Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

амоксициллина в бронхиальном секрете, что повышает эффективность антибиотикотерапии. Эффект

развивается на 3–4 сутки лечения. Не влияет на слизистую оболочку ЖКТ, так как не содержит сво-

бодных SH-радикалов.

К экспекторантам относятся препараты протеолитических ферментов – трипсин кристалличе-

ский, химотрипсин кристаллический, дезоксирибонуклеаза (ДНКаза). Их растворы вводят инга-

ляционно.

Препарат рекомбинантной α-ДНКазы – пульмозим п рименяется в качестве муколитика при му-

ковисцидозе. Вводят ингаляционно.

К отхаркивающим средствам относятся терпингидрат, натрия бензоат, ликорин гидрохло-

рид, препараты корня алтея, корня истода, корня солодки.

8.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХОСПАЗМАХ

Бронхоспазм – это неконтролируемое продолжительное сокращение гладких мышц бронхов.

Проявляется он совокупностью таких симптомов, как свистящий, затрудненный выдох, одышка,

нарастающая дыхательная недостаточность. Возникает при различных заболеваниях органов дыхания

(например, при бронхиальной астме или бронхите), проявлениях аллергических реакций или пора-

жениях отравляющими веществами, осложнениях при хирургических вмешательствах.

Бронхоспазм провоцируется механическим раздражением волокон блуждающего и диафраг-

мального нервов, действием препаратов с холиномиметической и антихолинэстеразной активностью,

накоплением гистамина, серотонина и других биогенных аминов.

В

обычных

условиях

тонус

β2-адренорецептор

М-холинорецепторы

мышц бронхов поддерживается за

β2-агонист

АЦХ

счет холинергических нервов, воз-

M2

M3

буждение

которых

приводит

к

бронхоспастическому эффекту.

Мембран

Симпатическая

иннервация

P

Gs

i

Gq

ФЛС

P

G

бронхов практически отсутствует.

АЦ

Ц

Однако в бронхах имеются не ин-

АТФ

нервируемые β2-адренорецепторы,

ДАГ

ИФ3

участвующие в гуморальной регу-

цАМФ

ляции

эпинефрином.

Стимуля-

ПKA/ПKG

ПKC

ция β2-адренорецепторов сопро-

вождается

бронходилатирующим

расслабление

сокращение

эффектом.

Перекрестная

связь

симпати-

Рис. 8.2. Регуляция бронхиального тонуса автономной

ческой и парасимпатическойЭси-

стем показана на рис. 8.2.

нервной системой.

АЦ – аденилатциклаза; ФЛС – фосфолипаза С; ПКА – ротеинкиназа А;

Основа

холинергической ин-

ПКС – ротеинкиназа С; ПКG – ротеинкиназа G

нервации бронхоальвеолярной

системы заключается в стимуляции М1-, М2-, М3-холинорецепторов:

М1-, М3-рецепторы индуцируют бронхоконстрикцию и секрецию слизи;

пресинаптический М2-ауторецептор обеспечивает отрицательную обратную связь, уменьшая

Г

дальнейшее высвобождение ацетилхолина, что ведет к бронходилятации.

Как правило, состояние бронхоспазма имеет 2 составляющие:

322

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 8

патологическое снижение экспрессии М2 сопровождается повышенным высвобождением ацетилхолина из холинергических нервных окончаний;

повышение экспрессии М1- и М3-рецепторов приводит к бронхоспазму и гиперсекреции слизи.

Причиной снижения экспрессии М2- рецепторов является контакт с аллергена-

простагландины, основной белок MBP (major basic protein), тромбоксан, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ) и др.

