Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

водят при помощи специального карманного турбоингалятора – спинхалера, в который помещают капсулу с препаратом. При нажатии на крышку ингалятора капсула прокалывается и порошок при вдыхании поступает в дыхательные пути. Для опорожнения капсулы требуется 4 энергичных вдоха.

Препарат угнетает активность фосфодиэстеразы и повышает концентрацию цАМФ внутри клет-

ки, блокирует вход ионов кальция в цитозоль. Стабилизирует мембраны тучных клеток, предотвра-

щает их дегрануляцию и препятствует высвобождению медиаторов аллергии (гистамина, лейкотрие-

нов, простагландинов, хемотаксических факторов и др.). Кромолин-натрий ингибирует хемотаксис

эозинофилов, астматические реакции немедленного и замедленного типа после вдыхания аллергенов и неантигенных раздражителей. Подавляет миграциюЦнейтрофилов, эозинофилов, моноцитов.

Кромогликат натрия не оказывает вазоконстрикторного действия, не обладает специфической ан-

тигистаминной активностью, не стимулирует β2-адренорецепторы, не относится к веществам стеро-

идной структуры.

Препарат применяют ингаляционно для профилактики бронхоспазма, вызываемого физическим усилием или холодным воздухом; конъюнктивально для профилактики и лечения аллергического конъюнктивита и кератита; интраназально при профилактике аллергического ринита; внутрь при различных аллергических состояниях, в том числе, при пищевой аллергии (если не удается избежать приема пищи, содержащей аллергены, принимают одну капсулу за 15 минут до еды). Препарат пере-

носится хорошо, в единичных случаяхЭвозможно раздражение слизистых оболочек на месте введения.

Недокромил относится к бензопиронам. Препарат сходен с кромолин-натрием по фармако-

динамическим свойствам. Кроме противоаллергического действия также обладает противовоспа-

лительной активностью, так как препятствует синтезу простагландинов (PGD2) и лейкотриенов (ЛТС4).

Помимо аллергической астмы эффективен при астме пожилых больных и астме неаллергического

генеза. Иногда вызывает кашель и кратковременный бронхоспазм, а также неприятный привкус во рту.

Кетотифен. Помимо стабилизации мембран тучных клеток, обладает умеренной H1-

гистаминоблокирующейГактивностью. Применяют препарат для предупреждения приступов брон-

хиальной астмы, при сенной лихорадке, рините и других аллергических реакциях немедленного типа.

Кетотифен вызывает седативное действие, сухость во рту, слабость, повышение массы тела, иногда тромбоцитопению. Принимают препарат внутрь 2 раза в день, действие развивается медленно в тече-

ние 1–2 месяцев, максимальный эффект отмечается через 3–4 недели.

8.4.7. Средства, влияющие на систему лейкотриенов

Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, нахо-

дящихся в цитоплазме альвеолярных макрофагов, тромбоцитах, тучных клетках и лейкоцитах.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, которая отщепляется от фосфолипидов ци-

топлазматической мембраны. Одним из ключевых ферментов этого пути является 5-липоксигеназа

(5-ЛОГ). Арахидоновая кислота под воздействием комплекса 5-ЛОГ со специфическим белком пре-

вращается в нестабильное соединение 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), из ко-

торой в свою очередь образуется ЛТА4. Далее ЛТА4 при участии фермента ЛТА4-гидролазы в ЛТВ4, а

под воздействием ЛТС4-синтетазы – в цисЛТС4. ЛТС4 с помощью γ-глутамилтранспептидазы превра-

щается в ЛТD4, который затем под влиянием дипептидазы образует ЛТЕ4, который является субстра-

том для образования ЛТF4 (рис. 8.10).

