Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 9.3. Эффекты сердечных гликозидов на деятельность сердца при сердечной недостаточности.

Параметры	Изменения при сердеч-	Эффекты сердечных гликозидов
	ной недостаточности
Систола	Ослаблена	Усиливается и укорачивается
Диастола	Укорочена	Удлиняется
Размеры сердца	Увеличены	Уменьшаются (приближаются к норме)
Ударный объем	Уменьшен	Ц
		Увеличивается
Минутный объем	Уменьшен	Увеличивается
(сердечный выброс)
Частота сердечных	Увеличена	Уменьшается
сокращений
Проводимость	Ускорена	Замедляется

Функция почек нормализуется (в результате благоприятного влияния на кровообращение). Диурез увеличивается. Препараты наперстянки и строфанта оказывают прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия.

Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости, уменьшается объем циркулирующей крови, снижается нагрузка на сердце, уменьшается или полностью исчезает отек тканей (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Эффекты сердечных гликозидов на функции внутренних органов и тканей на
фоне сердечной недостаточности.
	Функции органов и тканей	Эффекты после
Параметры	на фоне измененного	применения сердечных
	кровообращения	гликозидов
Венозное давление	Повышено	Приближается к норме (снижается)
Артериальное давление	Иногда снижено	Приближается к норме (повышается)
Кровоснабжение сердца	Недостаточное	Приближается к норме (улучшается)
Объем циркулирующей	Увеличен	Приближается к норме (снижается)
крови
Экстрацеллюлярная жид-	Отеки	Исчезновение отеков
кость в тканях
Мочеотделение	Олигурия	Приближается к норме (повышается)
Функции печени, ЖКТ и	Нарушены за счет венозного	Приближаются к норме
др.	застоя
	Э
Препараты сердечных гликозидов отличаются по активности, скорости развития эффекта, его
продолжительности, фармакокинетики веществ (табл. 9.5).

ПриГопределении активности лекарственного сырья и препаратов используют биологическую стандартизацию. Активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД). 1 ЛЕД = минимальная доза стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства экспериментальных лягушек. Кроме того, используют ко- шачьи (КЕД), голубиные (ГЕД) единицы.

Сердечные гликозиды обладают способность к материальной кумуляции. Продолжительность действия прямо пропорциональна кумуляции. Причиной кумуляции являются медленно протекающие процессы инактивации и выведения препаратов из организма.

342

	ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ						9
Таблица 9.5. Сравнительная характеристика сердечных гликозидов строфанта и
наперстянки.
Особенности	Препарат		Дигитоксин		Дигоксин	Строфантин
Латентный	внутрь		2 ч		30 мин–2 ч	–
период	внутривенное		30–90 мин		5-30 мин	5–10 мин
	введение
Скорость	внутрь		12 ч		6–8 ч	–
развития	внутривенное		4–12 ч		1–5 ч	30–90 мин
max эффек-
	введение
та
Скорость	снижение		8–9 дней		34–36 ч	8 ч
выведения	содержания в
вещества	плазме крови на
	50%
	полное	выведе-	2–3 нед и более		2–7 дней	1–3 дня
	ние
Всасывание из кишечника, %			90–100		50–80	2–5
Выраженность кумуляции			+++++		+++	+
Выведение			в виде		в основном без	в неизмененном
			метаболитов и		изменений, только	виде
			конъюгатов		небольшая часть –
					в качестве актив-
					ных метаболитов
Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому
энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принима-
ют также препараты горицвета (настой травы горицвета).
Применение:				Ц
используются при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на
фоне ишемической болезни сердца;
при поражениях миокарда разной этиологии;
при нарушениях ритма сердечных сокращений (при мерцательной аритмии, при пароксиз-
мальной предсердной и узловой тахикардии).
Вводят сердечные гликозиды:
внутрь (препараты наперстянки, горицвета);
		Э
внутривенно (строфантин, дигоксин, ланатозид С, коргликон);
внутримышечно;
ректально.
Подкожные инъекции приводят к раздражениям на месте введения, боли, абсцессам.
Противопоказания – неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, ост-
рый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с пре-
паратамиГкальция и при гипокалиемии – при повышенном содержании ионов кальция или при
снижении содержания ионов калия (при применении мочегонных средств из группы салуретиков,
при диарее, в послеоперационном периоде). В сыворотке крови чувствительность миокарда к сердеч-

343

помнить!

