Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Хлордиазепоксид	Диазепам	Празепам	Хлоразепад (неактивный)
Дезметилхлордиазепоксид*
Демокзепам		Дезметилдиазепам*	Алпразолам и триазолам
Гидроксиэтил-		Оксазепам*	α-гидроксиметаболиты*
флуразепам*
Флуразепам		КОНЪЮГАЦИЯ		Лоразепам
Дезалкил-
флуразепам*
		ВЫДЕЛЕНИЕ
		МОЧИ
Рис. 7.5. Биотрансформация бензодиазепинов.
Так как препараты феназепам, диазепам, оксазепам, лоразепам были рассмотрены в главе 6.2,
остановимся на следующих представителях данной группы.
Хлордиазепоксид (Хлозепид, лениум) – первый представитель группы анксиолити-
ков. Кроме характерных для БДЗ свойств, угнетает центральные симпатические влияния, обладает
антиаритмическим эффектом. Вызывает расслабление мускулатуры матки, обладает антигипоксиче-
скими свойствами (в том числе при инфаркте миокарда).
После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (пища замедляет абсорбцию), Cmax достигает-
ся через 0,5–4 ч, Cmax основного метаболита дезметилхлордиазепоксида — 8–24 ч, t1/2 из плазмы состав-
ляет 7–28 ч. Проходит через Г		Ц
	Б, плаценту, проникает в грудное молоко. После окончания лечения
метаболиты обнаруживаются в плазме в течение долгого времени: t1/2 хлордиазепоксида — 5–30 ч,
дезметилхлордиазепоксида – 18 ч, демоксепама – 14–95 ч, дезметилдиазепама – 30–100 ч, оксазепама –
5–15 ч. Выводится преимущественно почками. Хлордиазепоксид и его активные метаболиты сильно
кумулируют при повторном применении.
Применяется при состоянии напряжения и беспокойства, сочетающемся с бессонницей, в психи-
атрической практике, для премедикации, при алкогольной абстиненции.
Клоразепат представляет собой бензодиазепин сверхдлительного действия. Оказывает сильное
анксиолитическое действие, Эмиорелаксирующий и седативный эффект выражены слабо. Препарат
является пролекарством, около 80% введенной дозы подвергается метаболизму с образованием ак-
тивного метаболита дезметилдиазепама. Пиковые уровни активного метаболита в плазме наблюда-
ются через 30–120 мин после перорального приема. Клоразепат полностью метаболизируется до де-
сметилдиазепама в ЖКТ, и, таким образом, фармакологические свойства клоразепата в значительной
степени обусловлены дезметилдиазепамом, который отвечает за большинство терапевтических эф-
фектов клоразепата.
КлоразепатГназначают в основном при лечении алкогольной абстиненции и эпилепсии. Доступен
клоразепат SD (форма с контролируемым высвобождением), который может снизить частоту побоч-

272

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

ных эффектов, так как при пропуске дозы происходят менее глубокие колебания уровней в плазме крови, что может устранить риск внезапных приступов у больных с эпилепсией.

Алпразолам обладает средней продолжительности действия.

Всасывается быстро и полностью, Cmax – 1–2 ч. Проходит через плаценту, ГЭБ, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени до малоактивных или неактивных метаболитов, в метаболизме участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. t1/2 – 11–16 ч, выводится преимущественно почками. Кумуляция при повторном назначении минимальная.

типаническое действие. Применяется преимущественно для кратковременного снятия чувства беспокойства, страха при панических расстройствах, тревожных неврозах, социофобии.

У алпразолама менее выражен снотворный эффектЦ. Препарат оказывает антидепрессивное и ан-

Медазепам (Мезапам, Рудотель) обладает всеми основными видами действия БДЗ.

После приема внутрь быстро всасывается, Cmax достигается через 1-2 ч. Метаболизируется путем гидроксилирования, N-деметилирования, окисления с образованием активных метаболитов: нордиазепам, диазепам, десметилдиазепам, оксазепам. Нордиазепам имеет длительный t1/2, накапливается в организме и оказывает выраженное седативное действие. Метаболиты выводятся почками (63–85%) и через кишечник (15–37%). t1/2 – 20–176 ч. После завершения приема значимые концентрации метаболитов определяются в плазмеЭв течение 3–14 дней.