332

	ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ									8
	Мембран фосфолипидов
						Кортикостероиды
	Воспаление				PLA2
						Аннезин A1
	Арахидоновая кислота
	ЦОГ						Зилетутон
						ЛОГ (ингибитор 5-ЛОГ)		Рис. 8.10. Механизм действия
					5-HPETEЛейкоцит
	Простаноиды							бронхолитиков, влияющие на систему
							Монтелукаст	лейкотриенов.
					ЛTA4		Зафирлукаст	PLA2 – фосфолипаза А2.
							(антагонисты рецепторов)
					ЛTB4	ЛTD4, ЛTE4
	Хемотаксис лейкоцитов,						Бронхоспазм
	секреция слизи

Взаимодействуя со специфическими рецепторами лейкотриены вызывают различные эффекты:

«непептидный» ЛТB4 – стимулирует хемотаксис, экссудацию плазмы, сокращение паренхимы легких, участие в иммунных ответах;

«пептидные лейкотриены»4 – ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 являются основными компонентами SRS-A, обладающими мощным бронхоконстрикторным действием. В том числе повышают тонус гладких мышц ЖКТ, стимулиру-

Выделяют несколько типов лейкотриеновых рецепторов: CysLT1 – стимуляция провоцирует бронхоспазм;

CysLT2 изменяет тонус и проницаемость сосудов;

LTB4-рецепторы – модулируются ЛТВ4.

ют экссудацию плазмы и сокращениеЭпаренхимы легких.

Первые два вида сопряжены с G-белком и стимулируются «пептидными лейкотриенами».

Исходя из путей синтеза и функций подвидов лейкотриенов в клинической терапии бронхоспа-

стических состояний применяют:

прямые ингибиторы 5-ЛОГ – зилеутон;

ЗилеутонГявляется избирательным ингибитором 5-липоксигеназы, угнетает биосинтез лей-

антагонисты CysLT-R – зафирлукаст, монтелукаст.

Препараты этих групп эффективны для лечения «аспириновой астмы» – аспирин и другие НПВС
ингибируя циклооксигеназный путь, уменьшают синтез простагландинов, в том числе PGE2, который
снижает активность 5-липоксигеназной цепи.	Ц

котриенов. Обладает противовоспалительным и бронхолитическим эффектом.

Быстро всасывается особенно при наличии жирной пищи, метаболизируется до глюкуронидов, значительная часть связывается с белками плазмы крови, метаболиты выделяются преимущественно почками.

Применяется при бронхиальной астме, может быть использован при ревматоидном артрите, язвенном колите. Является эффективным для профилактики «аспириновый астмы» в результате повышенной активаций 5-ЛОГ на фоне блокады ЦОГ. Вводят препарат внутрь. Возможно развитие лихорадки, миалгий, утомляемости, головной боли, головокружения, диспепсий и др.

Зафирлукаст избирательно, эффективно и длительно блокирует лейкотриеновые рецепторы.

Оказывает противовоспалительное и бронходилатирующее действие.

Уменьшает проницаемость сосудов, снижает отек слизистой оболочки бронхов, подавляет секрецию густой, вязкой мокроты за счет блокады CysLT2-рецепторов. Блокада CysLT1-рецепторов вызывает расширение бронхиол.

4 Серосодержащие, цистеиновые ЛТ содержат в химической структуре пептиды (например, глутатион).

