мод3

232

эндофлебиты печеночных и селезеночных вен – характерны жалобы на боль в верхней части живота, возможна диарея, возможно безсимптомное течение. В анамнезе – внутрибрюшные воспалительные заболевания, опухолевые поражения, прием пероральных контрацептивов, указания на острые приступы боли в животе или наличие лихорадки. Объективно: при эндофлебите печеночных вен наблюдается стойкий асцит, гепатомегалия преобладает над спленомегалией. При тромбофлебите селезеночной вены, стенозе воротной и селезеночной вен спленомегалия преобладает над гепатомегалией, при этом желтуха и проявления печеночной недостаточности отсутствуют, иногда процесс перетекает с лихорадкой, болью в левом подреберье проявлениями периспленита, реже гиперспленизма.

Лабораторные данные и дополнительные методы обследования выявляют: повышенные уровни трансаминаз – ЩФ, ЛДГ, ГПТ.

Для болезней крови и лимфоидной ткани (четвертая группа) – гемолитические анемии, лейкозы (острый и хронический лимфо- и миелолейкоз), парапротеинемический гемобластоз, лимфогранулематоз и др. - характерны жалобы: общая слабость, боль в костях, лихорадка (интоксикационный синдром), частые инфекционные заболевания. В анамнезе – общая слабость, боль в костях, лихорадка (интоксикационный синдром), частые инфекционные заболевания. Объективно: астения, бледность или желтушность кожи, геморрагический синдром, лихорадка, системное или регионарное увеличения лимфатических узлов, язвенно-некротическое поражение миндалин, слизистой оболочки рта, глотки. При острых лейкозах селезенка незначительно увеличена. При хроническом миелолейкозе она достигает огромных размеров, при этом спленомегалия предшествует увеличению печени. При хроническом лейкозе печень увеличивается раньше, чем селезенка. Лабораторные исследования: анемия, тромбоцитопения, изменения количества лейкоцитов и изменения в лейкоцитарной формуле, ускорение СОЭ. Изменения в миелограмме.

Во второй группе при гемохроматозе симптомы заболевания могут проявлятся у нескольких членов семьи, преимущественно среди мужчин. Гепатолиенальный синдром объединяется с гиперпигментацией кожи и слизистых оболочек, признаками цирроза печени и сахарного диабета, гипогонадизмом; печеночные знаки встречаются редко; выраженные симптомы портальной гипертензии и печеночной недостаточности развиваются в терминальной стадии. При гепатоцеребральной дистрофии к жалобам «печеночного» характера позднее присоединяются признаки поражения нервной системы (гиперкинезы, ригидность мышц, снижение интеллекта и др.); характерно кольцо Кайзера - Флейшера по периферии роговицы; отмечается семейный характер заболевания. При болезни Гоше гепатолиенальный синдром имеет прогрессирующий характер; у больных наблюдаются боли в костях, остеолиз большеберцовой и плечевой костей; отставание в физическом и психическом развитии, поражения ЦНС; развивается гипохромная анемия, гиперспленизм. При амилоидозе гепатолиенальный синдром сочетается с сухой, бледной, «фарфоровой» кожей, макроглоссией, реже - с желтухой холестатического характера (кожный зуд, ахолический кал).

Гепатолиенальный синдром при заболеваниях третьей группы протекает на фоне повышенной температуры тела (от субфебрильных до фебрильных цифр) и других признаков интоксикации; отмечаются анемия, артралгии, миалгии. Четкая периодичность приступов, желтушность склер и герпетические высыпания характерны для малярии. Особое значение имеют анамнестические данные (проживание в эндемической для данного заболевания местности, контакт с источниками возбудителей инфекции, наличие у больного туберкулеза любой локализации и др.).

Гепатолиенальный синдром при заболеваниях пятой группы сопровождается выраженной одышкой, тахикардией, нарушением ритма сердца, периферическими отеками, накоплением жидкости в полости перикарда, плевральных полостях, асцитом; при пороках сердца, кардиомиопатии, ишемической болезни сердца отмечаются увеличение и изменение конфигурации сердца, при констриктивном перикардите выраженные симптомы хронического венозного застоя соединяются с нормальными или немного уменьшенными размерами сердца.

Чаще всего причиной гепатолиенального синдрома есть хронические гепатиты и циррозы печени.

Хронический гепатит – воспалительно-дистрофическое заболевание печени, которое продолжется больше 6 месяцев и характеризуется гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных трактов, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовських клеток), умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении долевой структуры печени со вторичными нарушениями печеночных функций.

Деструктивные изменения представлены очаговыми некрозами паренхимы, перипортальными ступенчатыми некрозами, перисептальными ступенчатыми некрозами, разкидистыми глобулярными некрозами с образованием мостикоподобных связей или без них.

Распространенность хронического гепатита (ХГ) в европейских странах составляет около 1% взрослого населения. В Украине заболеваемость на ХГ составляет 52,8 случаев на 100000, т.е. 3,1% в структуре всех заболеваний органов пищеварения. В 30% больных поражение печени протекает латентно на протяжении нескольких лет. Чаще болеют мужчины.

Этиология. Главные причины, которые вызывают развитие хронического гепатита:

-перенесенные острые вирусные гепатиты (В, С и D);

-бактериальные и паразитарные поражения печени;

-контакт с токсическими или токсико-алергическими факторами, в частности - алкоголем, медикаментами;

-заболевание других органов желудочно-кишечного тракта, системы крови, органов кровообращения;

-действие ионизирующей радиации.

