Фармакология (Пособие для резидентуры)

сии.

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 7. ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Психотропные (от греч. «psyche» – душа, дух, сознание, «tropos» – направление) средства регулируют психические функции: эмоции, мышление, память, мотивацию, поведение и психомоторную активность. Лекарственные средства этой группы применяют для лечения психозов, депрессии, тревожных расстройств, отставания в психическом развитии, у психически здоровых людей для умень-

лизуют настроение при депрессии и мании) у больныхЦбиполярно-аффективным и шизоаффективным расстройствами.

шения тревоги, эмоционального напряжения и утомления /1, 4/.

По основному действию различают психолептики и психоаналептики. К психолептикам относят-

ся антипсихотические средства, анксиолитики, соли лития и седативные средства.

Антипсихотические (от греч. «anti» – против, «psyche» – душа, дух) средства уменьшают интенсивность бреда и галлюцинаций, остроту эмоциональных переживаний, агрессивность и импульсив-

ность поведенческих реакций, купируют психомоторное возбуждение.

Анксиолитики (от лат. «anxius» – тревожный, полный боязни, охваченный страхом; от греч. «lysis»

– растворение) снимают тревогу, страх.

Нормотимические средства (соли лития) оказывают антиманиакальное (от греч. «anti» – приставка, обозначающая противодействиеЭ, «mania» – безумие, страсть) и нормотимическое действие (норма-

Седативные (от лат. «sedatio» – успокоение) средства – химически разнородная группа лекарственных веществ растительного или синтетического происхождения, вызывающих успокоение или уменьшение эмоционального напряжения без снотворного эффекта (в то же время облегчают наступление естественного сна и углубляют его).

Психоаналептики представлены психостимуляторами, антидепрессантами, ноотропными средствамиГи аналептиками.

Психостимуляторы (от греч. «psyche» – душа, дух; от лат. «stimulo» – возбуждать, побуждать) повышают умственную и физическую работоспособность, мобилизуют энергетические и функциональные ресурсы организма при апатии, вялости, заторможенности, уменьшают утомление у здоровых людей.

Антидепрессанты (от лат. «depressio» – подавление) оказывают тимоаналептическое действие (от греч. «thymos» – душа, настроение, «ana» – приставка, обозначающая движение вверх, «lepticos» – способный воспринимать), улучшают настроение, возвращают интерес к жизни и оптимизм при депрес-

Ноотропные (от греч. «noos» – душа, мысль, «tropos» – направление) средства повышают интеллект, память, внимание при черепно-мозговой травме, инсульте, атеросклерозе мозговых сосудов, нейроинфекциях, эпилепсии, алкоголизме, астении, хроническом утомлении, а также у здоровых людей при тяжелом стрессе.

Аналептики (от греч. «ana» – движение вверх, «lepticos» – способный воспринимать) — лекарственные средства, оказывающие непосредственно сильное возбуждающее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Галлюциногены (от лат. «hallutinatio» – бред, «genos» – происхождение) вызывают иллюзии, зрительные и слуховые галлюцинации, бред, психическую зависимость без влияния на память и ориентацию. Свойствами галлюциногенов обладают диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), атропин, фенциклидин, мескалин (алкалоид североамериканского кактуса лофофора), псилоцибин и псилоцин (алкалоиды мексиканских грибов родов Psilocibe и Stropharia), продукты индийской конопли, со-

252

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

держащие каннабиноиды (марихуана, гашиш, анаша). Другие названия галлюциногенов – психото-

миметики, или психодислептики.

