

Длительно действующие мидриатики (атропин, циклопентолат, скополамин, го матропина метилбромид) не следует при менять у детей до 3 мес. У детей до 7 лет необходимо использовать растворы 0,5%.

Гериатрия

Следует применять с осторожностью у пожилых людей, пациентов с синдромом Дауна и выраженными нарушениями мо

Взаимодействия

Нежелательные сочетания:

Группы и ЛС	Результат
Нитраты	Возрастает риск повыше+
	ния ВГД
Новокаин, хинин	Усиление антихолинерги+
	ческого действия
Ингибиторы	Могут возникать
моноаминооксидазы	нарушения ритма сердца
	(особенно при одновре+
	менном применении с ат+
	ропином)
Препараты ландыша,	При одновременном
танин	приеме внутрь с атропи+
	ном наблюдается физи+
	ко+химическое взаимо+
	действие, приводящее к
	взаимному ослаблению
	эффектов

141

G-9.qxd 01.12.04 11:35 Page 142

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

α%адреномиметики

Указатель описаний ЛС

Фенилэфрин Ирифрин . . . . . . . . . . . . . . .731

Симпатомиметики, являясь агонистами α адреноре цепторов, повышают тонус мышцы, расширяющей зрачок, в результате чего развивается мидриаз, одна ко при этом не наблюдается пареза цилиарной мышцы и повышения ВГД (симпатомиметики в некоторой сте пени улучшают отток водянистой влаги, что компен сирует частичную блокаду угла передней камеры, возникающую при мидриазе).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Эффект симпатомиметиков при местном применении зависит от дозы. Местное применение низких концен траций (0,12%) сопровождается сосудосуживающим эффектом. Высокие концентрации (10 и 2,5%), помимо вазоконстрикторного эффекта, вызывают развитие мидриаза.

Мидриатический эффект выражен, но является кратковременным. Максимальный мидриаз развива ется через 10—60 мин, расширение зрачка сохраняет ся в течение 3 ч. Степень расширения зрачка потенци руется М холиноблокаторами.

Системные эффекты обусловлены вазоконстрикци ей. На фоне применения симпатомиметиков может воз никнуть повышение АД и рефлекторная брадикардия.

Фармакокинетика

При местном применении фенилэфрин подвергается выраженной системной реабсорбции.

Место в терапии

Лечение увеитов (в комплексной терапии растворы 2,5 и 10%).

Предоперационная подготовка больных при экс тракции катаракты (растворы 2,5 и 10%).

С диагностической целью:

—для расширения зрачка при проведении офталь москопии (растворы 2,5 и 10%);

—при проведении исследования рефракции комби нации (с циклоплегическими мидриатиками);

—при проведении дифференциальной диагностики поверхностной и глубокой инъекции глазного яб лока (растворы 0,12 и 2,5%);

142