Преобладающим есть хронический гепатит вирусной этиологии, который встречается в 70-80% случаев.

Классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994)

233

Вирусный

Хронический гепатит В

Хронический гепатит С

Хронический гепатит D

Неопределенный вирус

Хронический вирус гепатита (вирусы F, G)

Аутоиммунные (агрессивный, волчаночный)

Медикаментозный гепатит

Алкогольный гепатит

Криптогенный хронический гепатит

Холестатический гепатит

Метаболический (гемохроматоз, болезнь Уилсона)

Гепатит, связанный с альфа-1-антитрипсин дефицитом

Диагностика:

Базируется на:

1)Клинико-анамнестических данных;

2)Определении серологических маркеров вирусов;

3)Оценке показателей специфического и неспецифичного гуморального ответа;

4)Оценке клеточного иммунного ответа;

5)Изучении функциональных проб печени;

6)Результатах морфологического исследования биоптатов печени.

Наиболее важное значение в диагностике заболеваний печени, особенностей их течения и степени тяжести имеют биохимические и иммунологические исследования крови, которые объединяются в биохимические синдромы:

• цитолитический синдром: повышение активности аланин аминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), преимущественно ЛДГ 4-5, глутаматдегидрогеназы (ГДГ), содержания феритина и сывороточного железа, увеличение содержания прямого билирубина. При этом активность цитозольных ферментов (АлАТ, ЛДГ) повышается при умеренно выраженном процессе, увеличение активности митохондриальных ферментов (АсАТ, ГПТ) свидетельствует о более выразительном некрозе печеночных клеток;

•иммунно-воспалительный синдром : гипергаммаглобулинемия, гипер- и дисиммуноглобулинемия, повышение показателей тимоловой пробы (в норме 0,4 од.), увеличение СОЭ, СРБ, серомукоида, глюкопротеидов, изменение активности количества Т- и В-лимфоцитов и їх субпопуляций, выявление антиядерных антител, антител к микросом печени и почек, к растворимым печеночным антигенам;

•синдром недостаточности синтетической функции печени: увеличение неконъюгированного билирубина,

снижение содержания в крови общего белка, альбуминов, протромбина, фибриногена, трансферину, эфиров холестерина, бета-липопротеидов, нарушение гликогенобразования в печени (нагрузочные пробы с глюкозой и галактозой), снижение активности инкреторных ферментов (холинэстеразы, церулоплазмина);

•синдром холестаза: резкое повышение уровня конъюгированного билирубина, желчных кислот, холестерина, бета-липопротеидов, увеличение активности экскреторных ферментов (щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы, гамаглютамилтранспептидазы).

Инструментальные методы

Ультразвуковое исследование обнаруживает увеличение размеров печени, неравный край, неоднородность структуры из-за наличия мелко очаговых уплотнений, иногда расширения печеночных вен, может быть увеличение селезенки.

Радионуклидное исследование печени разрешает судить не только об анатомо-топографических особенностях органа, но и о его функции. В ходе исследования определяется время полупериода клиренса крови (Т1/2), время достижения максимальной концентрации в паренхиме (Тmax) и время полупериода экскреции из печени (Т ½ экс.). У здоровых людей при введении бенгальского розового эти параметры составляют соответственно 3,26 и 129 мин. У больных гепатитом эти показатели увеличиваются, что свидетельствует о замедлении обменных процессов в печени.

Сцинтиграфия с коллоидным золотом обнаруживает увеличение размеров печени, как правой, так и левой доли, неравномерность распределения изотопа, может быть накопление препарата в селезенке.

Биопсия печени с последующим исследованием биоптата позволяет обнаружить признаки, характерные для морфологической картины хронического гепатита, определить индекс гистологической активности и выразительность фиброза.

При подозрении на гепатит больных тестирують на наличие маркеров гепатитов В и С, которые способны вызвать хроническое заболевание печени. Это поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В (anti-HBc) и антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV). Другие маркеры используются для уточнения диагноза, определения показаний к лечению, перспектив лечения больного и не должны использоваться при рутинном скрининге.

Обязательные исследования

234

Общий анализ крови (вариант нормы, при тяжелом течении анемия, лейкопения, тромбоцитопения);

Общий анализ мочи (вариант нормы);

Копрограмма с исследованием на яйца глист и простейших;

Биохимический анализ крови: общий билирубин с фракциями, холестерин, АсАТ, АлАТ, ГГТП, щелочная фосфатаза, общий белок, фибриноген, протромбин или ПТИ, тимоловая проба, железо, креатини, глюкоза (изменения в зависимости от формы и активности заболевания);

Протеинограмма (диспротеинемия с повышением фракций α2- и γ-глобулинов);

Скрининговые маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, anti-HCV);

УЗИ органов брюшной полости (гепатомегалия, повышение эхоплотности тканей печени).