Некоторые психотропные средства можно отнести к разным группам. Созданы антипсихотические средства (сульпирид) и анксиолитики (алпразолам) со свойствами антидепрессантов, ноотропные средства с противотревожными свойствами (мексидол, аминофенилмасляная кислота). Анксиолитики диазепам, лоразепам и феназепам по выраженности седативного эффекта приближаются к слабым антипсихотическим средствам. Клинический опыт свидетельствует также, что представители

разных фармакологических групп могут быть эффективны при одном и том же психопатологическом синдроме, например, при маниях с успехом применяют соли лития и карбамазепин, при тревожных синдромах и обсессивно-фобических расстройствах – анксиолитики и антидепрессанты группы се- лективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Многие феноменологически близ-

ний (ложных убеждений), различных типов галлюцинаций (слуховыеЦ, зрительные, иногда тактильные или обонятельные) и дезорганизованным мышлением. Шизофрения является наиболее распространенным психотическим расстройством. Это генетическое заболевание с высокой степенью наследования.

кие депрессии (например, тревожные) можно купировать не только с помощью седативных антидепрессантов, но и с помощью анксиолитиков, антипсихотических средств, солей лития или карбамазе-

пина /1, 6/.

7.1. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антипсихотические средства уменьшают психотические симптомы широкого спектра заболева-

ний, включая шизофрению, биполярное расстройство, психотическую депрессию, психозы, связанные с деменцией, и лекарственные психозы. Они также могут улучшить настроение, устранить беспокойство и нарушения сна, но они не являются препаратами выбора, если эти симптомы являются основными у непсихических пациентов. Нейролептики (от греч. “neuron” – нерв, “lepticos” – способный воспринимать) являются подтипом антипсихотических препаратов (в основном относятся к первому поколению антипсихотиков, так называемых «типичных»), в большей степени вызывающие экстрапирамидные побочные эффекты в терапевтических дозах или каталепсию у экспериментальных животных. Второе поколение или «атипичные» антипсихотики в настоящее время являются наиболее широко используемым типом антипсихотических препаратов.

БлокадаГ5-HT2A-рецепторов является ключевым фактором в механизме действия второго поколения таких антипсихотических препаратов, как клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол, сертиндол и др. Эти препараты являются обратными агонистами рецептора 5-HT2A, то есть они блокируют конститутивную активность этих рецепторов. Кроме того, клозапин и оланзапин являются обратными агонистами 5-HT2C.

Термин «психоз» обозначает различные психические расстройства, которые характеризуются наличием заблужде-

Существует несколько теорий развития шизофрении. Серотониновая гипотеза шизофрении под-

тверждается развитием галлюцинаторных эффектов стимуляцией 5-HT2A и 5-HT2C рецепторов. Стимуляция 5-HT2A рецепторов приводит к деполяризации глутаматных нейронов и стабилизации

NMDA рецепторов на постсинаптических нейронах. Эти рецепторы модулируют высвобождение до-

фамина, норэпинефрина, глутамата, АМК и ацетилхолина в коре головного мозга, лимбической си-
стеме и стриатуме. Стимуляция 5-HT2C-рецепторов приводит к ингибированию коркового и лимби-
ческого релиза дофамина.	Э

Существующая дофаминовая гипотеза шизофрении объясняет положительные (галлюцинации, бред) и негативные симптомы шизофрении (эмоциональные притупление, социальная отчужденность, отсутствие мотивации и способности испытывать удовольствие), депрессию, однако не способ-

253

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

на объяснить когнитивные нарушения. Предполагают, что чрезмерная лимбическая дофаминергическая активность играет роль в развитии психоза.

Подтверждением дофаминовой теории несколько фактов. Во-первых, частичные агонисты дофамина арипипразол, брекспипразол и бифепрунокс выраженно блокируют постсинаптические D2- рецепторы в мезолимбической и стриатально-лобной системе. Во-вторых, препараты, увеличивающие дофаминергическую активность, такие как леводопа, бромокриптин, амфетамины и апоморфин могут усугубить шизофренический психоз или продуцировать психоз de novo у некоторых пациентов.

И, наконец, в мозге шизофреников, не принимавших антипсихотики, после вскрытия наблюдается Ц

повышение уровня дофамина и высокая плотность дофаминовых D2-рецепторов в скорлупе, прилежащем и хвостатом ядре.

Однако атипичные антипсихотические препараты обладают слабым антагонизмом к D2-рецеп- тору и более выраженным к 5-HT2A-рецепторам.

Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением функций ионотропных NMDA рецепторов. Антагонисты NMDA рецепторов, такие как фенциклидин и кетамин, обостряют когнитивные нарушения и психоз у пациентов с шизофренией. Атипичные антипсихотические препараты, в частности, селективные антагонисты 5-HT2A, устраняют эффекты неконкурентных блокаторов NMDA рецепторов. С другой стороны, агонисты метаботропных глутаматных рецепторов

(в частности, mGLuR2/3), могут быть эффективным при шизофрении.

Антипсихотические средства классифицируются на основании химического строения (табл. 7.1)

/1, 3, 6/.

Таблица 7.1. Классификация антипсихотических средств.

Типичные (классические) антипсихотические средства

	Производные		Фенотиазины с аминоалкиль-	Хлорпромазин, Левомепромазин, Ацепромазин
	фенотиазина		ным радикалом
	Г			Флуфеназин, Перфеназин, Трифторперазин,
			Фенотиазины, содержащие
			пиперазиновую группу	Тиопроперазин, Метофеназат
			Фенотиазины с пиперидино-	Тиоридазин, Пипотиазин, Неулептил
			вым радикалом
	Тиоксантены			Хлорпротиксен, Флупентиксол, Зуклопентиксол
	Производные бутирофенона			Галоперидол, Дроперидол
	Производные дифенилбутилпиперидина			Пимозид, Флуспирилен, Пенфлюридол
	Алколоиды и синтетические производные			Резерпин
	раувольфии
	Производные бензамида (аренамида)			Сульпирид
			Э
			Атипичные антипсихотические средства
	Производные дибензодиазепина			Клозапин
	Производные бензизоксазола			Рисперидон
	Тиенобензодиазепины			Олазепин
	Дибензотиазепины			Кветиапин
	Дигидроиндолоны			Зипрасидон
	Дигидрокарбостирилы			Арипипразол
	Производные индола и карболина			Карбидин

254

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Химическая принадлежность характеризует свойства антипсихотических средств (табл.7.2).

Таблица 7.2. Связь химической структуры с активностью и токсичностью антипсихотических препаратов.

						Седа-
Химическая		Соотно-		Сила		тив-	Гипотензив-
	Препарат	шение		дейст-	ЭПН	ное
группа							ное действие
		D2/5-HT2A		Ц		дей-
				вия
						ствие
Фенотиазины:
алифатические	Хлорпрома-	высокое	низкая		средние	сильное	сильное
	зин
пиперазины	Флуфеназин	высокое	высокая		сильные	слабое	очень слабое
Тиоксантены	Тиотексен	очень	высокая		средние	среднее
		высокое
Бутирофеноны	Галопери-	среднее	высокая		выра-	слабое	очень слабое
	дол				женные
Дибензодиазе-	Э				очень
пины	Клозапин	низкое	средняя		слабые	слабое	среднее
Бензизоксазолы	Рисперидон	очень	высокая		слабые	слабое	слабое
		низкое
Тиенобензодиа-	Оланзепин	низкое	высокая		очень	среднее	слабое
зепины					слабые
Дибензотиазе-	Кветиапин	низкое	низкая		очень	среднее	слабое/среднее
пины					слабые
Дигидроиндо-					очень
Г		низкое	средняя			слабое	очень слабое
лоны	Зипрасидон				слабые
Дигидрокарбо-	Арипипра-	среднее	высокая		очень	очень	слабое
стирилы	зол				слабые	слабое

Примечание: ПН – экстрапирамидные нарушения.

Антипсихотические средства блокируют дофаминовые рецепторы, некоторые средства являются антагонистами α-адренорецепторов, М-холинорецепторов, гистаминовых Н1-рецепторов и серотониновых 5-HT2-рецепторов, активируют 5-НТ1-рецепторы.