	ми, поллютантами и респираторными ви-					Вирусы
		Аллергены
	русами (рис. 8.3).
	В процессе развития бронхоспастиче-
	ских состояний возникает гиперреактив-				Нейраминидаза
	ность бронхов к действию разнообразных	Эозинофилы
					Макрофаги
	стимулов: аллергены, инфекция, химиче-
		Основной белок МВР
						Интерферон
	ские вещества, вдыхание холодного воздуха,	(major basic protein)
	стресс и др. Основа гиперреактивности яв-
	ляется воспалительная реакция.	Озон		↓М2	↓ Экспрессия гена М2
	В клетках эпителия бронхов, в тучных
	клетках, макрофагах альвеол, в нейтрофи-
	лах, эозинофилах, моноцитах образуются	Инсулин			Дефицит витамина А
	такие медиаторы воспаления как гистамин,	Рис. 8.3. Факторы, снижающие экспрессию
	аденозин, хемотаксические факторы для
		М2-холинорецепторов.
	нейтрофилов и эозинофилов, лейкотриены,	Ц

Эти вещества:

оказывают бронхоспастическое действие;

вызывают отек слизистой оболочки бронхов;

повышают проницаемость сосудов;

способствуют инфильтрации слизистой оболочки лейкоцитами;

вызывают гиперсекрецию слизи.

В итоге тактика лечения бронхоспастических состояний заключается в:

купировании бронхоконстрикции;

устранении воспалительного процесса.

Исходя из патогенеза и вследствие мультифакториальности для лечения и профилактики бронхоспастических состояний используют лекарственные средства различных фармакологических групп (табл. 8.4 и рис. 8.4).

люкокортикоиды		Блокаторы ЛОГ			анти-IgE
				IgE
Тучная клетка				люкокортикоиды
	ФЛАЭ2 5-ЛОГ
				ЛTC4 Мембранстабилизаторы
				ЛTD4
ладко-мышечная	Арахидоновая			ЛTE4	Рис. 8.4. Локализация
		кислота
клетка бронхов
	Фосфолипиды Лейкотриены
					действия бронхолитиков
β2 М3	Расслабление			ЛTD4	различных групп.
	А1
ГКсантины			Блокаторы лейкотриеновых
М-холинолитики
				рецепторов
β-адреномиметики

323

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 8.4. Классификация лекарственных средств, применяющихся при бронхоспазмах.

I. Лекарственные средства, обладающие адреномиметической и холиноблокирующей активностью

			Прямые адреномиметики
		α-, β-Адреномиметики			Эпинефрин гидрохлорид
Вещества, обладающие		β1-, β2-Адреномиметики			Изопреналин гидрохлорид, Орципреналина
					сульфат
адреномиметической
		β2-Адреномиметики			Ц
активностью					Фенотерол, Сальбутамол, Тербуталин,
					Гексопреналин
		Непрямые адреномиметики
		Эфедрин гидрохлорид, Дефедрин
Вещества, обладающие М-холиноблокирующей					Атропина сульфат, Платифиллина гидротарт-
активностью					рат, Метоциния йодид, Ипратропия бромид,
					Тиотропия бромид
II. Спазмолитики миотропного действия					Теофиллин, Аминофиллин, Дипрофиллин
		Э
III. Средства, обладающие противовоспалительной и противоаллергической активностью
Стероидные противовоспалительные средства					Гидрокортизон, Преднизолон, Метилпреднизо-
					лон, Дексаметазон, Триамцинолон, Бекломета-
					зон, Флутиказон, Будесонид, Мометазон
Нестероидные противовоспалительные средства					Рофлумиласт
Противоаллергические средства					Кромоглициевая кислота, Недокромил, Кето-
					тифен
Средства, влияющие на		Ингибиторы			Зилеутон
Г
систему лейкотриенов		5-липоксигеназы
		Блокаторы лейкотрие-			Зафирлукаст, Монтелукаст
		новых рецепторов
IV. Комбинированные средства, обладающие					Беродуал, Теофедрин, Солутан, аэрозоль «Эфа-
бронхолитической активностью					тин», Серетид мультидиск

8.4.1. Лекарственные средства, обладающие адреномиметической активностью

Препараты этой группы рассмотрены в главе 5. Один из путей устранения бронхоспазма заключается в активации β2-адренорецепторов бронхов и стимуляции связанной с ними аденилатциклазы через систему Gs-белков, что в свою очередь приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ. В гладких мышцах активация протеинкиназы ведет к снижению активности киназы легких цепей миозина, уменьшению фосфорилирования легких цепей миозина и снижению тонуса гладких мышц бронхов (рис. 8.5).