Специфические маркеры хронических вирусных гепатитов

		Таблица №1
Стадия ХВГ	ХВГ В		ХВГ С
Репликации	HBV DNA		HCV RNA
(реактивации)	HbeAg		anti-HCV IgM
	HbsAg		anti-HCVcor IgM
	anti-HBcor IgM		anti-HCV NS4
Интеграции (для ХВГ В)	HbsAg
	anti-HBcor IgG		не характерна
	anti-HBs IgG
	anti-HBe IgG
Латентная стадия (для			anti-HCV IgG
ХВГ D и С)	не характерна		anti-HCVcor IgG
			anti-HCV NS4
Маркеры перенесенного	HbsAg
ОВГ	anti-HBcor IgG		anti-HCV IgG
	anti-HBs IgG
	anti-HBe IgG

Факторы риска развития хронических вирусных гепатитов

Основные факторы риска:

Наркомания

Хронический гемодиализ

Переливания крови или трансплантации

Поступление крови (в том числе посредством иголки) от доноров в дальнейшем с позитивным результатом теста на ХВГ

Получение концентратов факторов свертываемости крови

Неимунизированные работники здравоохранения (ХВГ)

С рождения от матери к ребенку.

Возможные факторы риска:

Пирсинг или татуировка

Несколько сексуальных партнеров или венерические заболевания

Медицинские работники.

Серологические маркеры вирусных гепатитов

HВsAg – поверхностный антиген HBV; anti-HBs – антитела к HBsАg (HBsAb);

НВеAg – околосердцевинный антиген; anti-HBе – антитела к HBеАg (HBеAb);

НВсAg – сердцевинный антиген;

anti-HBс – антитела к HBсАg (HBсAb), класса IgG и IgА; НВхAg – антиген Х- HBV;

anti-HBх – антитела к НВхAg (HBхAb);

НВ роl – маркер синтеза ДНК-полимеразы; antiНВроl – антитела к ДНК-полимеразе;

HBV DNA – ДНК HBV.

Диагноз (клиническое значение серологических тестов)

HВsAg – общий маркер НВ вирусной инфекции. HBsAb – используется для подтверждения диагноза. anti-HBс IgМ – маркер острой инфекции.

anti-HBс IgG – указывает на перенесеннцю или хроническую инфекцию. НВеAg – указывает на активную репликацию вируса (заразный)

anti-HBе – фаза интеграции вируса (сероконверсия)

-HВsAg определяется.

ДНК ВГВ – указывает на активную репликацию вируса, более точный метод, чем детекция НВеAg

-особенно важно в случаях инфицирования мутантным штаммом,

235

- используется в основном для мониторинга лечения.

Клиника и варианты течения

Клиника хронических болезней печени определяется этиологией процесса, функциональным состоянием гепатоцитов и активностью патологического процесса в печени.

При оценке жалоб больных можно выделить ряд синдромов, общих для хронических заболеваний печени (гепатиты, циррозы):

•Астеновегетативный синдром, чаще обусловленный токсемией из-за недостаточности функции печеночных

клеток;

•Абдоминально-болевой синдром;

•Диспепсичный синдром, обусловленный как поражением печени, так и

вовлечением в процесс поджелудочной железы, развитием дисбактериоза;

•Геморрагический синдром;

•Лихорадочный синдром: периодическая или продолжительная лихорадка неустановленной этиологии;

•Кожно-желтушный синдром: зуд кожи, темная моча, светлый кал, желтуха, дерматит;

•Суставный синдром;

•Синдром гепатоспленомегалии.

Хронический вирусный гепатит В

Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) является результатом перенесенного вирусного гепатита В. При ХВГВ в фазу репликации в сыворотке крови выявляют HВsAg, HВеAg, ДНК HBV, ДНК-полимеразу, реже - anti-HBcor IgМ. В фазу интеграции в сыворотке крови циркулируют HВsAg, иногда в сочетании с anti-HBе и anti-HBcor IgG.

Распространенность гепатита В

-Районы с низкой распространенностью (Соединенных Штатов и Западной Европы) – менее 2% населения.

-В зонах с умеренной распространенностью (Восточная Европа, Украина и Япония), где 2-7% населения.

-В районах с высокой распространенностью (Китай и Юго-Восточная Азия, Африка) - 8%.

	Концентрация вирусного гепатита В
	в разных биологических жидкостях
Высокая	Средняя		Низкая/нет
Кровь	Сперма	Моча	Кал
Сыворотка	Вагинальная жидкость	Пот	Слезы
Экссудат из раны	Слюна	Грудное молоко

Пути передачи гепатита В

Контакт с инфекционными: кровью, спермой и другими биологическими жидкостями организма.

Инъекционная наркомания (иголки, шприцы).

От матери к новорожденному.

Этапы течения хронического гепатита В

Инкубационный (40-160 дней, в среднем 60-90 дней).

Активный хронический гепатит В.

HВеAg сероконверсии.

HВеAg-негативный хронический гепатит В.

HВsAg сероконверсии.

Активный хронический гепатит В

Эта стадия заболевания характеризуется повышенными уровнями вирусной ДНК в крови, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), и некрозами печени при биопсии.

Переход в цирроз наблюдается у 6% за год, а через 5 лет – у 20%.

HВеAg сероконверсия

Развивается после активации вируса, интенсивной его репликации с лизисом гепатоцитов. Это сопровождается синтезом антител против НВе-антигена с последующей его элиминацией – (сероконверсией). Вирус в организме персистирует, но заболевание практически не прогрессирует.

Больной является неактивным носителем HВsAg, поскольку продуцируется только антигены вируса гепатита (HВsAg). Однако, клиническая активация ВГВ без появления HВеAg свидетельствует о появлении НВе-негативного штамма вируса (мутация).

HВеAg-негативный хронический гепатит В

Распространенность НВеAg-негативного гепатита колеблется; он является более частым в Азии и Средиземноморском регионе. НВеAg-негативный хронический ВГВ характеризируется рецидивирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Переход в цирроз печени – 8-10% больных с НВеAg-негативным ВГВ.