Важно

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность их токсического действия.

При использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции возникают токсические явления, связанные с передозировкой сердечных гликозидов. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями.

Кардиальные:

аритмии (например, экстрасистолы);

частичный или полный предсердно-желудочковый блок;

Лечение отравления препаратами наперстянки и Цдругими сердечными гликозидами направлено на устранение неблагоприятных изменений функций сердца:

мерцание желудочков наиболее частая причина смерти от отравлений.

Экстракардиальные:

диспепсические явления (анорексия, тошнота, рвота, диарея), связанные со стимуляцией n.vagus, хеморецепторов с дальнейшим возбуждением пусковой зоны центра рвоты и раз-

дражением слизистой оболочки пищеварительного тракта;

ухудшение зрения (нечеткость зрения, ксантопсия, фотофобия, скотомы);

могут быть психические нарушения (возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации);

утомляемость, мышечная слабость, головная боль, кожные высыпания;

у мужчин развитие гинекомастии (наличие в молекуле стероидного кольца).

Действие дигиталисныхЭгликозидов может опасно возрастать при гипокалиемии, которая возникает при использовании диуретиков.

отмена препарата;

уменьшение дозы препарата;

Гприменение физиологических антагонистов;

применение препаратов калия (калия хлорид, панангин, таблетки «Аспаркам» и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин, используют для предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений;

прием препаратов магния (магния оротат), а также панангина (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичных ему по составу таблеток «Аспаркам». Панангин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения;

использование при аритмиях фенитоина, лидокаина, амиодарона;

назначение отропина сульфата при предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце;

использование моноклональных антител – антидот дигоксина Digoxin immune fab (Digibind);

При отравлении сердечными гликозидами иногда применяются димеркапрол, димеркаптопропансульфонат натрия и этилендиаминтетрауксусная кислота.

Димеркапрол или «Британский антилюизит», БАЛ, (англ. British anti-Lewisite, BAL) – масляни-

стая бесцветная жидкость с сильным меркаптаноподобный запах, был разработан в Великобритании во время Второй мировой войны как терапевтическое противоядие от отравления мышьяксодержащим боевым агентом люизитом. Подобно унитиолу, имеет две сульфгидрильные группы (–SH), которые образуют устойчивый комплекс с ядовитым веществом, тем самым оказывая антидотное действие. Препарат применяют для реактивации Na+,K+-АТФ-азы.

344

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

9

Водные растворы димеркапрола нестабильны, легко окисляются, применяется он в виде 10% раствора в арахисовом масле, вводится внутримышечно (инъекции весьма болезненны).

Димеркапрол является ингибитором электронного транспорта или ингибитором тканевого дыхания, т.е. нарушает электрон-транспортную функцию дыхательной цепи митохондрий за счет связывания с отдельными ферментами или коферментами. Препарат ингибирует III комплекс дыхательной цепи. Энергообеспечение клетки снижается.

В митохондриях эукариот цепь переноса электронов начинается с окисления НАДН и восстановления убихинона Q

комплексом I. Далее комплекс II окисляет сукцинат до фумарата и восстанавливает убихинон Q. Убихинон Q окисляется и восстанавливается цитохром с комплексом III. В конце цепи комплекс IV катализирует перенос электронов с цитохрома С на кислород с образованием воды.

При применении в терапевтических дозах димеркапрол вызывает гипертензию, тахикардию, тошноту, рвоту, слезотечение, слюноотделение, лихорадку (особенно у детей) и боль в месте укола. Тромбоцитопения и увеличение протромбинового времени могут ограничивать внутримышечную

инъекцию из-за риска образования гематомы в месте инъекции.

Димеркаптопропансульфонат натрия (Унитиол) по сравнению с димеркапролом

препарат менее токсичен, а хорошая растворимость в воде делает его более удобным для применения

в виде масляных растворов). Также применяется в комплексной терапии в качестве антагониста сердечных гликозидов по влиянию на транспортную Na+,K+-АТФ-азу.

Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ, трилон Б) связывает ионы Са2+, кон-

Ц

и обеспечивает быстрое всасываниеЭ(димеркапрол малорастворим в воде, и вводится внутримышечно

центрация которых в миокарде повышается под действием сердечных гликозидов. Препарат применяют для лечения некоторых форм эктопических аритмий, возникших в связи с передозировкой сердечных гликозидов. Терапевтический эффект без побочных явлений наступает при медленном введении препарата в ток крови, в этих условиях взаимодействие с кальцием сыворотки крови происходит медленноГи содержание кальция в сыворотке существенно не понижается, так как потеря возмещается за счет мобилизации кальция из тканей (костной ткани, из избыточного отложения в органах). При быстром введении препарата физиологические механизмы не успевают устранить понижение уровня кальция в сыворотке, и может развиться острая тетания. ДТУ в связи со способностью связывать ионы кальция применяют также в качестве антикоагулянта при консервировании крови. Способностью связывать ионы кальция также обладают цитраты.

9.1.2. Диуретики

Для лечения первых признаков сердечной недостаточности назначают диуретики группы тиазидов, при нарушении почечного клиренса используют «петлевые» диуретики (фуросемид), которые:

усиливают выведение ионов Na+ и воды из организма;

снижают объема циркулирующей крови;

уменьшают преднагрузку;

устраняют образование отеков.

Возможна комбинация диуретиков разных групп (тиазиды или фуросемид с добавлением спиронолактона) с ингибиторами АПФ. При несостоятельности данного лечения переходят к сердечным гликозидам.

Однако длительная терапия высокими дозами диуретиков не рекомендуется, так как приводит к:

снижению объема циркулирующей крови;

увеличению работы сердца (кардиотонический эффект);

снижению притока крови к почкам;

345

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

повышению азотемии;

ухудшению течения болезни.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, не поддающейся стандартному лечению, возможно применение спиронолактона, снижающего смертность с 46% до 35%. Эплеренон является альтернативным антагонистом альдостерона без антиандрогенного действия.

Преимуществом спиронолактона и эплеренона является снижение смертности вследствие предотвращения развития провоцируемых альдостероном миокардиофиброза и фиброза сосудов. «Калийсберегающие» диуретики показаны для коррекции гипокалиемии.

9.1.3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Лечение легкой сердечной недостаточности при условии стабильного артериального давления обычно начинают с приема ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, трандалоприл и др.), которые:

снижают нагрузку на сердце;

облегчают симптомы;

препятствуют прогрессированию заболевания;

продлевают жизнь при хронической сердечной недостаточности.

ИнгибиторыГАПФ могут привестиЭк гипотензии, ангиоэдеме, гиперкалиемии и др.

При применении ингибиторов АПФ наблюдаются различные эффекты:

расширение вен уменьшает преднагрузку, а артерий – постнагрузку;

развивается сосудорасширяющее действие, ослабление сосудистого тонуса уменьшает активность и потребность в кислороде;

снижение резистентности, как артерий, так и вен угнетает сосудосуживающий эффект ангиотензина II, часто выявляемый при сердечной недостаточности;

сердечный выброс возрастает и происходит усиление кровотока в почках, в результате снижения реноваскулярного сопротивления (нефропротекторное действие);

позднее из-за сниженной выработки альдостерона (ангиотензин II служит стимулятором вы-

	броса альдостерона) усиливается выведение из организма воды и ионов Nа+, что приводит к
	снижению объема циркулирующей крови и венозного возврата;
	ингибиторы АПФ также ослабляют действие ангиотензина на сердце (рис. 9.3).
		Ц
	Важно	Основным преимуществом ингибиторов АПФ над диуретиками и вазодилятаторами
	помнить!	является отсутствие отрицательного влияния на почечный кровоток и функцию почек.

В настоящее время не доказана способность антагонистов ангиотензина (лозартан) оказывать тот же терапевтический эффект, что и у ингибиторов АПФ.

9.1.4. Вазодилататоры

Вазодилататоры используют только при противопоказаниях к применению ингибиторов АПФ.

Кардиотоническое действие основывается на последовательности эффектов:

вазодилятация снижение периферического сопротивления снижение преднагрузки и постнагрузки.

Гидралазин действуя только на артерии, понижает постнагрузку.

Гидралазин, нифедипин, нитроглицерин, изосорбид, празозин применяются перорально при хронической сердечной недостаточности.

Натрия нитропруссид, нитроглицерин используют при острой сердечной недостаточности путем внутривенной инфузии.