333

	ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Принимать следует натощак, так как прием с пищей уменьшает всасывание на 40%, более 99%
связывается с белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется ферментом CYP2C9, метаболи-
ты выделяются кишечником и почками. Является ингибитором CYP3A4, в связи, с чем влияет на ме-
таболизм и фармакокинетику других субстратов CYP3A4.
Вследствие медленного развития клинического эффекта в течении суток для купирования при-
ступов бронхиальной астмы не применяется, используется для профилактики и для длительного ле-
чения бронхиальной астмы. Может быть использован в качестве дополнения к быстродействующим
антиастматическим препаратам (β-адреномиметикам, глюкокортикоидам), а также назначен при ал-
лергическом рините. Вводят внутрь и в виде ингаляций.
Из побочных эффектов наблюдаются головная боль, гастрит, фарингит, миалгия, артралгия и др.
Монтелукаст – избирательный антагонист лейкотриена ЛТD4, не ингибирует микросомаль-
ные ферменты печени и не влияет на продолжительность действия других веществ. Всасывается
быстро, характер пищи практически не влияет на абсорбцию, интенсивно метаболизируется CYP3A4,
выделяется в основном кишечником. Вводится внутрь.
Применяется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, включая преду-
преждение дневных и ночных симптомов заболевания, для лечения «аспириновой» астмы, для про-
филактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
Возможны головная боль, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания и др.
Иногда у пациентов развиваются эозинофилия, сыпь, ухудшение легочных симптомов, кардиологи-
ческие осложнения и/или нейропатия, диагностируемых как синдром Чарга-Стросса (системный эози-
нофильный васкулит). Эти случаи иногда были связаны со снижением дозы или отменой терапии
пероральными кортикостероидами.
Омализумаб. Современно модифицированный препарат – является рекомбинантным гумани-
зированным моноклональным антителом к иммуноглобулину E (Anti-IgE antibodies). Ингибирует свя-
зывание IgE с его высокоаффинными рецепторами – FcεRI , расположенными на поверхности тучных
клеток и базофилов, в результате чего уменьшает степень высвобождения медиаторов аллергического
ответа. В процессе лечения отмечается уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности ба-
зофилов (рис. 8.11).			Ц
				Кортикостероиды,
				агонисты
Омализумаб				β2-адренорецепторов
		Антилейкотриены
IgE	Э				Рис. 8.11. Механизм
					действия омализумаба
					(в сравнении с
					антилейкотриеновыми
FcεRI					средствами,
					глюкортиркоидами и
Аллерген		Выделение медиаторов		Воспаление и	β-адреномиметиками).
		аллергической реакции
				бронхоспазм
		(гистамин и лейкотриены)
Иммунная
эффекторная
клетка
Г
FcεRI или Fc epsilon RI , высокоаффинный рецептор для Fc-области иммуноглобулина E.

334

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 8

Препарат вводят только подкожно (внутримышечно и внутривенно вводить нельзя!) в область дельтовидной мышцы или переднелатеральную область бедра по 1 раз в 2–4 недели.

При применении наблюдается боль, отек, эритема, зуд в месте введения; увеличение массы тела, ощущение усталости, отек верхних конечностей, гриппоподобный синдром др. Высокая стоимость, нежелательные эффекты и неудобство введения ограничивают использование препарата.

Применяется для лечения персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения.

8.4.8. Комбинированные средства, обладающие бронхолитической активностью

Серетид мультидиск – содержит салметерол и глюкокортикоид флутиказона пропионат.

Обладает преимущественно местным действием. Бронхорасширяющий эффект салметерола сочетается с противовоспалительным действием флутиказона.

Вводится с помощью порошкового ингалятора. Применяется для лечения бронхиальной астмы.

Беродуал, Теофедрин, Солутан, аэрозоль «Эфатин» и другие комбинированные бронхолитики содержат различные препараты, которые взаимно дополняют и повышают эффективность в целом.

В комбинированных препаратахЭдля достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза основного компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов.

8.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Острая дыхательная недостаточность развивается на фоне отека легких. Причинами отека легких могут бытьГразличные заболевания и патологические состояния:

заболевания сердечно-сосудистой системы;

поражения легких химическими веществами;

ряд инфекционных заболеваний;

Ц

патологии почек и печени;

отек мозга и др.

Препараты опиоидных анальгетиков (морфин, фентанил, таламонал) вызывают расширение периферических артерий и вен и уменьшают венозный возврат к сердцу. Происходит перераспределение крови, приводящее к снижению давления в малом круге кровообращения.

англиоблокирующие средства (гигроний, пентамин) и сосудорасширяющие средства (нит-

раты, натрия нитропруссид) снижают артериальное давление, нормализуют общую гемодинамику, повышают эффективность работы сердца, понижают давление в малом круге кровообращения в результате чего транссудация жидкости из легочных капилляров снижается, а ее резорбция и отток увеличиваются.

Быстродействующие мочегонные средства (фуросемид, кислота этакриновая) снижают объем циркулирующей крови, обладают гипотензивной активностью.

Пеногасители (спирт этиловый) устраняют выраженную гипоксию на фоне отека альвеол и образование в их просвете пены. При ингаляционном введении спирт понижает поверхностное натяжение пузырьков пены и переводит ее в жидкость, занимающую небольшой объем. Недостатком является раздражающее действие спирта на слизистую оболочку дыхательных путей.

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.

335

Колфосцерила пальмитат (Экзосурф)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Оксигенотерапия является универсальным методом лечения у больных с сочетанием гипоксии и гипокапнии.