HВsAg сероконверсия

Появление антител к HВsAg с элиминацией HВsAg происходит приблизительно у 0,5-2% больных хроническим гепатитом В ежегодно (Западная Европа).

В странах, где гепатит В является эндемическим заболеванием, частота сероконверсии значительно ниже – от

0,05 до 0,08% в год.

236

HВsAg сероконверсия происходит чаще на следующий год после HВеAg сероконверсии, и обозначает практическое выздоровление (латентный гепатит В) – клинико-лабораторная ремиссия.

Репликативный и интегративный этап ХГВ Таблица №2

Фазы	ДНК	НВеAg	anti-HBе	anti-HBс	HВsAg	АЛТ
Репликац	+	+	-	+	+	+
ия
Интеграц	-	-	+	-	+	-
ия

Лечение ХГВ

Лечение базируется на результатах определения у конкретного больного типа вируса гепатита, стадии и степени активности воспалительного процесса, функциональных нарушений, общего состояния здоровья пациента. В идеале на ранних стадиях заболевания желательно отстранить возбудитель-вирус-возбудитель и предотвратить прогрессирование поражения печени. Терапия включает назначение противовирусных, иммуномодуллирующих препаратов, гепатопротекторов и дезинтоксикационных средств. Успех в значительной мере зависит от правильного выбора противовирусного препарата, его дозы и продолжительности терапии.

Противопоказания к назначению интерферона при ХВГВ:

Общие противопоказания:

>гиперчувствительность к препарату;

>аутоимунный гепатит;

>некомпенсированный цирроз;

>новорожденные и дети до 3-х лет;

>беременность.

Связанные с HBV-инфекцией:

>фульминантный гепатит;

>предварительное безуспешное лечение интерфероном (возможное лечение пегилированным интерфероном);

>некоторые внепеченочные проявления (тромбоцитопения, миопатия, тиреоидная дисфункция).

Назначение возможно, но с осторожностью:

>старческий возраст;

>психоз или тяжелая депрессия, в том числе в анамнезе;

>нейтропения, гранулоцитопения <1500/мм3;

>тромбоцитопения <90000/л;

>анемия 100 г/л;

>некомпенсированный сахарный диабет;

>некомпенсированное заболевание сердца;

>некомпенсированное заболевание щитовидной железы;

>аутоимунные заболевание;

>клиренс креатинина <50;

>трансплантация органов;

>заболевание сердца с клинической симптоматикой.

Стратегии лечения больных на ХВГВ (сводные данные)

1.При наличии НВеАg (+), ДНК НВV (+) и уровне Алат<2 ВГН. Низкая эффективность терапии; рекомендовано наблюдать больного, а при повышении АлАТ лечить.

2.При наличии HBeAg(+), ДНК HBV(+), и уровне Алат≥2 ВГН. Пегилированный интерферон α-2α (интерферон- α) или ламивудин, адефовир, энтекавир. Конечная точка терапии: сероконверсия HBeAg в анти-НВе.

Продолжительность лечения:

> пегинтерферон α-2α180 мкг п/к 1 раз в неделю на протяжении 12-ти месяцев; > интерферон α 5 млн МЕ п/к или в/м ежедневно или 10 млн МЕ п/к или в/м 3 раза в неделю в течении 6-ти

месяцев; > ламивудин 100 мг внутрь ежедневно на протяжении 12-ти месяцев или плюс 3-6 месяцев после сероконверсії;

> адефовир 10 мг внутрь ежедневно на протяжении 12-ти месяцев; > энтекавир 0,5 мг внутрь ежедневно на протяжении 12-ти месяцев.

Больные, которые не ответили на интерферон α - лечение пегинтерфероном α-2α.

Больные, которые не ответили на пегинтерферон α-2α, имеют противопоказания к интерферону α- ламивудин, адефовир или энтекавир.

Резистентность к ламивудину - адефовир, энтекавир (1 мг ежедневно на протяжении 12-ти месяцев).

3.При отсутствии HBeAg(-), наличия ДНК HBV(+), и уровне АлАТ≥2 ВГН. Пегилированный интерферон α-2α (интерферон-α) или ламивудин, адефовир, энтекавир. Конечная точка терапии: супрессия (исчезновение) ДНК, нормализация Алат.

Продолжительность лечения:

237

пегинтерферон α-2α 180 мкг п/к 1 раз в неделю на протяжении 12-ти месяцев; интерферон α 5 млн МЕ п/к или в/м 3 раза в неделю на протяжении 12-ти месяцев;

ламивудин 100 мг внутрь ежедневно на протяжении 12-ти месяцев и дольше;

адефовир 10 мг внутрь ежедневно на протяжении 12-ти месяцев и дольше;

энтекавир 0,5 мг внутрь ежедневно на протяжении 12-ти месяцев и дольше.

Больные, которые не ответили на интерферон α - лечение пегинтерфероном α-2α.

Больные, которые не ответили на пегинтерферон α-2α, имеют противопоказания к интерферону α - ламивудин, адефовир или энтекавир.

Резистентность к ламивудину - адефовир, энтекавир (1 мг ежедневно на протяжении 12-ти месяцев).

4.При отсутствии HBeAg(-), ДНК HBV(-) и уровне Алат<2ВГН лечение не показано.