Одновременно под влиянием веществ с 2-адреномиметической активностью снижается высво-

бождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол (гистамина, брадикинина, SRS- A1 и др.).

1 Slow-reacting substance of anaphylaxis – вырабатываемая под действием IgE, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, представляет смесь лейкотриенов ЛТС4, ЛTD4, ЛТЕ4.

324

	ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ								8
				β2-агонист
	α-, β-Адреномиметики
	Эпинефрин гидрохлорид	стимулирует α-, и			β2АР
	β-адренорецепторы. Стимуляция β2-адренорецепторов			Gs			Gs
	бронхиол, устраняет их спазм и предотвращает развитие						АЦ
	отека слизистой оболочки. Возбуждая находящиеся на
	тучных клеток β2-адренорецепторы,	эпинефрин гидро-			цAМФ		AТФ
		Ц
	хлорид тормозит высвобождение гистамина, серотонина,
	кининов, простагландинов, лейкотриенов и других медиа-						ПКА
	торов аллергии и воспаления (мембраностабилизирующее			ПКА
				(активная)		(неактивная)
	действие) и понижает чувствительность тканей к этим ве-
	ществам. При подкожном введении быстро купирует
	спазм бронхов разной этиологии, действует непродолжи-			Расслабление
	тельно.			Рис. 8.5. Механизм бронходилятиру-
				ющего действия β2-адреномиметиков.
	Применяется для купирования приступов бронхиальной

астмы, при острых бронхоспазмах, анафилаксии и др. Возможны повышение артериального давления, тахикардия, увеличение минутного объема сердца, гипергликемия.

β1-, β2-Адреномиметики

Изопреналин гидрохлорид – неселективный адреномиметик. Назначают в растворах ин-

галяционно для устранения бронхоспазмов. Может вызывать аритмии и учащение сердечных сокращений (влияние на β1-адренорецепторы сердца), что ограничивает его применение. Артериальное давление при ингаляционном применении практически не изменяется.

Орципреналина сульфат обладает более выраженной тропностью к β2-адренорецепторам

СальметеролГ, формотерол являются длительно действующими β2-адреномиметиками. Выпускаются в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством. Бронхорасширяющий эффект сохраняется около 12 ч.

бронхов. По бронхолитической эффективности он аналогичен изопреналину, но действует более продолжительно. Вводят парентерально, внутрь и ингаляционно в виде аэрозолей.

β2-Адреномиметики

Делятся на препараты короткого и пролонгированного действия. Продолжительность и время начала действия β2-агонистов связаны с липофильностью/гидрофильностью и особенностями меха-

низма действия.

Сальбутамол, фенотерол, тербуталин, гексопреналин возбуждают преимущественно β2-адрено- рецепторы. Помимо бронходилятации способствуют отделению мокроты. В значительно меньшей степени вызывают тахикардию, чем β-адреномиметики неизбирательного действия. Применяют

обычно ингаляционно.

Являются быстродействующими бронходилататорами. Бронхорасширяющий эффект сохраняет-
ся в течение 4–6 ч.	Э

Сальбутамол препарат короткого и быстрого действия. Гидрофильное соединение быстро про-

никает в «сердцевину» рецептора из водной среды внеклеточного пространства, после чего удаляется путем диффузии.

Сальметерол препарат медленного и пролонгированного действия. Высоко липофильный,

быстро проникает в депо-мембраны клеток дыхательных путей и затем медленно диффундирует че-