Медазепам устраняет состояние тревоги, чувство страха, психоневротическое напряжение, общее двигательное возбуждение, избыточную суетливость, восстанавливает эмоциональное поведение и оказывает стабилизирующее влияние на вегетативную нервную систему. Восстанавливает критическую оценку собственного заболевания. Противоэпилептическое, центральное миорелаксирующее, седативное и снотворное действие выражено в меньшей степени («дневной» транквилизатор), чем у типичных анксиолитических средств производных бензодиазепина.

Тофизопам (Грандаксин) – атипичное производное диазепина. Препарат обладает анксиолитическойГактивностью, но не вызывает сонливости («дневной» анксиолитик), не оказывает миорелаксирующего и противосудорожного действия. Оказывает вегетостабилизирующее и стресспротективное действие, расширяет коронарные сосуды. Ввиду существенного отличия химической структуры от прочих БДЗ почти не вызывает перекрестного привыкания и синдрома отмены (при соблюдении дозировок).

При приеме внутрь быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, Cmax в крови достигается в течение 2 ч. t1/2 составляет 6–8 ч, метаболиты не активны. Выводится преимущественно почками (60–80%). Не кумулирует.

Применяется при неврозах и неврозоподобных состояниях, реактивной депрессии, кардиалгии, миастении, миопатии, нейрогенных мышечных атрофиях и других патологических состояниях, когда противопоказаны анксиолитики с выраженным миорелаксирующим действием. Также используется в наркологии при алкогольном и опиоидном абстинентном синдроме и постабстинентном состоянии.

БДЗ применяют при всех видах тревожных расстройств. При лечении неврозов они имеют как преимущества, так и некоторые недостатки (табл. 7.7).

На сегодняшний день заменой БДЗ в лечении генерализованных тревожных расстройств и некоторых фобий, могут послужить антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонин и норэпинефрина (СИОЗСН). Однако эти препараты имеют медленное начало действия и, соответственно, минимальную эффективность при острых тревожных состояниях.

273

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 7.7. Соотношение польза/риск БДЗ при лечении неврозов.

Преимущества	Недостатки
Быстрое начало действия	Риск зависимости
Относительно высокий терапевтический	Угнетение функций ЦНС (снижение умствен-
индекс	ной активности и нарушение координации
	движений)
Наличие антидота (флумазенил) для лече-	Ц
	Аддитивное угнетение ЦНС при введении с
ния передозировки	другими психодепрессантами, например, с
	этанолом
Практически отсутствие индукции микро-	Амнестические эффекты
сомальных ферментов печени
Минимальные эффекты на сердечно-
сосудистые или вегетативные функции

При лечении алкогольнойЭабстиненции, долго действующие БДЗ (хлордиазепоксид, диазепам)

требуют менее частого дозирования, так как их активные метаболиты выводятся медленно. Однако препараты и их активные метаболиты могут накапливаться, особенно у пациентов с нарушением функции печени. Анксиолитики короткого действия (лоразепам, оксазепам) быстро превращаются в неактивные водорастворимые метаболиты, не накапливаются и могут применяться у больных алкоголизмом с заболеваниями печени.

БДЗ с выраженным противосудорожным действием (клоназепам, диазепам и др.) могут быть эффективны при лечении эпилепсии, эпилептического статуса (см. главу 6). Некоторые препараты с выраженнымГмиорелаксирующим действием (диазепам, хлордиазепоксид и др.) показаны при спастических состояниях, связанных с поражением головного или спинного мозга и др.

Их используют для премедикации перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими процедурами, для вводного наркоза, при атаралгезии в сочетании с анальгетиками (мидазолам, диазепам и др.).

Побочные эффекты при приеме БДЗ объединяются понятием «поведенческая токсичность» – признаки угнетения ЦНС: сонливость в дневное время, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, головная боль, головокружение, атаксия и др. Возможно нарушение когнитивных функций.

Не рекомендуется применять БДЗ в качестве единственных средств при лечении тревоги в сочетании с депрессией, так как возможны суицидальные попытки. Однако некоторые из анксиолитиков (алпразолам, лоразепам, оксазепам) эффективны при лечении тревоги на фоне депрессивных состояний различного генеза.