5.При наличии HBeAg(+/-), ДНК HBV(+) и компенсированном циррозе печени пегилированный интерферон α-2α (или интерферон-α) или ламивудин, или адефовир, или энтекавир. При некомпенсированном циррозе - ламивудин или адефовир, или энтекавир.

6.При наличии HBeAg(+/-), отсутствия ДНК HBV(-) и компенсированном циррозе печени рекомендуют наблюдать пациента, при некомпенсированном циррозе - трансплантацию печени.

Назначая противовирусную терапию следует помнить, что у 10-45% HВeAg положительных больных в первые недели лечения интерферонами развивается «цитолитический кризис» - значительное повышение активности трансаминаз (в 5-20 раз сравнительно с исходными данными) вследствие непосредственного гепатотоксического действия препарата на печень, а также опосредствованного действия, связанного с массивным некрозом пораженных вирусом гепатоцитов. При лечении интерфероном HBeAg-отрицательных пациентов, который вызван мутантными вирусами HBV-инфекции, цитолитический кризис не наблюдается.

Мониторинг при лечении хронического вирусного гепатита В:

До начала лечения:

-клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов;

-биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, креатинин, холестерин, железо, медь, церулоплазмин;

-скрининг на вирусные гепатититы В, С, D, G (HBsAg, анти-НСV, анти HDV, антиНGV);

-НВеАg;

-полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ДНК НВV качественная, количественная;

-УЗИ печени, щитовидной железы;

-биопсия печени;

-ТТГ, анти-ТПО

Впроцессе лечения:

-ежемесячно - клинический анализ крови + тромбоциты;

-ежемесячно - биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, холестерин, железо;

-1 раз в 3 месяца - НВеАg, анти-НВе, ПЦР ДНК НВV (количественная реакция), выявление мутантов YMDD (при лечении ламивудином), ТТГ и/или анти-ТПО.

После окончания терапии:

-Первое полугодие, 1 раз в 3 месяца: клинический анализ крови + тромбоциты; биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, холестерин; вирусологические маркеры: HBeAg, анти-НВе, ПЦР ДНК НВV (количественный анализ).

-Следующие 2-3 года, 1 раз в 6 месяцев: клинический анализ крови + тромбоциты; биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, холестерин; вирусологические маркеры: HBeAg, анти-НВе, ПЛР ДНК НВV (количественный анализ); альфа-фетопротеин; УЗИ печени.

Альтернативная терапия хронического вирусного гепатита В

1.При наличии противопоказаний к проведению стандартной ПВТ, при отказе больных от и интерферонотерапии

иплохой ее переносимости, в случае наличия микст-гепатитов (вирусных и токсических), у больных, которые не ответили на стандартную ПВТ при активации процесса - могут использоваться препараты комбинированного действия с гепатопротекторными, иммуномодулирующими, антиоксидантными и антифибротическими свойствами.

Протефлазид назначают по следующей схеме: 1- 3-й дни - по 5 капель 2 раза в сутки;

6- 4-й дни - по 10 капель 2 раза в сутки;

с 7-го дня и в течение 3-4 мес. - по 15 капель 2 раза в сутки; 5- 6 мес. (в некоторых случаях до 12-ти мес.) - по 10 капель 2 раза в сутки.

Препарат имеет иммунокоректирующий, церебропротективный, антиоксидантный и детоксичный эффект. Циклоферон (индуктор интерферона) назначают по 250 мг в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 дни лечения, а потом 1 раз в

5 дней на протяжении 3-х мес. Препарат применяют на фоне базисной, дезинтоксикационной терапии. Циклоферон владеет низкой токсичностью, не имеет побочного действия, хорошо объединяется с традиционными терапевтическими средствами, характеризуется пролонгированным иммуномодулирующим действием.

238

Гропринозин по 30-40 мг/кг массы тела в сутки внутрь, курс лечения 15-30 дней. Гропринозин представляет собой препарат с противовирусным и иммуномодулирующим эффектом широкого спектра действия. Выпускается в таблетках по 500 мг.

2.У больных хроническими вирусными гепатитами в активной фазе, которым не показана противовирусная терапия, при суб- и декомпесованном вирусном циррозе печени, при отсутствии эффекта от ПВТ, сопутствующем токсическом гепатите в качестве патогенетической терапии могут использоваться гепатопротекторы-антиоксиданты разных групп. В ряде исследования показаны положительное влияние на течение ХВГВ препаратов урсодезоксихолевой кислоты; целесообразность применения эссенциальных фосфолипидов и растительных гепатопротекторов при ХВГВ дискутируется.

Урсодезоксихолевая кислота (урсофальк, урсосан, урсохол, урсолизин) в дозе 10 мг/кг массы тела, в среднем по 1 капсуле 3 раза в день. Общий курс лечения при ХВГВ составляет 3-6 месяцев.

Доказанно введение 5-10мл эссенциале Н (на аутокрови) 10 дней с переходом на эссенциале форте Н (1-2 капсулы 3 раза в день) или ливолин форте (1-2 капсулы 3 раза в день). Общий курс лечения фосфатидилхолином (эссенциале форте Н, энерлив) от 1-го до 6-ти месяцев; при применении ливолину-форте, который дополнительно содержит витамины группы В, Е, никотинамид в лечебной дозе, курс лечения составляет 1-3 месяца.

3.Базисная терапия хронического вирусного гепатита В проводится при высокой активности процесса: раствор Рингера 400-800 мл в/в капельно (5-7 дней), или реосорбилакт 200 мл в сутки в/в капельно (5-7 дней), или реамберин 400 мл в/в капельно (5-10 дней).