346

	ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ			9
	Снижение	Усиление симпатической	Увеличение частоты
			и силы сердечных
	сердечного выброса	иннервации
			сокращений
	Уменьшение	Увеличение
	кровотока в почках	резистентности сосудов
	Выброс ренина,	Повышение
	повышение концентрации	постнагрузки
	ангиотензина и альдостерона
	в плазме крови
		Еще большее снижение
		сердечного выброса
	Задержка воды и ионов Na+
	Повышение объема
	циркулирующей крови
	Повышение преднагрузки
	(центральное венозное	Отеки
	давление) также увеличивает
	объем циркулирующей крови
	Рис. 9.3. Роль адренергической и ренин-ангиотензин-альдостероновой си-
	стем в патогенезе сердечной недостаточности.
9.1.5. β-Адреноблокаторы
β-Блокаторы снижая сократимость миокарда, могутЦухудшить течение сердечной недостаточно-
сти. Однако при длительном применении они улучшают выживаемость пациентов с сердечной недо-
статочностью, так как уменьшают повреждающее воздействие гиперактивной симпатической нерв-
ной системы. Для предотвращения побочных эффектов лечение начинают с низких доз, которые по-
степенно увеличивают в течение месяцев и недель. Снижению смертности на 5% способствует сов-
местное применение карведилола, бисопролола и метопролола с ингибиторами АПФ и диуретиками
в течение 1 года.
При средней и легкой формах сердечной недостаточности комбинированное лечение β-
адреноблокаторами снижает смертность пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и диуретики
	Э
(одновременно с дигоксином или без него).
Эффективность терапии β-адреноблокаторами различных форм сердечной недостаточности за-
ключается в:
снижении потребности кислорода в миокарде;
предупреждении развития вентрикулярных тахиаритмий;
сокращении размеров и предотвращении дилятации и гипертрофии левого желудочка;
Гвосстановлении энергетического обмена миокарда;

снижении состояния стресса.

347

			ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
9.1.6. Кардиотонические средства негликозидной структуры
Кардиотоническим действием обладают также адреномиметики, дофамин, метилксантины, глю-
кагон, буфотоксин (яд кожного секрета жабы обыкновенной),							М-холиноблокаторы (атропин сульфат,
платифиллин гидротартрат и др.), некоторые антиоксиданты (витамин E, убинон), антигистаминные
препараты (дифенгидрамин, прометазин) и др. Однако их практическое применение ограничивают
различные побочные эффекты (тахикардия, аритмии и т.д.).
По механизму действия группы негликозидных кардиотоников могут быть представлены следу-
ющим образом (табл. 9.6).
Таблица 9.6. Негликозидные кардиотонические препараты.
Средства,				β-Адреномиметики			Дофамин, Добутамин
повышающие
содержание цАМФ				Ингибиторы фосфодиэстеразы-3			Милринон
Сенситайзеры кальция*							Левосимендан
* Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са2+ (от лат. «sensitivus» – чувствительный)
Дофамин возбуждает дофаминовые DA1 и пресинаптические DA2 рецепторы, прямо и опо-
средованно стимулирует α- (в больших дозах) и β-адренорецепторы (в малых и средних дозах). Ока-
зывает положительное инотропное действие в средних терапевтических дозах (за счет стимуляции
β1-адренорецепторов сердца).
Вызывает вазодилятацию почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецеп-
торы гладких мышц). Применяется при острой сердечной недостаточности, кардиогенном шоке (по-
мимо действия на сердце улучшает угнетенную функцию почек). Может вызывать тахикардию, арит-
мию, повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.
Добутамин является производным дофамина, но обладает более избирательным действием.
Также является β1-адреномиметиком (усиление сократимости сердца), возбуждает β2-адренорецеп-
торы (расширение сосудов), обладает выраженной кардиотоническойЦактивностью. Применяют для
непродолжительной			стимуля-		Стимуляция
ции сердца при его декомпен-					β1-адренорецепторов сердца
сации.	Может вызывать тахи-				Повышение активности аденилатциклазы
кардию, аритмию, гипертензию					посредством Gs-белка
и др. (рис. 9.4). Вводят дофамин						Повышение содержания
и добутамин внутривенно пу-						цАМФ в кардиомиоцитах
тем инфузии.						Активация цАМФ-зависимой
Синтетические		кардиотони-					протеинкиназы
ческие	средства,	оказывая		Э
				по-			Открытие Ca2+ каналов L-типа
ложительное инотропное				дей-
							путем фосфорилирования
ствие,	улучшают	коронарное					Увеличение концентрации
кровообращение и не повыша-
							ионов Са2+ в клетке
ют потребление		сердцем		кис-
лорода. В отличие от классиче-							Повышение силы
							сердечных сокращений
ских кардиотоников не вызыва-					Рис. 9.4. Развития кардиотонического
Г					действия β1-адреномиметиков.
ют тахикардии, аритмии и
изменений артериального давления (рис. 9.5). Частично этим требованиям удовлетворяет милринон,