325

	ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
рез мембрану рецептора.
Формотерол препарат быстрого и пролонгированного действия. Умеренно липофильный, по-
этому образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и за-
тем одновременно связывается с β2-адренорецептором и липидами (рис. 8.6).
Сальметерол:	Формотерол:	Сальбутамол:
липофильный;	умеренно липофильный;	Гидрофильный;
пролонгированный;	пролонгированный;	короткодействующий;
медленное начало.	быстрое начало.	быстрое начало.
		Рис. 8.6. Сравнительная
Жидкая		характеристика
биофаза
		β-адреномиметиков с
Клеточная		различительными
мембрана с		физико-химическими свойствами.
β2-рецепторами
К побочным эффектам β2-адреномиметиков относятся:
сердцебиение (дозозависимый эффект, связанный с повышением чувствительности к биоген-
ным аминам), головная боль, тревожность, внезапная слабость;
тремор (опосредуется протеинкиназой А, которая повышает пресинаптическую концентра-
цию Са2+ и в результате ведет к высвобождению ацетилхолина);)
гипергликемия (повышение секреции глюкагона, а также повышение гликогенолиза за счет
угнетения в гепатоцитах протеинкиназой гликогенсинтетазы и активации фосфорилазы);
синдром «рикошета» («отдачи») состоит из двух фаз: вначале тахифилаксическая реакция –
препарат перестает действовать, затем наоборот возникает бронхоспазм.
синдром «запирания легких» объясняется расширением не только бронхов, но и их сосудов, что
приводит к пропотеванию жидкой части крови в альвеолы и мелкие бронхи. Транссудат скап-
		Ц
ливается и препятствует нормальному дыханию (откашлять невозможно вследствие отсут-
ствия в альвеолах кашлевых рецепторов).
Длительное лечение помимо побочных эффектов вызывает развитие фармакодинамической то-
лерантности (уменьшение количества и функционального состояния 2-рецепторов, десенситизация
2-рецепторов и увеличение выделения медиаторов) вплоть до усугубления приступов удушья.
В современной фармакологии рассматривается «персонализированная терапия» β2-адреноми-
метиками. Полиморфные варианты генов могут изменять ответ больных бронхиальной астмой на
проводимое лечение. Проведение фармакогенетического тестирования может помочь идентифици-
ровать пациентов, нечувствительныхЭк лечению.
Непрямые адреномиметики
Эфедрин гидрохлорид является симпатомиметиком (прямо и опосредованно стимулирует
α-, β2-адренорецепторы), по активности уступает эпинефрину, но действует продолжительнее. Для
лечения используется редко, применяется обычно с профилактической целью. При применении
наблюдается возбуждение ЦНС, тахикардия, гипергликемия, аритмия, кроме того, развивается та-
Г
хифилаксия и лекарственная зависимость.

326

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 8

8.4.2. М-холиноблокаторы

Бронхолитическими свойствами обладают вещества, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов, особенно М-холиноблокаторы (рис. 8.7).

	Подробный механизм действия М-холиноблокаторов
	рассмотрен в главе 5. При этом происходит также сни-
	жение высвобождения из тучных клеток спазмогенных		Холинергический
	веществ. По активности при бронхиальной астме		нерв
	М-холиноблокаторы уступают адреномиметикам, в связи		Ц
	с чем, их применяют при бронхоспазмах неаллергиче-				M2 (–)
	ской природы, связанных с повышенным тонусом хо-		АЦХ
	линергической иннервации, а также при несостоятель-
	ности лечения адреномиметиками – развития резистент-		М-холиноблокатор	M3	(+)
	ности или противопоказаний к ним (ишемическая бо-
	лезнь сердца, аритмии). Используются неизбирательные				β2-AР
	(атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, мето-		Гладкая мышца
	циния йодид, ипратропия бромид) и неизбирательные
	(тиотропий) М-холиноблокаторы.
		Э		Расслабление
	Недостатками препаратов этой группы являются
	снижение ими секреции экзокринных желез, тахикар-		Рис. 8.7. Механизм бронхолитического
	дия, нарушение аккомодации, повышение внутриглазно-		действия М-холиноблокаторов.
	го давления и др.

Ипратропия бромид является четвертичным аммониевым соединением. Выраженный бронходилятирующий эффект наблюдается при ингаляции. Действие наступает медленнее, чем у β-адреномиметиков и сохраняется около 6 ч. Со слизистой оболочки бронхов всасывается незначи- тельноГ(из-за химической структуры). Выпускается также в комбинации с фенотеролом (Беродуал Н). Из побочных эффектов отмечается снижение секреции экзокринных желез и тахикардия, нарушение аккомодации менее выражено.