Лактулоза (дуфалак, нормазе, лактувит и др. аналоги) в дозе до 1г/кг массы тела в 3 приема, в среднем по 20-30 мл трижды через сутки в течение месяца.

Сцелью коррекции кишечного дисбиоза и снижения гиперамониемии можно рекомендовать лактулозу в соединении с сорбентом лигнином лактофильтрум по 2 таблетки 3 раза в день через 2 ч после еды и медикаментов на протяжении 1 месяца.

4.Симптоматическая терапия хронического вирусного гепатита В включает ферментные препараты для коррекции диспепсии - панкреатин (панзинорм, креон, креазим и др.) 3-4 раза в день до еды по одной дозе, курсом на 2- 3недели.

Хронический вирусный гепатит С

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) - хроническое воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, которое развивается через 6 месяцев после перенесенной, чаще в скрытой форме, острой НСVинфекции. При ХВГС в фазу репликации (реактивации) в сыворотке крови обнаруживают РНК НСV, аnti-НСV ІgМ, аnti-НСVсоrІgМ, аnti-НСV NS4. В латентной фазе в сыворотке крови обнаруживают аnti-НСV ІgG, аnti-НСVсоr ІgG,

аnti-НСV NS4.

Этиология ХВГС

Пути передачи

парэнтеральный, в основном через кожу с инфицированной кровью, использование инъекционных наркотиков, косметические операции и т.п.;

существует процент передачи от матери к ребенку (около 6%, если мать является носителем гепатита);

сопутствующая ВИЧ-инфекция повышает риск передачи инфекции.

Клинические проявления у больных на хронический вирусный гепатит С существенным образом не отличаются

от других форм хронических гепатитов; при этом часто наблюдаются асимптомные формы ХВГС, присоединение аутоиммунного компонента и внепеченочные проявления заболевания.

Характерным есть волнообразное течение, которое зависит от фазы развития вируса и виразительности аутоиммунного компонента.

Среди внепеченочных проявлений при хроническом вирусном гепатите С выделяют эндокринные нарушения (гипер-, гипопаратиреоз, тиреоидит Хашимото), гематологические (апластическая анемия, неходжкинская В-лимфома, идиопатическая тромбоцитопения), дерматологические (некротизирующий васкулит, узловая эритема, мультиформная эритема), нейромышечные и суставные (миопатический синдром, артриты, артралгии), почечные (гломерулонефрит), аутоиммунные (узелковый периартериит, синдром Бехчета, дерматомиозит).

Клиника ХВГС

ХВГС часто протекает безсимптомно, но у 20% больных развивается активная форма гепатита.

Неспецифические симптомы, в том числе общее недомогание, слабость и отсутствие аппетита.

Скорость прогрессирования заболевания небольшая, как правило, около 20-50 лет с момента инфицирования.

У 30% развивается цирроз печени на протяжении 20-30 лет, а небольшой процент имеет высокий риск трансформации в гепатоцелюлярную карциному.

	Внепеченочные проявления ХВГС
o	Сыпь (пурпур, васкулит, или крапивница)
o	Артралгии, миалгии
o	Гломерулонефрит
o	Нейропатия
o	Серонегативные артриты

239

o	Кератоконъюнктивит
o	Синдром Шегрена
o	Лимфома

Генотипы ХВГС

Было найдено шесть основных генетических типов ВГС. Генотип 1 есть наиболее распространенным в ЕС (около 4050% всех случаев ХВГС). На генотипы 2 и 3 приходится также 40-50%. На 4, 5 и 6-й - остальные (около 5%).

		Факторы прогрессирования ВГС
o	Нагрузка вирусом (РНК);
o	Генотип 1б;
o	Коинфекция (вирус гепатита В, ВИЧ-1);
o	Сопутствующие заболевания (стеатогепатит);
o	Активность (высокие уровни АЛТ);
o	Гистологически подтвержденный фиброз;
o	Метаболические факторы (ожирение, инсулинорезистентность);
o	Алкоголь;
o	Экологические токсины.
		Алгоритм диагностики ВГС
	- Скрининг: АЛТ и антиген ВГС
	1.	Отрицательный - STOP
	2.	Положительный

- Подтвердить: РНК-вируса (ПЦР) - Определить генотип (12345)

Благоприятные прогностические факторы

-Не 1-й генотип;

-Продолжительность заболевания (<3 лет);

-Высокая активновсть АЛТ;

-Возраст <45 лет ;

-Отсутствие цирроза;

-Низкий уровень железа;

-Низкое вирусная нагрузка (<2 * 106/ml).

Характеристика лечебных мероприятий при хроническом вирусном гепатите С

При наличии у больного на ХВГС в сыворотке крови РНК НСV, повышение уровня аминотрансфераз больше, чем в 2 раза, умеренных изменений ткани печени и/или фиброза согласно гистологическому исследованию, используются ИФН-α, пегилированные ИФН- α-2α и ИФН- α -2α в сочетании с рибавирином. Продолжительность лечения зависит от генотипа вируса и уровня виремии, при этом больные с генотипами 1 и 4 имеют худший ответ на лечение, чем пациенты с генотипом вирусов 2 и 3. Рибавирин не рекомендуют применять как монотерапию для лечения ХВГС (в отличие от ламивудина при ХВГВ); монотерапия ИФН-α менее эффективная, чем комбинированная, особенно при 1b генотипе НСV. Среди интерферонов преимущество отдают пегилированным интерферонам-альфа.