348

	ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ		9
который является селективным ингибитором фосфодиэстеразы-3.
Ингибирование
фосфодиэстеразы-3
Блокада процесса
инактивации цАМФ
	Повышение	Рис. 9.5. Принцип кардиотонического
		действия синтетических кардиотониче-
	содержание цАМФ
		ских средств.
	Повышение
	концентрации ионов Са2+
	Положительный
	инотропный эффект
Таким образом, дофамин и добутамин, обладающие быстрым началом и короткой продолжи-
тельностью действия могут применяться при острой сердечной недостаточности, осложненный тяже-
лой гипотенией.
Милринон представляет собой бипиридиновое соединение, ингибирующее фосфодиэстеразу-
3. Применяется как перорально, так и парентерально, но доступен только в парентеральной форме.
Период полувыведения составляет 3–6 часов, 10–40% выводится с мочой.
Милринон увеличивает сократимость миокарда за счет увеличения внутреннего потока кальция в
миокард во время потенциала действия. Препарат имеет выраженное сосудорасширяющее эффект.
Ингибирование фосфодиэстеразы приводит к увеличению цАМФ и увеличению сократимости и ва-
зодилатации.
Сейчас препарат используется только внутривенно и только при острой сердечной недостаточно-
сти или обострении хронической сердечной недостаточности. Устраняет кардиодепрессивное дей-
ствие β-адреноблокаторов (применяется при отравлении препаратами этой группы).
Милринон может вызвать аритмию, обостряет течение вентрикулярных аритмий, реже возникает
миелотоксичность и гепатотоксичность (токсичность повышаетсяЦна фоне гипокалиемии и почечной
дисфункции).
Левосимендан является синтетическим соединением производным пиридазинон-динитрила,
в организме почти полностью метаболизируется (около 5% препарата превращается в активный ме-
таболит, сходный по действию с левосименданом). На 97–98% связывается с белками плазмы крови,
быстро элиминирует, t1/2 – 1 ч.
Левосимендан повышает чувствительность тропониновой системы к кальцию, также, в дополне-
ние к его инотропным эффектам, ингибируя фосфодиэстеразу-3 (в высоких концентрациях), угнетая
высвобождение эндотелина и активируя КАТФ каналы гладкой мускулатуры сосудов, вызывает вазоди-
	Э
латацию (рис. 9.6).
Клинические испытания у пациентов с сердечной недостаточностью показали увеличение време-
ни систолы, ударного объема, снижение частоты сердечных сокращений и конечных систолического и
диастолического объема.
Применяют внутривенные инфузии, продолжительность введения – 6–24 ч, эффект сохраняется
около недели после прекращения инфузии. Препарат переносится хорошо, возможны головная боль,
артериальнаяГгипотензия, головокружение, тошнота, гипокалиемия. Аритмогенное действие воз-
можно при использовании высоких доз. Применяют для лечения острой сердечной декомпенсации.

349

	ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
			Увеличение силы
Связывание	Сенсибилизации		сердечных сокращений
препарата с	миофибрилл сердца к		без повышения
тропонином С	ионам Са2+		потребления миокардом
			кислорода
	ЛЕВОСИМЕНДАН
Активация КАТФ-			Ингибирование
			фосфодиэстеразы-3
каналов гладких
			(в высоких
мышц сосудов	Угнетение
			концентрациях)
	высвобождения
				Рис. 9.6. Механизм действия
	эндотелина-1
				левосимендана.
	Расширение коронарных и других
	сосудов (вен и артерий)
 улучшение коронарного кровообращения;
 снижение общего периферического сопротивления сосудов;
 понижение давления в емкостных сосудах и легочных
артериях;
 снижение пред- и постнагрузки на сердце.
9.1.7. Антагонисты вазопрессина
У некоторых больных сердечная недостаточность, сопровождается гипонатриемией, предполо-
жительно из-за повышенной активности вазопрессина. Роль вазопрессина в развитии сердечной не-
достаточности представлена на рис.9.7. Именно в этой связи в терапии сердечной недостаточности
стали использовать антагонисты вазопрессина, а точнее антагонисты вазопрессиновых рецепторов.
			Вазопрессин
	V1a-рецепторы		V2-рецепторыЦV1b-рецепторы
	ладкие мышцы сосудов		Почки	Передняя доля
	Сужение сосудов		Задержка воды	гипофиза
	Повышение постнагрузки		Повышение	Стимуляция секреции
	Кардиомиоциты		преднагрузки	АКТГ и β-эндорфина
	Положительный
	инотропный эффект
	Индукция протеинкиназы-С
	Эипертрофия левого желудочка
		Ремоделирование сердца
	Рис. 9.7. Роль вазопрессина в развитии сердечной недостаточности.
В настоящее время выделяют 3 подтипа вазопрессиновых рецепторов: V1a, V1b и V2. V1a-рецепторы
расположены в кровеносных сосудах и тромбоцитах, при стимуляции вызывают сужение сосудов и
Г
агрегацию тромбоцитов, соответственно. V1b-рецепторы находятся в адренокортикотрофных клетках
передней доли гипофиза, их стимуляции вызывает увеличение выделения АКТГ. V2-рецепторы лока-
лизуются в базолатеральных мембранах клеток эпителия дистальных извитых канальцев, соедини-