Сердечные гликозиды используется при явлениях сердечной недостаточности.

Респираторный дистресс-синдром – тяжелое расстройство дыхания у недоношенных новорожденных с задержкой развития легких и первичным дефицитом сурфактанта. Вследствие отсутствия снижения поверхностного натяжения легочной жидкости развивается интерстициальный отек легких и множественные ателектазы, нарушается диффузия газов через альвеолярно-капиллярную мембрану и возникает острая дыхательная недостаточность.

Основной терапией является подключение к аппаратуЦИВЛ и заместительная терапия дефицита эндогенного сурфактанта.

является безбелковым искусственным синтетиче-

ским сурфактантом легких для интратрахеального введения. Кольфосцерила пальмитат – фосфолипидная часть естественного сурфактанта (70%). Обладая поверхностно-активными свойствами, улучшает растяжимость легких, увеличивает экскурсию грудной клетки, что приводит к быстрому увеличению концентрации кислорода в артериальной крови. Снижает степень тяжести респираторного дистресс-синдрома, уменьшает осложнения интенсивной терапии.

Порактант альфа (КуросурфЭ) является природным сурфактантом, выделенным из легких свиньи, который содержит полярные липиды и специфические гидрофобные низкомолекулярные протеины. Восполняет недостаток эндогенного легочного сурфактанта.

Нативные препараты сурфактанта – Берактант, выделенный из ткани легких телят, и Бовактант (Альвеофакт), полученный из лаважной жидкости телят, восполняют количество сурфак-

танта и восстанавливают поверхностную активность легких у недоношенных новорожденных. Препараты вводятся интратрахеально в виде стерильных суспензий через зонд.

Развитие респираторного дистресс-синдрома возможно и у взрослых (пневмонии, вдыхание токсичныхГвеществ, передозировка препаратов др.). Очень важно выяснить причину заболевания и в соответствии с этим проводить патогенетическую и симптоматическую терапию. Во всех случаях необходима адекватная оксигенация при искусственной вентиляции легких.

336

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

9

ГЛАВА 9. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

статочности усталость, отеки, одышка, быстрая утомляемостьЦ. При нарушении функции обоих отделов сердца возникает застойная сердечная недостаточность с образованием отека легких и периферических отеков.

Исходя из клинического применения этих препаратов, можно выделить следующие группы веществ, нормализующие кровообращение и используемые в практической медицине при нарушении

деятельности сердца и патологических изменениях сосудистого тонуса.

Средства, применяемые при нарушениях деятельности сердца:

при сердечной недостаточности (кардиотонические средства);

при нарушениях ритма сердечных сокращений (противоаритмические средства);

при недостаточности кровоснабжения миокарда (антиангинальные средства).

Средства, применяемые при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями ар-

териального давления:

при артериальной гипертензии;

при гипотензивных состояниях.

9.1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Сердечная недостаточность – патологическое состояние при адекватном кровенаполнении сердца,

при котором сердечный выброс не в состоянии обеспечить нормальной перфузии органов и тканей.

Причинами сердечной недостаточности чаще всего являются артериальная гипертензия, пороки

сердца, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца. Наиболее частые симптомы сердечной недо-

В настоящее время при хронической сердечной недостаточности используют:

Гантагонисты вазопрессина;

сердечные гликозиды;

диуретики;
ингибиторы ангиотензинпревращаюшего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепто-
ров;
вазодилататоры – донаторы NО;
	Э
блокаторы β-адренорецепторов;
кардиотонические средства негликозидной структуры;

антагонисты эндотелина-1;

натрийуретические пептиды и др.

Помимо представленных лекарственных средств, существуют препараты, оказывающие тонизирующее действие на сердце, но не использующиеся как потенциальные кардиотонические средства

(табл. 9.1.).

337

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 9.1. Лекарственные средства, оказывающие тонизирующее действие на сердце.