В организации психической деятельности важную роль играют дофаминергические проводящие пути головного мозга (рис. 7.1):

нигростриатарная система состоит из аксонов нейронов черной субстанции среднего мозга, образующих синапсы на нейронах стриатума (преимущественно в хвостатом ядре). Содержит 80%

дофамина головного мозга, регулирует поступление информации в кору больших полушарий и моторику;

мезолимбическая система – путь от среднего мозга к лимбической системе. Регулирует эмоци- онально-мотивационное реагирование;

мезокортикальная система – проекции от среднего мозга к коре лобной и височной доли. Участвует в формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана действий;

тубероинфундибулярная система – проекция от гипоталамуса к гипофизу. Контролирует секрецию пролактина и гормона роста.

Увеличение выброса дофамина, торможение его нейронального захвата и окисления в норэпинефрин (уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы) в дофаминергических синапсах

255

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
нигростриатарной, мезолимбической (продуктивные, аффективные симптомы) и мезокортикальной
(негативные симптомы) систем приводит к развитию психозов.
Префронтальная			Скорлупа
кора
			Хвостатое
			ядро
Прилежащее
ядро			Рис. 7.1. Дофаминергиче-
			ские пути /7/.
Гипоталамус
Гипофиз			Черное
			вещество
Мезокортикальный путь
Мезолимбический путь
		Вентральная
Нигростриатарный путь		область
		покрышки
Тубероинфундибулярный путь
				III
				Казеозный
Антипсихотические средства по конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина.
				лимфаденит
В настоящее время описано пять дофаминовых рецепторов, состоящих из двух отдельных се-
мейств: D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4) рецепторные группы.
D1-рецептор увеличивает цАМФ за счет G-связанной активации аденилатциклазы, и находится в
основном в скорлупе, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и коре.
D5-рецептор также увеличивает цАМФ и обнаруживается в гиппокампе и гипоталамусе.
D2-рецептор снижает цАМФ (посредством Gi-связанного ингибирования аденилатциклазы) и ин-
гибирует кальциевые каналы, но открывает калиевые каналы. Обнаруживается как пре-, так и постси-
наптически на нейронах в хвостато-путаменовой областиЦ, прилежащем ядре и обонятельном бугорке.
D3-рецептор также снижает цАМФ и находится в лобной коре, мозговом веществе и среднем мозге.
D4-рецепторы снижают цАМФ и концентрируются в коре.
Антипсихотические препараты первого поколения захватывают D2-рецепторы, а их аффинность
связывания коррелирует с антипсихотической и экстрапирамидной активностью. Для антипсихоти-
ческой эффективности типичные антипсихотики должны вводиться в дозах, захватывающих не менее
60% стриатальных D2-рецепторов. При захвате более 80% стриатальных D2 рецепторов возникают экс-
трапирамидные нарушения.
Антипсихотики второго поколения клозапин и оланзапин, эффективны при захвате 30–50% до-
	Э			серотониновыми ре-
фаминовых рецепторов, что связано с их конкурентным антагонизмом с 5-HT2A
цепторами.
Арипипразол взаимодействует с большим процентом D2-рецепторов, но этот препарат не вызы-
вает экстрапирамидные нарушения, потому что является частичным агонистом D2-рецепторов, про-
являет антагонизм к 5-HT2A и частичный агонизм к 5-HT1A рецепторам.
Как видно, действие некоторых антипсихотических средств обусловлено взаимодействием лекар-
ственных средств с серотониновыми рецепторами:
Г
блокада 5-НТ2А-рецепторов коры больших полушарий ослабляет отрицательную дефицитар-
ную симптоматику психозов, депрессию, улучшает познавательные функции. Эти рецепторы

256

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

модулируют высвобождение дофамина, норэпинефрина, глутамата, ГАМК и ацетилхолина в коре головного мозга, лимбической области и стриатуме. Клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, сертиндол и др. являются обратными агонистами рецептора 5-HT2A, то есть они блокируют конститутивную активность этих рецепторов.

блокада 5-НТ2С-рецепторов вызывает противотревожный эффект, повышает аппетит. Клозапин, азенапин, оланзапин являются обратными агонистами 5-НТ2С-рецепторов.