Сегодня существует 4 варианта лечения ХВГС, которые в порядке роста эффективности можно разместить таким образом:

>монотерапия ИФН- α;

>ИФН- α + рибавирин;

>монотерапия пег ИФН;

>пег ИФН + рибавирин.

Показания к лечению интерфероном

o РНК ХГС положительный (ПЦР)

o Септальные фиброзы и /или ХГС от умеренной до значительной активности (АЛТ повышенна от 5 до 10 раз) При назначении противовирусной терапии при ХВГС принято выделять абсолютные и относительные

противопоказания к назначению интерферона и рибавирина.

Абсолютные противопоказания к назначению интерферона:

>психоз или тяжелая депрессия (также в анамнезе);

>нейтропения и/или тромбоцитопения;

>трансплантация органов, за исключением печени;

>некомпенсированный цирроз;

>неконтролируемые судороги;

Относительные противопоказания к назначению интерферона:

>некомпенсированный сахарный диабет;

>аутоиммунные заболевание (особенно тиреоидит).

Абсолютные противопоказания к назначению рибавирина:

>терминальная почечная недостаточность;

>анемия;

>гемоглобинопатия;

>некомпенсированные заболевания сердца;

240

>беременность;

>пренебрежение надежными методами контрацепции.

Относительные противопоказания к назначению рибавирина:

>неконтролируемая артериальная гипертензия;

>старческий возраст.

Мониторинг при лечении хронического вирусного гепатита С

До начала лечения:

-клинический анализ крови+тромбоциты;

-биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, холестерин, железо, медь, церулоплазмин;

-скрининг на вирусные гепатиты В, С, D, G;

-скрининг на BИЧ - IgG HIV;

-полимеразная цепная реакция (ПЦР) на РНК HCV качественная, количественная;

-УЗИ печени, щитовидной железы;

-генотип HCV;

-биопсия печени;

-ТТГ, анти-ТПО;

-тест на беременность.

В процессе лечения:

-каждые 2 недели - клинический анализ крови + тромбоциты;

-ежемесячно - биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, холестерин, железо;

-ежемесячно тест на беременность;

-1 раз в 3 месяца - ПЦР РНК HCV (качественный или количественный анализ), ТТГ и/или анти-ТПО.

После окончания терапии:

-первое полугодие, 1 раз в 3 месяца: клинический анализ крови + тромбоциты; биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, холестерин; вирусологические маркеры: ПЦР РНК HCV (качественный или количественный анализ);

-первое полугодие ежемесячно тест на беременность;

-следующие 3 года, 1 раз в 6 месяцев: клинический анализ крови + тромбоциты; биохимический анализ крови: АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, белок (фракции), мочевина, холестерин; вирусологические маркеры: ПЦР РНК HCV (качественный или количественный анализ); альфа-фетопротеин; УЗИ печени.

Варианты комбинированной противовирусной терапии ХВГС

(Продолжительность комбинированной ПВТ при 1 генотипе НСV-инфекции составляет 12 месяцев, а при 2 и 3 генотипах НСV-инфекции - 6 месяцев. При этом также учитываются варианты ответа на противовирусную терапию. Рассматриваются новые подходы к продолжительности комбинированной ПВТ)

1. Пег α 2 α -интерферон (пегасис) 180 мкг п/ш 1 раз в неделю, 6-12 месяцев. или Пег α 2 β -интерферон (пегинтрон) 0,5-1,5 мкг/кг массы тела п/к 1 раз в неделю, 6-12 месяцев.

или

α -интерферон (роферон А, альфаферон, интрон А и др. аналоги) 3 млн п/к или в/м 3 раза в неделю 6-12 месяцев.

2. Рибавирин (копегус, ребетол, гепаверин, рибавин и др. аналоги) 2 раза в сутки во время прийома пищи в зависимости от генотипа HCV и массы тела (у пациентов с 1 генотипом при массе тела ≤75 кг доза рибавирина составляет 1000 мг через сутки, а при массе тела >75 кг 1000-1200 мг/сутки) в комбинации с пегинтерфероном альфа. У пациентов с 2/3 генотипом доза рибавирина составляет 800 мг/сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа.

Варианты интерферонотерапии при инфицировании HCV, генотип 1b

(При лечении пациентов на ХВГС, инфицированных 1b HCV, сегодня отдают предпочтение комбинированной терапии пегилированными интерферонами с рибавирином; монотерапію α -интерфероном проводят больным с противопоказаниями к назначению рибавирина)

Пег α 2 α -интерферон (пегасис) 180 мкг п/к 1 раз в неделю, 12 месяцев.

или

Пег α 2 β -интерферон (пегинтрон) 0,5-1,5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю 12 месяцев.

или

α -интерферон (роферон А, альфаферон, интрон А и др. аналоги) 3 млн п/к или в/м 3 раза на неделю 12 месяцев.

Варианты интерферонотерапии при инфицировании HCV 2 или 3 генотипа

Пег α 2 α -интерферон (пегасис) 180 мкг п/к 1 раз в неделю, 6 месяцев.

или

Пег α 2 β -интерферон (пегинтрон) 0,5-1,5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю, 6 месяцев.

или

α -интерферон (роферон А, альфаферон, интрон А и др. аналоги) 3 млн п/к или в/м 3 раза на неделю 6 месяцев.