Возможно развитие привыкания, лекарственной зависимости (физической и/или психической) и

синдрома отмены. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении (свыше 6 месяцев), особенно в высоких дозах, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. Синдром отмены проявляется в виде тремора, судорог, рвоты, повышенной потливостью, в тяжелых случаях – деперсонализацией, галлюцинациями, эпилептическими припадками (при эпилепсии).

Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Дети очень чувствительны к угнетающему центральную нервную систему действию БДЗ. Использование непосредственно перед родами или во

274

Анксиолитики III поколения

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

время родов может вызывать у новорожденного синдром «вялого ребенка»: угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотония, гипотермия и слабый акт сосания.

При передозировке БДЗ вводится специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов – флумазенил (подробно рассмотрен в главе 6.2).

Продолжительность приема большинства транквилизаторов не должна превышать 2–3 недели. Прием клоназепама и алпразолама возможен в течение максимум трех месяцев.

Буспирон быстро всасывается, но подвергаетсяЦобширному метаболизму путем гидроксилирования и деалкилирования с образованием нескольких активных метаболитов. Основной метаболит – 1-(2-пиримидил) пиперазин (1-PP) блокирует α2-адренорецепторы. Роль 1-PP в

Буспирон обладает селективным анксиолитическим действием. Препарат снимает беспокойство, не вызывая выраженные седативные, снотворные или эйфорические эффекты. В отличие от БДЗ, препарат не имеет противосудорожных или миорелаксирующих свойств. Буспирон

не взаимодействует напрямую с ГАМК-системой.

Препарат является частичным агонистом 5-HT1A рецепторов, а также имеет сродство к дофамино-

вым D2-рецепторам головного мозга.

При резком прекращении приема препарата беспокойство или признаки отмены отсутствуют. В

отличие от БДЗ анксиолитические эффекты буспирона могут проявиться через 3-4 недели (непригоден для лечения острых тревожныхЭсостояний). Препарат применяют при генерализованных тревожных состояниях, при панических расстройствах он менее эффективен.

центральном действии буспирона неизвестна. Рифампицин уменьшает период полувыведения буспирона, эритромицин, кетоконазол, грейпфрутовый сок наоборот повышают его уровень в плазме.

БуспиронГвызывает меньше психомоторных нарушений, чем БДЗ и не влияет на навыки вождения. Препарат не усиливает действие обычных седативно-снотворных препаратов, этанола или трициклических антидепрессантов. В единичных случаях у пациентов были отмечены парадоксальные реакции в виде ощущения беспокойства и нарушений сна.

Иногда наблюдаются боль в груди, тахикардия, сердцебиение, головокружение, нервозность,

головная боль, шум в ушах, желудочно-кишечные расстройства, парестезии, может произойти дозозависимое сужение зрачка.

Анксиолитические свойства обнаружены и у β-адреноблокаторов. Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премеди-

кации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно), неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не следует.

Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действующих анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возможности лишенных побочных эффектов. В

этом отношении представляют интерес антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серотониновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества, взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.

275

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

7.3. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)

Для лечения маниакальных состояний применяются соли лития Альтернативой солям лития при биполярно-аффективном расстройстве могут служить:

противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам, вальпроевая кислота, ламотриджин, топирамат, габапентин);

атипичные антипсихотические средства (оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол);

При биполярно-аффективномЭрасстройстве литийЦпроявляет антиманиакальные и нормотимические свойства – нормализует настроение при мании и депрессии.

блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

В XIX в. соли лития назначали больным подагрой, так как лития урат хорошо растворяется в воде и выводится почками. В начале XX в. лития бромид получил распространение как седативное и противосудорожное

средство. Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний.

Мания – болезненно повышенное возбужденное состояние; одна из фаз маниакально-

депрессивного психоза (от греч. mania – безумие).

Литий – самый легкий щелочной металл (группа Ia), обладает такими же химическими свойства-

ми, как у натрий и калий.

Биохимическая основа терапии литием до конца не изучена.

Литий подавляет передачу сигналов инозитола за счет его истощения внутри клеток и ингибирует многофункциональную протеинкиназу – киназу-3 гликогенсинтазы (glycogen synthase kinase-3, GSK-3). GSK-3 участвует в передаче сигналов через инсулин/инсулиноподобный фактор роста, нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) и др. Индуцированное литием ингибирование GSK-3 приводит к снижению фосфорилирования регуляторного белка β-катенина, которыйГнакапливается и перемещается в ядро. Там β-катенин облегчает транскрипцию множества белков. Пути, которые способствуют накоплению β-катенина через ингибирование GSK-3 модулируют энергетический обмен, обеспечивают нейрозащиту и повышают нейропластичность.