Эти данные еще раз доказывают участие различных медиаторных систем в механизме действия антипсихотических средств:

Хлорпромазин: α1 = 5-HT2A > D2> D1

Галоперидол: D2> α1> D4 > 5-HT2A> D1> H1

Клозапин: D4 = α1> 5-HT2A> D2 = D1

Оланзапин: 5-HT2A> H1> D4> D2> α1> D1

Арипипразол: D2 = 5-HT2A> D4> α1 = H1>> D1

Кветиапин: H1> α1> M1,3> ЭD2> 5-HT2A

Антипсихотические средства в сочетании с физическим охлаждением снижают температуру тела при лихорадке и вызывают гипотермию у здоровых людей. Они угнетают центр теплопродукции гипоталамуса за счет блокады его α-адренорецепторов и серотониновых рецепторов, расширяют сосуды кожи и увеличивают теплоотдачу как антагонисты α-адренорецепторов. Управляемую гипотермию, вызываемую антипсихотическими средствами, используют в анестезиологии для повышения устойчивости тканей к гипоксии при операциях с экстракорпоральным кровообращением. Антипси-

хотические средства применяют при лихорадке в случае неэффективности жаропонижающих средств.

активация 5-НТ1-рецепторов усиливает антипсихотическое действие, уменьшает негативную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства. Так, кветиапин, клозапин, оланзапин являются парциальными агонистамиЦ5-HT1А-рецепторов.

АнтипсихотическиеГсредства, блокируя D2-рецепторы в триггерной зоне рвотного центра и ядре солитарного тракта, устраняют тошноту и рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, лучевой терапии и химиотерапии. Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфина. Антипсихотические средства – производные фенотиазина и бутирофенона купируют также рвоту вестибулярного происхождения. Антипсихотические средства не применяют при тошноте и рвоте беременных из-за тератогенного эффекта. Антипсихотические средства подавляют упорную патологическую икоту, например при опухоли спинного мозга.

Антипсихотические средства с седативным эффектом (нейролептики) как α-адреноблокаторы снижают АД по ортостатическому типу. Через несколько недель после начала терапии наступает толерантность к гипотензивному эффекту. В больших дозах антипсихотические средства угнетают сосудодвигательный центр продолговатого мозга.

Антипсихотические средства могут вызывать синусовую тахикардию в результате блокады М-холинорецепторов сердца и рефлекторной реакции на снижение АД. Они также удлиняют эффективный рефрактерный период и потенциал действия кардиомиоцитов. Изменение этих электрофизиологических показателей сопровождается у части больных удлинением интервала QT, что создает риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэта», фибрилляции желудочков и острой недостаточности кровообращения.

Антагонисты D2-рецепторов увеличивают продукцию пролактина лактотропными клетками передней доли гипофиза. Этот эффект проявляется при приеме антипсихотических средств даже в малых дозах, так как в гипофизе отсутствует ГЭБ. При гиперпролактинемии у женщин нарушается менструальный цикл, снижается либидо, возникают галакторея, бесплодие, происходит вирилизация. У мужчин гиперпролактинемия проявляется импотенцией, гинекомастией, бесплодием. Длительное

257

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

течение гиперпролактинемии вызывает психические нарушения (депрессию, тревогу, враждебность), остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, рак молочных желез. Гиперпролактинемия стабильно сохраняется в течение всего времени лечения антипсихотическими средствами, но быстро прекращается после их отмены.

Антипсихотические средства могут вызывать эффекты блокады М-холинорецепторов. Антагонизм с центральными М-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные нарушения, но может сопровождаться ухудшением когнитивных функций. Блокада периферических М-холинорецепторов

проявляется расширением зрачков, угнетением аккомодации, тахикардией, сухостью во рту, уменьшением секреции бронхиальной слизи и желудочного сока, расслаблением гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря. Хлорпромазин вызывает миоз вследствие выраженного антагонизма с α-адренорецепторами.

особенно углеводов. Может развиться гипергликемияЦ, гиперлипидемия, диабетический кетоацидоз.