Адреномиметики	Эпинефрин гидрохлорид, Эфедрин гидрохлорид
Производные метилксантина	Кофеин, Теофедрин, Теобромин, Аминофиллин
Аналептики	Пентилентетразол, Никетамид, Камфора, Сульфокамфокаин
Анаболические стероиды	Нандролон фенупропионат, Нандролон деканоат,
	Метандростенолон, Метилендростендиол
Производные аденозина и ги-	Аденозинтрифосфат, Фосфаден, Рибоксин
поксантина

9.1.1. Сердечные гликозиды

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из различных растений (табл. 9.2).

Таблица 9.2. Классификация сердечных гликозидов.

Препараты	Препараты		наперстян-	Настой и порошок листьев наперстянки пурпурной,
наперстянки	ки пурпурной			Кордигит, Дигитоксин
	Препараты		наперстян-	Дигоксин, Ланатозид С
	ки шерстистой
Препараты горицвета				Настой травы горицвета, Адонизид
Препараты ландыша				Настойка ландыша, Коргликон
Препараты строфанта				Строфантин К, Строфантин G (Уабаин)
		ЭЦ
Г

Характеристика сердечных гликозидов:

вещества растительного происхождения;

состоят из несахаристой части – агликона (с ним связывают кардиотонический эффект) и сахаров – гликона (от него зависят растворимость гликозидов, их фиксация в тканях, активность и токсичность соединений).

Различают полярные, неполярные и амфипатические препараты.

Полярные – гидрофильные, плохо растворяются в липидах, плохо всасываются в ЖКТ, применяются парентерально, в основном, внутривенно. К ним относятся препараты строфанта и ландыша (строфантин К и коргликон, соответственно).

Неполярные – липофильные, хорошо растворяются в липидах, хорошо всасываются в ЖКТ, применяются энтерально, в основном перорально. К ним относятся препараты наперстянки пурпурной. Например, дигитоксин всасывается из кишечника на 90–100%, затем связывается с альбуминами плазмы крови, достигает печени, выводится посредством желчи в кишечник, где повторно реабсорбируется. Длительная продолжительность действия приводит к развитию кумуляции. Подобные изменения не характерны полярным соединениям.

Существуют отличия и в выведении полярных и неполярных соединений. Полярные выводятся в основном почками, а неполярные элиминируются этим путем лишь частично. В случае наличия почечной патологии у больного возможно развитие кумуляции полярного препарата из-за нарушения его экскреции почками.

Некоторые представители сердечных гликозидов обладают как полярными, так и неполярными

338

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

9

свойствами, то есть являются амфипатическими. Подобным препаратом является дигоксин, его эффективность не зависит от путей введения. Слабая липофильность обеспечивает лишь 60–80% всасывания препарата в тонком кишечнике.

Кроме того, абсорбцию дигоксина снижает Р-гликопротеин. При совместном применении ингибиторов Р-гликопротеина таких как верапамил, прогестерон, циклоспорин, кетоконазол и др., концентрация дигоксина в крови и его эффективность увеличивается.

Абсорбция дигоксина также зависит от микрофлоры кишечника, он подвергается частичному гидролизу под действием Eubacterium lentum. При нарушении микрофлоры после антибиотикотерапии возможно развитие интоксикации вследствии повышения концентрации препарата.

Эффекты дигоксина могут изменяться и при совместном применении с ингибиторами или индукторами микросомальных ферментов печени, так как он является субстратом CYP3A4.

После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30–35%, строфантин менее чем на 5%).

Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Возможно их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Эффекты сердечных гликозидов складываются из прямых и непрямых взаимодействий (рис. 9.1).

Дигоксин
								Интерстиций
								Клеточная мембрана
Na+,K+-AТФаза					Na+/Ca2+		CaV-L	ЦитоплазмаЦ
	АТФ				помпа			Блокаторы Ca2+ каналов
			+
	K+	Na
					Ca2+			β-агонист
	Триггер Ca2+
				SERCA		АТФ					Рис. 9.1. Механизм кардиотони-
									CalS
	CalS										ческого действия дигоксина.
	Саркоплазматический					2+			2+		RyR – рианодиновый рецептор;
						Ca		Ca
	Ca2+	ретикулум
CalS				Э							SERCA – кальций саркоплазма-
	CalS									CalS	тического-эндоплазматического
											ретикулума; CaV-L – потенциал-
				RyR	АТФ
											зависимые кальциевые каналы
	2+					Ca2+		Сенситайзеры Ca2+			L-типа; CalS – кальсеквестрин.
	Ca
Г
Z	Актин-тропомиозин-				Миозин
	тропонин

339

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Прямое действие обусловлено прямым влиянием на деятельность ионных каналов кардиомиоцитов.