Литий по своим свойствам близок к натрию. Он может заменять натрий в возникновении потенциалов действия и в обмене Na+-Na+ через мембрану (тормозит последний процесс), то есть после введения лития в организм обмен Li+-Na+ постепенно замедляется. В терапевтических концентрациях не оказывает значительного влияния на Na+-Ca2+ обменник или Na+/K+-АТФазу.

Литий изменяет уровень IP3 и DAG в головном мозге. Они являются вторичными посредниками как для α- адренергической, так и для мускариновой передачи. Литий ингибирует инозитолмонофосфатазу (inositol monophosphatase, IMPase) и другие важные ферменты в нормальной рециркуляции мембранных фосфоинозитидов, включая преобразование IP2 (инозитолдифосфат) в IP1 (инозитолмонофосфат) и преобразование IP1 в инозитол (рис. 7.6). Этот блок приводит к истощению свободного инозитола и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, PIP2), мембранного предшественника IP3 и DAG. Так как во время маниакального эпизода заметно увеличивается активность PIP2-зависимых путей, уменьшение PIP2 приводит к угасанию активности этих путей.

Литий влияет на обмен фосфоинозитола, концентрацию мио-инозитола1 в человеческом мозге, является частью инициирующего каскада внутриклеточных изменений.

1 Мио-инозитол является передатчиком сигнала во внутриклеточных сигнальных каскадах в форме различных инозитолфосфатов и фосфатидилинозитоловых липидов, участвуя в регуляции уровней внутриклеточного кальция, передаче сигнала от рецептора инсулина, расщеплении жиров и снижении уровня холестерина в крови, модуляции активности нейротрансмиттеров.

276

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Рецептор

PI

Инозитол

PI3

PI1

PI2

Эффекты

Литий

Рис.7.6. Влияние лития на IP3 и DAG.

Ионы лития быстро и почтиЭполностью всасываютсяЦиз желудочно-кишечного тракта, создавая пик концентрации в крови спустя 2–4 ч. Не связываются с белками плазмы. Медленно проникают через ГЭБГ. Концентрация Li+ в головном мозге составляет 40–50% уровня в крови. Ионы лития накапливаются в стриатуме, гипоталамусе и гипофизе.

Литий может ингибировать чувствительную к норэпинефрину аденилатциклазу. Такой эффект

может быть связан как с его антидепрессантным, так и с его антиманиакальным действием.

Влияние на системы вторичных мессенджеров, включая активацию аденилатциклазы и оборот фосфоинозитола, действует на G-белки. Литий может разъединять рецепторы от их G-белков. Так, два наиболее распространенных побочных эффекта лития, полиурия и субклинический гипотиреоз, мо-

гут быть связаны с отрывом рецепторов вазопрессина и тиреотропного гормона от их G-белков.

Литий уменьшает активность протеинкиназы C нейронов. Изменения передачи сигналов, опосредованной протеинкиназой С, изменяют экспрессию генов и продукцию белков, участвующих в долгосрочных нейропластических событиях, которые могут лежать в основе долгосрочной стабилиза-

ции настроения.

Примерно 95% однократно принятой дозы элиминируется с мочой (70% – за 6–12 ч, остальное количество – в течение 10–14 сут); 80% реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах. Период полуэлиминации составляет 20–24 ч. При повторном приеме экскреция ионов лития ускоряется в первые 5–6 сут, затем наступает состояние равновесия, когда поступление в организм равно элиминации. У пожилых людей выведение ионов лития замедлено. Около 1% ионов лития выводится кишечником, 4–5% – с потом. При повышенной потливости выведение ионов лития преобладает над удалением ионов натрия. Концентрация Li+ в слюне вдвое больше, чем в плазме, в слезах – такая же, как в плазме. Литий поступает в грудное молоко. Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтический индекс соответствует 2–3). Поэтому при применении солей лития необходим регулярный контроль их содержания в крови (оно не должно превышать 1,6 мэкв/л).