Побочные эффекты терапии α-интерфероном

>иммунологические: нарушение функции щитовидной железы, ау-тоантитела, аутоиммунные заболевания;

>неврологические: раздражительность, нервозность, тревожность, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, головная боль;

>другие: лихорадка, миалгия, артралгия, анорексия, похудение, угнетение функции костного мозга.

Побочные эффекты комбинированной терапии

241

>гемолитическая анемия: прогнозируемая (чаще всего возникает через 4 недели лечения), обратимая; не нуждается в специфическом лечении, поскольку происходит нормализация гемоглобина при временном снижении дозы рибавирина;

>обратимое нарушение функции щитовидной железы наблюдается у 3% больных, которые раньше не имели подобных нарушений;

>психические расстройства наблюдаются у 3,6% больных.

Альтернативная терапия хронического вирусного гепатита С

1. Как и при ХВГВ, альтернативная терапия назначается, когда имеются ограничения к проведению стандартной противовирусной терапии. При этом могут применяться препараты с гепатопротекторными, иммуномодулирующими, антиоксидантными и антифибротическими свойствами.

Протефлазид назначают по такой схеме: 1-2 дня - по 5 капель 2 раза в сутки; 3-5 дня - по 10 капель 2 раза в сутки;

С 6-го дня и в течение 3-6 мес. - по 15 капель 2 раза в сутки; 7-8 мес. (в некоторых случаях до 12-ти мес.) - по 10 капель 2 раза в сутки.

Циклоферон (индуктор интерферона) назначают по 250-500 мг per os в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 дни лечения, а потом 1 раз в 5 дней на пртяжении 3-х мес. Препарат применяют на фоне базисной, дезинтоксикационной терапии.

2.В ряде исследований показано положительное влияние на течение ХВГС препаратов урсодезоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов; целесообразность применения растительных гепатопротекторов дискутируется. Препараты используются в общепринятых дозах, как при ХВГВ.

3.Показания к назначению базисной и симптоматичной терапии хронического вирусного гепатита С аналогичны таковым при хроническом вирусном гепатите В.

Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный гепатит – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, которое

характеризуется перипортальным или более распространенным воспалением и протекает со значительно выраженной гипергаммаглобулинемией, появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител вследствие потери толерантности организма к антигенам собственной печеночной ткани.

Типы АИГ.

Тип 1 – аутоимунный гепатит, который характеризируется циркуляцией антиядерних антител (ANA), антител к гладким мышцам, актину, наличием антинейтрофильных цитоплазматических антител (pANCA), а также аутоантител против растворенных антигенов печени и печеночно-поджелудочных антигенов (SLA/LP).

Тип 2 – аутоимунный гепатит, который характеризуется циркуляцией антител против печеночно-почечных микросом 1 (LKM-1) и цитозолю (ALC-1).

Этиология. АИГ остается неизвестной. Тригерные факторы развития АИГ:

инфицирование вирусами гепатитов А, В, С и D, вирусом Эпштейна-Барра, ветряной оспы;индуцирование интерферонотерапией по поводу вирусного гепатита;

индуцирование иммунного повреждения метаболитами лечебных препаратов (галотан, изониазид, диклофенак, α-метилдопа, дигидралазин);

токсины и бактерии.

Клинические проявления

Наблюдается желтоватая окраска кожи и видимых слизистых оболочек, обесцвечивание кала, темная моча, слабость, недомогание (астенический синдром), тупая боль в правом подреберье.

Иногда преобладают симптомы внепеченочных системных проявлений (аутоимунный тиреоидит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, гломерулонефрит, язвенный колит).

При объективном обследовании больных характерными есть желтушность кожи и слизистых оболочек, уртикарная сыпь, гепатомегалия, пальпаторная болезненность печени, нередко наблюдается спленомегалия, палмарная эритема, изредка - кушингоидное лицо, пигментированные стрии, гирсутизм.

В анализах крови часто обнаруживают нормохромную анемию, лейкопению, тромбоцитопению. Характерными признаками АИГ считаются: гипергаммаглобулинемия (больше 2-х норм), повышение сывороточных аминотрансфераз (больше 5-и норм), билирубина (до 1,5-2 норм), ЩФ (не больше 3-х норм). При этом наблюдаются повышенные титры аутоантител: при АИГ типа 1 - анти-SМА, анти-АNА; при АИГ типа 2 - анти-LKM1; при АИГ типа 3 - анти-SLА. Чаще всего встречаются антитела 1-го типа.

Титры аутоантител

Таблица №3

ANA Антинуклеарные антитела, присутствуют в сыворотке крови 80% больных на аутоиммунный гепатит.

AMA Антимитохондриальные антитела, выявляются в крови почти 100% больных на ПБЦ, корелируют с

уровнем активности, стадией и гистологическими проявлениями ПБЦ.

ASMA Антитела к гладким мышцам, присутствуют у 70% больных с аутоиммунным гепатитом и выявляются

приблизительно у 50% больных с ПБЦ.

LKM Антитела к микросомальному антигену печени и почек, могут появляться у больных на

аутоиммунный гепатит ІІ типа.

ANCA Цитоплазматические антинейтрофильные антитела выявляются приблизительно у 60-80% пациентов с

первичным склерозирующим холангитом. Эти антитела неспецифичны для первичного склерозирующего холангита, поскольку их выявляют при других хронических заболеваниях печени (например, у 50% пациентов с аутоиммунным гепатитом).

SLA Антитела к растворимому печеночному антигену, выявляются у больных аутоиммунным гепатитом ІІІ