При однократном приеме антипсихотические средства уменьшают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг. Антипсихотические средства могут, как купировать судороги и потенцировать действие противосудорожных средств, так и увеличивать готовность к судорогам и облегчать их развязывание. Антипсихотические средства не назначают при эпилепсии, если больные не получают противосудорожно-

го лечения.

Большинство нежелательных эффектов антипсихотических препаратов являются продолжения-

ми их известных фармакологических действий.

Многие антипсихотические препараты вызывают «псевдодепрессию», которая может быть связана с лекарственной акинезией. Спутанное состояние может возникать при очень высоких дозах пре-

паратов, обладающих выраженным антимускариновым действием.

В спектре побочных эффектов антипсихотических средств – угнетение дыхательного центра, ортостатическая гипотензия, тахикардия, блокада М-холинорецепторов, лейкопения до агранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотодерматоз, аллергические реакции. Хлорпромазин может вызывать холестатическую желтуху аллергической природы, оказывает сильное местное раздражающее

действие.

Клозапин и оланзапин приводят к увеличению веса, что требует контроля за приемом пищи,

иперпролактинемия у женщин приводит к аменорея-галакторейному синдрому и бесплодию; у мужчин к потере либидо, импотенции, и может привести к бесплодию. Гиперпролактинемия может вызыват остеопороз, особенно у женщин (табл. 7.3).

Таблица 7.3. Побочные эффекты антипсихотических препаратов.

	Тип		Проявления	Механизм
	Автономная	Снижение аккомодации, сухость во рту,		Блокада М-холинорецепторов
		затрудненное мочеиспускание, запор
	нервная
		Ортостатическая гипотензия,		Блокада α-адренорецепторов
	система
		Э
		импотенция, отсутствие эякуляции
		Синдром Паркинсона, акатизия, дисто-		Блокада дофаминовых рецепторов
		нии
	ЦНС	Тардивная дискинезия		Гиперчувствительность дофаминовых
				рецепторов
		Интоксикационно-спутанное состояние		Блокада М-холинорецепторов
	Эндокринная	Аменорея, галакторея, бесплодие, импо-		Блокада дофаминовых рецепторов
	Г
	система	тенция
	Другие	Увеличение веса		Комбинированная блокада Н1 и
				5-HT2A рецепторов

258

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Клозапин вызывает агранулоцитоз у 1–2% пациентов. Однако нежелательный эффект обратим после прекращения приема препарата. Из-за риска агранулоцитоза, пациенты, принимающие клозапин, должны сдавать еженедельные анализы крови впервые 6 месяцев лечения и каждые 3 недели после этого.

Отложения в передних частях глаза (роговица и хрусталик) распространенное осложнение терапии хлорпромазином. Они могут усугубить нормальные процессы старения хрусталика. Тиоридазин является единственным антипсихотическим препаратом, приводящим к развитию отложений в сет-

чатке, что в запущенных случаях может напоминать пигментный ретинит. Скопления обычно связаны с «потемнением» зрения. Максимальная суточная доза тиоридазина должна быть ограничена до 800 мг/сут для снижения риска возникновения этого осложнения.

Прямым следствием мышечной ригидности являетсяЦповышение температуры тела. Характерен неправильный тип лихорадки, часто с инверсией температурной кривой, когда утренняя температура

Тиоридазин в дозах, превышающих 300 мг в сутки, вызывает обратимые отклонения зубца Т. Передозировки тиоридазина приводят к желудочковым аритмиям, например, torsades de pointes, блокада

сердечной проводимости и внезапная смерть. Клозапин иногда вызывает миокардит.

Наиболее тяжелыми неврологическими осложнениями являются экстрапирамидные нарушения.

Влияние антипсихотических средств на моторику приведены в табл. 7.4.

Самое частое осложнение – паркинсонизм (у 30–50% больных), наиболее тяжелое – поздняя дис-

кинезия (у 15–30%).