Объем распределения и клиренс Li+ изменяются при гипонатриемии (возникает при сопутствующих заболеваниях, уменьшении количества воды и электролитов в организме). Задержку Li+ вызывают фенилбутазон, индометацин и мочегонные средства группы тиазидов. Почечную экскрецию Li+ ускоряют аминофиллин, ацетазоламид, осмотические диуретики, триамтерен.

Показания к назначению препаратов лития:

купирование острой мании и предупреждение рецидива биполярно-аффективного психоза;

профилактика рецидива биполярно-аффективного психоза;

применение также при повторных обострениях депрессии, шизоаффективных расстройствах, хроническом алкоголизме.

277

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Препараты лития противопоказаны при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени, язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной чувствительности, беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, сонливость, периферические отеки, угреподобная

сыпь, аллергические реакции (дерматит, васкулит).

В редких случаях развивается доброкачественная гиперплазия щитовидной железы без значи-

тельного нарушения гормональной функции. Увеличиваются секреция тиреотропного гормона, по-

глощение йода щитовидной железой, умеренно уменьшаетсяЦсодержание йодсвязывающего белка и

тироксина в крови. Предполагают, что литий нарушает йодирование тирозина. Литий может вызы-

вать симптомы гиперфункции паращитовидных желез и нефрогенного несахарного диабета (снижа-

ется чувствительность аденилатциклазы почек к действию вазопрессина, появляются жажда, полиурия).

Длительная терапия препаратами лития создает опасность развития хронического интерстици-

ального нефрита (почечная недостаточность, как правило, не возникает), нейтрофильного лейкоцито-

за, половой дисфункции у мужчин. В редких случаях появляется инсулиноподобный эффект, упло-

щается зубец Т на ЭКГ.

Препараты лития принимают внутрь в таблетках и капсулах. В медицинской практике применя-

ют различные соли лития (карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является лития Экарбонат (Li2CO3). Вводят его только энтерально. Он отличается низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим действием на кишечник.

От антипсихотических средств соли лития отличаются более медленным развитием эффекта (2–3

нед), более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у больных вялости, апатичности).

Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрес-

сий (при маниакально-депрессивном психозе).

ВоГвремя родов почечный клиренс лития значительно снижается, что может привести к интокси-

кации, как матери, так и новорожденного. «синдром вялого ребенка» или «синдром гибкого младенца»,

характеризующийся вялостью, плохим сосанием, тахипноэ, тахикардией, респираторным стрессовым синдромом, цианозом и гипотонией. Препараты лития следует прекратить до родов (или доза долж-

на быть уменьшена на 30–50%). Сразу после родов доза должна быть восстановлена, чтобы предотвра-

тить рецидив заболевания.

Лечение препаратами лития женщин на ранних сроках беременности сопровождается развитием у детей кардиоваскулярной аномалии бштейна (деформации трехстворчатого клапана, дефекта межпредсердной перегородки). Заболеваемость этой аномалией в популяции составляет 1 случай на

20 000 живых доношенных новорожденных, при терапии препаратами лития – 1 случай на 5000. Диа-

гноз может быть поставлен перинатально с помощью ультрасонографии. Аномалия Эбштейна под-

дается хирургической коррекции.

Интоксикации литием проявляется седативным эффектом, тремором, тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей.

Острое отравления проявляется рвотой, диареей, атаксией, дизартрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смертельным исходом. Лечение острых отравлений направ-

лено на ускорение выведения лития из организма. С этой целью назначают осмотические диуретики,

натрия гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.

Литонит – препарат, предложенный для более длительного действия в качестве инъекций. Ис-

пользуют литонит в виде 10% раствора внутривенно.

278

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Литонит используется в качестве неспецифического вспомогательного средства для комплексного лечения больных алкоголизмом. Действие препарата направлено на улучшение метаболических процессов и гемодинамики (за счет входящей в его состав никотиновой кислоты) и уменьшение аф-

фективных расстройств (за счет входящих в его состав ионов лития).

Применяют для:

1.	уменьшения влечения к алкоголю;
2.	ослабления явлений абстиненции;
3.	Ц
	ослабления острой алкогольной интоксикации;
4.	неспецифического вспомогательного лечения алкоголизма.

Улучшает метаболические процессы и гемодинамику, уменьшает аффективные расстройства.

Оказывает нормотимическое, транквилизирующее, ноотропное действие, снижает влечение к этанолу.