Несмотря на то, что сердечные гликозиды приводят к развитию различных эффектов, механизм кардиотонического действия в основном связан с развитием положительного инотропного действия.

Положительное инотропное действие – усиление систолы (кардиотоническое действие), связанное с пря-

мым влиянием препаратов на миокард.

Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. На ЭКГ – укорочение интервала Q-Т, снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или

инверсия зубца Т. Положительное инотропное действие заключается в последовательности нижеука-
занных механизмов:	Ц

ингибируют «рецепторы» (Na+,К+-АТФ-аза) на внешней стороне клеточной мембраны кардиомиоцитов за счет конкурентного антагонизма сердечных гликозидов и ионов К+;

нарушают ток Na+ и К+, в итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ – повышается;

разница между внутри- и внеклеточной концентрацией уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+-обмен;

снижается интенсивность выведения Са2+ и увеличивается его содержание в саркоплазме и в

это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы;

на этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума;

увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, которые взаимодействуют с

саркоплазматическом ретикулумеЭ;

тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда;

происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращениемГмиокарда и обеспечивает кардиотонический эффект.

Отрицательное хронотропное действие – урежение сердечного ритма и удлинение диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.

На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р:

под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия – кардиокардиальный рефлекс;

определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления.

Отрицательное дромотропное действие – снижение скорости проведения возбуждения из-за прямого угнетающего влияния на проводящую систему сердца и тонизирования блуждающего нерва. Рефрактерный период атриовентрикулярного узла и пучка Гиса увеличивается. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать АВ-блокаду. Интервал Р-Q становится более продолжительным.

Положительное батмотропное действие – в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда. Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).

Сердечные гликозиды также ингибируют фосфодиэстеразу-3 с последующим увеличением ин-

340

		ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ					9
	трацеллюлярной концентрации ионов Ca2+ и проявлением кардиотонического действия.
	Непрямое действие связано с центральным действием на блуждающий нерв (рис. 9.2):
			Сердечные
			гликозиды
	Усиление			Облегчение
	центральной			мускариновой		Рис. 9.2. Роль холинергической
	активности n.vagus		проводимости в сердце			системы в действии сердечных
						гликозидов.
			Замедление сердечного ритма
			Снижение AВ-проводимости
		Продление ЭРП в AВ узле
	Непрямое действие сердечных гликозидов применяется при лечении мерцательной аритмии.
	Однако при высоких токсических дозах может произойти AВ-блокада.
	Сердечные гликозиды и ионы калия. Дигитоксин и ионы К+ являются конкурентами за экстра-
	целлюлярные места связывания. При отсутствии ионов К+ степень связывания дигитоксина с «рецеп-
	тором» увеличивается. Соответственно гиперкалиемия снижает эффект дигитоксина, а гипокалиемия
	ведет к повышению его токсичности. В частности, прием фуросемида, приводящий к гипокалиемии,
	может спровоцировать дигоксиновую интоксикацию. Во время лечения должен проводится перио-
	дический контроль уровня К+ в крови.
	Эффекты сердечных гликозидов:
	обладают выраженным кардиотоническим действием;
	Важно	Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на
		сердце. Кардиоселективность является результатом выраженной зависимости функ-
	помнить!
		ции миокарда от тока Na+.
	при сердечной недостаточности сердечные гликозиды увеличивают ударный и минутный
	объем сердца (табл. 9.3);				Ц
	кровоснабжение сердца может улучшаться за счет повышения минутного объема и нормали-
	зации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах от-
	мечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).
	артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено);
	обеспечивают наиболее экономную и эффективную деятельность сердца;
	основное действие заключается в уменьшении венозного давления, устранении венозного за-
	стоя, отеки постепенно исчезают;
			Э
	при устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма
	(рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен);
	общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация
	тканей улучшаются;
	нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ и др.) восстанавливаются;
	Важно	Работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу
	Г
	помнить!	работы).

341