выше вечернейГ. ТемператураЭчаще всего фебрильная: 38,5-42°С. Описаны редкие случаи атипичного злокачественного нейролептического синдрома с незначительным подъемом температуры или даже без него. Из-за стрессового лейкоцитоза и высокой температуры можно ошибочно предположить развитие инфекционного процесса.

Экстрапирамидные побочные эффекты осложняют течение основного заболевания, увеличивая

выраженность аффективных, негативных и когнитивных расстройств.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – опасное для жизни состояние возникает у пациентов, которые чрезвычайно чувствительны к экстрапирамидному действию антипсихотиков. При-

чиной развития считают чрезмерно быструю блокаду постсинаптических дофаминовых рецепторов.

Прогрессирующая мышечная ригидность – первый и ранний симптом заболевания, обычно предшествующий повышению температуры. Степень выраженности мышечной ригидности разная – от гипертонуса мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям. Повреждение мышц отражает повышенный уровень мышечной креатинкиназы. При приеме атипичных нейролептиков симптоматика, в том числе мышечная ригидность, вы-

ражена слабее, может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вообще.

При ЗНС могут наблюдаться экстрапирамидные расстройства: бради- и акинезия, симптом «зуб-

чатого колеса», миоклонус, тремор, опистотонус, акатизия, эпилептиформные припадки, нистагм и др.

Вегетативные сдвиги проявляются тахикардией и другими дизритмиями, лабильностью артериального давления (повышение систолического давления на начальных этапах заболевания и его снижение вплоть до коллапса при ухудшении состояния), тахипноэ, бледностью кожи, потливостью, слюнотечением, недержанием или задержкой мочи. Важный признак ЗНС – симптомы обезвоживания: сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи, обложенный язык.

Возникают различные психические нарушения: тревога, спутанность, возбуждение или делирий, тяжелая кататония. Кататоническая симптоматика в процессе развития ЗНС нарастает и вскоре перекрывает экстрапирамидные нарушения.

В начале курса целесообразно энергичное лечение экстрапирамидного синдрома противопаркинсоническими препаратами. Вводят диазепам и дантролен для миорелаксации, можно применить дофаминомиметик бромокриптин. При лихорадке используют физическое охлаждение. После выздоровления показан переход на атипичные нейролептики.

259

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 7.4. Неврологические побочные эффекты антипсихотических средств /8/.

Реакция

Время появ-

Клинические проявления

ления после

Патогенез

Коррекция

начала тера-

пии

1

2

3

4

5

Судороги языка, жевательных

(тризм) и мимических (гри-

масы) мышц, насильственное

содружественное отведение

(ранняя

глазных яблок, кривошея,

Центральные

вращение, разгибание или

Антагонизм с

М-холиноблокаторы

сгибание туловища и конеч-

дофамином

(Бипериден, Тригек-

ностей с приданием вычур-

1–7 сут

или сенсити-

сифенидил), Кофе-

дистония

ных поз, дисфагия, дизарт-

зация

ин, бензодиазепино-

рия, диспноэ. Двигательные

D-рецепторов

вые анксиолитики,

нарушения сопровождаются

Пиридоксин

Острая

страхом, тревогой, сужением

сознания, профузным пото-

отделением, слезотечением,

сосудистыми реакциями

Двигательное беспокойство,

Антагонизм с

Противопаркинсо-

Акатизия

потребность в постоянном

нические средства в

дофамином в

нецеленаправленном движе-

сочетании с

1–8 нед

мезокорти-

нии, смене позы, суетливость,

анксиолитиками и

кальной

тревога, раздражительность

β-адреноблока-

системе

торами

Олигокинезия, ригидность,

ЦАнтагонизм с

Противопаркинсо-

Паркинсонизм

тремор (характерен тремор

нические средства

орофациальных мышц – «син-

дофамином в

группы М-холино-

дром кролика»), маскообраз-

стриатуме, по-

блокаторов (Бипе-

ное лицо, неуверенная поход-

5–30 сут

вышенное вы-

риден, Тригексифе-

ка, постуральная неустойчи-

деление глута-

нидил), Амантадин,

вость, гиперсаливация, пот-

миновой кис-

ноотропные сред-

ливость

лоты и ацетил-

ства, Пиридоксин,

холина

плазмаферез, гемо-

сорбция

Кататония, грубый тремор,

Немедленная отмена

синдром

Э

гипертермия, нестабильное

2–3 нед;