Может возникнуть гиперемия кожи лица и верхней части туловища, «приливы» крови к голове,

явления, характерные для никотиновой кислоты. Наблюдаются аллергические реакции (крапивница

и др.). Внутривенное введение препарата должно производиться в горизонтальном положении больного.

Применение литонита противопоказано при беременности, острой почечной и печеночной недо-

статочности, отравлении лекарственными препаратами и другими химическими соединениями, при

плохой переносимости препаратов никотиновой кислоты.

рующих настроение. В ее состав входят карбамазепин и вальпроевая кислота для лечения острой ма-

нии и предотвращения ее рецидивов. Ламотриджин одобрен для профилактики рецидивов. Га-

бапентин, окскарбазепин и топирамат иногда используются для лечения биполярного расстройства.

Арипипразол, хлорпромазин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон одобрены для лече-

ния маниакальной фазы биполярного расстройства. Комбинация оланзапина с флуоксетином и кве-

тиапином одобрена для лечения биполярной депрессии.

На сегодняшний день болееЭширокое распространение получила группа препаратов, стабилизи-

7.4.ГСЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Название этой группы лекарственных средств происходит от латинского слова sedatio – «успокоение».

Несмотря на разнообразие современных анксиолитиков, врачи продолжают назначать седатив-

ные средства для терапии тревожных состояний в связи с их хорошей переносимостью и отсутствием выраженных побочных эффектов.

Седативные средства, оказывая общее успокаивающее действие на ЦНС, уменьшают выражен-

ность реакций на внешние раздражители и дневную активность.

Седативные средства:

усиливают процессы торможения и ослабляют процессы возбуждения в коре больших полу-

шарий;

облегчают наступление естественного сна;

потенцируют эффекты снотворных;

потенцируют эффекты анальгетиков и других нейротропных успокаивающих средств;

не вызывают миорелаксации и атаксии;

не вызывают психической и физической зависимости.

Работоспособность коры больших полушарий зависит от равновесия процессов возбуждения и торможения. Тревога появляется на фоне ослабления процесса торможения или усиления процесса возбуждения.

279

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

К седативным средствам относятся /1, 3/:

1.	Бромиды		Натрия бромид, Калия бромид
2.	Растительные седативные		Валокормид (настойки валерианы, ландыша, красавки,
	средства		рацементол);
а) Валериана лекарственная		•	Валокордин, Корвалол (этилбромизовалерианат, фе-
			нобарбитал, масло мяты перечной);
			Новопассит (экстракты валерианы, боярышника, зве-
			робоя, хмеля, пассифлоры и других растений);
				Ц
			Персен (экстракты валерианы, мелиссы лекарственной и
			мяты перечной)
б) Препараты пустырника			Пустырник пятилопастный, Пустырник сердечный,
			Пассит
с) Препараты пассифлоры			Страстоцвет мясо-красный

Бромиды. Натриевые и калиевые соли брома представляют собой гигроскопичные порошки,

при приеме внутрь оказывают сильное раздражающее действие на слизистую оболочку кишечника,

поэтому их применяют в форме растворов или микстур с крахмальной слизью.

Механизм седативного действияЭ:

 ускоряют угасание условных рефлексов, основанных на процессе возбуждения;

 облегчают выработку тормозящих условных рефлексов;

 улучшают дифференцировку возбуждающих и тормозящих раздражителей.

Таким образом, бромиды усиливают торможение в коре больших полушарий.

Оптимальный терапевтический эффект проявляется при использовании бромидов только в ин-

дивидуальных дозах.

ПриГсильном типе высшей нервной деятельности требуются большие дозы, при слабом – малые дозы.

Анионы брома вытесняют анионы хлора из межклеточной жидкости в головном мозге. При насыщении крови бромидами примерно на 60% общего содержания хлоридов наступает глубокое угнетение дыхательного центра.

В больших дозах бромиды, усиливая торможение в двигательных зонах коры больших полушарий,

оказывают противосудорожное действие при эпилепсии.

В токсических дозах соли брома вызывают сон и кому.

Растворимые бромиды хорошо всасываются из кишечника, создают высокую концентрацию в крови и межклеточной жидкости, плохо проникают в клетки. Концентрация аниона брома в головном мозге в 3–4 раза меньше, чем в крови.