350

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

9

тельных и собирательных трубочек почек, возбуждение этих рецепторов увеличивает реабсорбцию воды и уменьшает диурез. Более подробно вазопрессиновые рецепторы рассмотрены в главе 12.

На сегодняшний день синтезированы непептидные антагонисты рецепторов вазопрессина, так называемые ваптаны – толваптан, кониваптан, ликсиваптан, мозаваптан, сатаваптан и др.

Толваптан является селективным конкурентным антагонистом вазопрессиновых V2-рецепторов.

Устраняет гипонатриемию, связанную с застойной сердечной недостаточностью, циррозом и при синдроме Пархона (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, несахарный антидиабет). Применяется для замедления снижения функции почек у взрослых с аутосомнодоминантной поликистозной болезнью почек.

При лечении гипонатриемии может вызвать слишком быструю коррекцию уровня натрия, что приведет к фатальному синдрому осмотической демиелинизации. Может привести к печеночной недостаточности.

Кониваптан в отличие от толваптана блокирует и V1a-, и V2-рецепторы вазопрессина. Факти-

чески, он вызывает ятрогенный нефрогенный несахарный диабет. Применяется при гиперволемической гипонатриемии (уровень натрия в сыворотке тела падает ниже общего увеличения воды в организме, что приводит к отеку), связанной с застойной сердечной недостаточностью, заболеваниями печени и почечной недостаточностью.

Ликсиваптан, мозаваптан, сатаваптан также являются блокаторами вазопрессиновых рецепторов и находятся на стадии клинических исследований.

9.1.8. Антагонисты эндотелина-1

Эндотелий является источником веществ с сосудорасширяющим (PGI2, NO, ПНП1) и сосудосужи-

вающим действием. К последним относятся семейство эндотелинов. ндотелин в 10 раз более активен, чем ангиотензин II.

процессовГ(инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертонии, атеросклерозу и др.). Существует 3 изоформы пептида и 2 рецептора – ЭTA и ЭTB. Оба подтипа рецепторов принадлежат к семейству сопряженных с G-белками рецепторов.

Эндотелий секретирует большой
эндотелин (проэндотелин). Под вли-		Просвет сосуда
янием	эндотелин-превращающего				ЕТВ 1
фермента,	находящегося внутри и		ProЦ-ЕТ
		ндотелий		ЕТ-1
на поверхности эндотелия, из			>0,26 фмоль		NO
большого	эндотелина образуются
три изомера эндотелинов (рис.9.8).				ЕТА ЕТВ 2	цГМФ
Эндотелин-1 (ЭТ-1) образуется
не только в эндотелии, но и в глад-
ких мышцах сосудов, нейронах,
глие, мезенгиальных клетках почек,				Констрикция	Релаксация
печени и других органах. ЭТ-1 при-
	Э
частен к ряду патологических		Рис. 9.8. Действие эндотелина на ЭТ-рецепторы.

ЭTA-рецептор находится в гладкомышечной ткани, его стимуляция вызывает сужение сосудов и задержку натрия, что повышает кровяное давление. ЭTB рецептор находится на клетках эндотелия. Взаимодействие эндотелина с ЭTB увеличивает вывод Na+ и диурез, а также повышает синтез сосудо-

1 Предсердный натрийуретический пептид.

351