антипсихотических

АД, тахикардия, аритмия,

сохраняется

Антагонизм с

средств; глюкокорти-

рабдомиолиз, миоглобине-

несколько

коиды, агонисты

дофамином в

мия, почечная недостаточ-

суток после

D2-рецепторов

ность; летальность – 10–20%.

гипоталамусе,

отмены

(другие противопар-

Симптомы развиваются в те-

стриатуме,

антипсихо-

чение 1–3 дней (а не минуты

спинном мозге

кинсонические

Злокачественный нейролептический

Г

тических

средства неэффек-

или часов, как при злокаче-

ственной гипертермии)

средств

тивны)

260

			ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА	7
			продолжение табл. 7.4.
1	2	3	4	5

	Стереотипные, безболезненные,			Срочная отмена
) дискинезия	непроизвольные, быстрые хо-			антипсихотиче-
	реиформные движения, напо-		Повышенное	ского средства;
	минающие тик: моргание, за-		выделение	снижение дозы
	жмуривание, гримасы, выпаде-	Месяцы и	дофамина в от-	антипсихотиков
	ние языка, непроизвольные об-	годы; сохраня-	вет на блокаду	ухудшает тече-
(поздняя
	лизывание, сосание, жевание;	ется месяцы	D2-рецепторов,	ние дискинезии,
	хореоатетоз или дистония ко-	после отмены	активация	Тиаприд,
	нечностей, сопровождаемые за-	антипсихо-	дофамином	Баклофен,
Тардивная
	стыванием в вычурной позе, пас-	тических	D1-рецепторов и	Вальпроевая
	сивностью, истощаемостью, ис-	средств	гиперчувстви-	кислота,
	терией.		тельных	Токоферол,
			D2-рецепторов	ноотропные
				средства,
				Нифедипин

Применение антипсихотическихЭсредств противопоказаноЦпри болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме, тяжелой депрессии, эпилепсии, выраженном церебральном склерозе, глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы с расстройством мочеиспускания, гиперпролактинемии, сахарном диабете, порфирии, агранулоцитозе, аритмии, артериальной гипотензии, беременности. Производные бензамида опасно назначать больным феохромоцитомой. На время лечения антипсихотическими средствами следует прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости и точности психических и двигательных реакций.

7.1.1. ГАнтипсихотические средства с седативным эффектом (нейролептики)

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА С АМИНОАЛКИЛЬНЫМ РАДИКАЛОМ

Хлорпромазин (Аминазин), Левомепромазин (Тизерцин). Производные фенотиа-

зина с аминоалкильным радикалом. Оказывают только умеренный антипсихотический эффект и сильное седативное действие. Купируют галлюцинаторно-бредовое и маниакальное возбуждение (левомепромазин вызывает сон). В первые дни лечения вызывают симптомы нейролептического синдрома: возникают вялость, сонливость, ощущение полного безразличия, чувство тупости в голове, моторная заторможенность. Хлорпромазин вызывает депрессию.

Антипсихотические средства с седативным эффектом потенцируют действие наркозных, снотворных средств, этанола, анальгетиков.

При искусственной гипотермии хлорпромазин способствует понижению температуры тела. Обычно для этой цели препарат применяют в сочетании с другими нейротропными препаратами

(так называемые литические смеси).

В состав литических смесей наряду с хлорпромазином входят противогистаминные препараты (прометазин, дифенгидрамин и др.), анальгетики (промедол или др.), например, хлорпромазина 2,5% раствора 1-2 мл, прометазина 2,5% раствора 2 мл (или дифенгидрамина 2% раствора 2 мл), промедола 2% раствора 1 мл. Смеси вводят внутримышечно или внутривенно.

261