Бромиды выводятся почками. Реабсорбция анионов брома и хлора в почечных канальцах происходит по конкурентному принципу. Небольшая часть дозы бромидов выделяется из организма слезными, потовыми, бронхиальными, слюнными железами, при этом из-за раздражающего действия усиливается секреторная функция желез.

Назначают при тревожных состояниях, истерии, инсомнии с нарушением засыпания и артериальной гипертензии.

Терапевтический эффект бромидов появляется только через 2–3 сут регулярного приема и сохраняется несколько дней после отмены. Длительность курса лечения составляет 2–3 нед.

Симптомы хронического отравления бромидами (бромизм): сонливость, ухудшение памяти, зрительные галлюцинации, бред, тремор век, языка, кистей рук, расстройства речи, снижение аппетита, запор, конъюнктивит, насморк, бронхит, угреподобная кожная сыпь (бромодерма).

280

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

При первых симптомах интоксикации бромиды отменяют. Элиминацию можно ускорить, употребляя 3–4 л жидкости с 5–10 г поваренной соли в сутки.

Препараты валерианы. Валериана лекарственная (Valeriana officinalis) содержит в корнях и корневищах 0,5–2% эфирного масла (борнеоловый эфир изовалериановой кислоты). В растении присутствуют также алкалоиды, сапонины, гликозиды валерозиды, валериановая кислота.

Препараты валерианы оказывают местное, рефлекторное и резорбтивное действие. Рефлексы вызываются вкусом и запахом валерианы, возбуждающими окончания чувствительных нервов в ротовой

и носовой полостях.	Ц

Препараты валерианы ослабляют судороги, вызванные стрихнином и бруцином (у животных в эксперименте). Оказывают нейропротективное действие, ноотропное действие, облегчают засыпание, удлиняют сон, улучшают его качество, потенцируют действие снотворных, антипсихотических средств и анксиолитиков.

Препараты валерианы усиливают в коре больших полушарий процессы торможения и возбуждения, их эффект можно сравнить с действием комбинации бромидов и психостимулятора кофеина. В больших дозах препараты валерианы угнетают ретикулярную формацию среднего мозга. Биологически активные вещества валерианы являются агонистами А1-рецепторов аденозина и бензодиазепиновых рецепторов, стимулируют выделение и подавляют нейрональный захват ГАМК.

Препараты валерианы усиливаютЭсердечные сокращения, препятствуют тахикардии, обладают антиаритмическими свойствами, расширяют коронарные сосуды и улучшают кровоснабжение сердца, снижают АД, оказывая миотропное спазмолитическое действие на артериолы.

Препараты валерианы в виде настойки, жидкого и густого экстрактов применяют при кратковременных субсиндромальных или мягких тревожных расстройствах, нетяжелой инсомнии.

Препараты применяются при кардионеврозе, экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, стенокардии, артериальной гипертензии, климактерических расстройствах, заболеваниях органов пищеварения, сопровождающихся спастической болью.

ПрепаратыГвалерианы не кумулируют.

Препараты пустырника. Пустырник пятилопастный (Leonurus quinquelobatus) и сердечный

(Leonurus cardiaca) содержит алкалоиды (леонурин), флавоноидный гликозид, сапонины.

Седативное действие травы пустырника вдвое сильнее, чем эффекты валерианы.

Препараты пустырника не купируют судороги, усиливают сердечные сокращения, препятствуют развитию тахикардии и аритмии, расширяют коронарные сосуды и периферические артериолы, снижают АД при артериальной гипертензии.

Препараты травы пустырника в виде настоя, настойки и жидкого экстракта назначают при тревожных состояниях, инсомнии, тиреотоксикозе, кардионеврозе, миокардите, стенокардии, на ранних стадиях артериальной гипертензии.

Препараты пассифлоры. Пассифлора или страстоцвет мясо-красный (Passiflora incarnata),

применяется в виде жидкого экстракта и настойки. Оказывает седативное действие при тревожных состояниях и инсомнии.

7.5. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы – группа психотропных препаратов, повышающих физическую и умственную работоспособность, восстанавливающие функциональную активность при утомлении, апатии, психомоторной заторможенности, ипохондрии, временно снижающие потребность во сне.

Психостимуляторы делятся на психомоторные стимуляторы и психостимуляторы-адаптогены.

281