Тиотропия бромид, также является четвертичным аммониевым соединением. Избиратель-

но ингибирует М1- и М3-холинорецепторы, не влияя на М2-ауторецепторы, однако более стойко и длительно связывается с М3-холинорецепторами. Поэтому препарат относят к преимущественным блокаторам М3-холинорецепторов. Тиотропий медленно высвобождается из связи с М1- и М3-холино- рецепторами дыхательных путей.

Назначают препарат 1 раз в сутки ингаляционно (в виде порошка в специальных ингаляторах). Он активнее и более продолжительнее, чем ипратропий, однако скорость развития эффекта гораздо медленнее. Основной побочный эффект – сухость слизистой оболочки ротовой полости.

8.4.3. Спазмолитики миотропного действия

Представителями группы являются производные метилксантинов.

Теофиллин является производным диметилксантина. По эффективности сопоставим с

β-адреномиметиками, но основным преимуществом над последними является отсутствие развития толерантности.

Действует непосредственно на гладкие мышцы бронхиол. В больших концентрациях неизбирательно ингибирует фосфодиэстеразу-3 и фосфодиэстеразу-42, повышает содержание цАМФ, умень-

2 Ингибирование фосфодиэстеразы-4 приводит к угнетению высвобождения цитокинов и хемокинов, что приводит к противовоспалительному эффекту.

327

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

шает концентрацию ионов кальция внутри клеток, в результате чего в клетках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц бронхов (рис. 8.8).

			АТФ
	β-агонист	Аденилат-	циклический 3,5-АМФ
		циклаза
			Фосфодиэстераза
			5-АМФ				Рис. 8.8. Механизм бронхолитического
							действия теофиллина.
	A		Теофиллин
		Теофиллин	Гладкая мышца или				А – ингибирование фосфодиэстеразы;
							Б – блокада аденозиновых рецепторов.
			тучная клетка
	Аденозин		Сокращение,
			высвобождение
			медиатора
		Блокада	Э
	Б

В терапевтических дозах блокирует аденозиновые рецепторы бронхиол, препятствуя бронхоспастическому действию эндогенного аденозина (более подробно информация об аденозиновых рецепторах дана в главе 7).

Возможно, препарат препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток, вызываемому аденозином. Однако близкое к теофиллину соединение (3-пропилксантин), не блокируя аденозино-

вые рецепторы бронхиол, обладает выраженной бронхолитической активностью.

ПомимоГбронходилятирующего эффекта препарат обладает широким спектром действия. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от концентрации препарата:

Следующий механизм действия связан низкими дозами теофиллина, которые усиливают деаце-

тилирования гистонов. Ацетилирование ядерных гистонов необходимо для активации транскрипции

генов воспаления. Соответственно деацетилирование ведет к изменениям нуклеосомы и, соответ-
ственно, к up-regulation или down-regulation гена.	Ц

низкие концентрации вызывают положительный хронотропный и инотропный эффект вследствие ингибирования пресинаптических аденозиновых рецепторов в симпатических нервах (потребность сердца в кислороде при этом возрастает);

высокие концентрации ингибируют фосфодиэстеразу, увеличивают цАМФ и повышают ток ионов кальция;

при гораздо более высоких концентрациях ухудшается выведение кальция саркоплазматическим ретикулумом – снижает давление в малом круге кровообращения, улучшает кровоток в сердце, почках и в головном мозге (при сужении сосудов).

Кроме того, теофиллин улучшает сократимость скелетных мышц и устраняет слабость диафрагмы у пациентов с ХОБЛ1. Препарат обладает умеренным диуретическим эффектом, оказывает возбуждающее влияние на ЦНС.

Теофиллин почти полностью всасывается из пищеварительного тракта, метаболизируется в печени – является субстратом CYP3A и выводится почками.

1 Хроническая обструктивная болезнь легких.

328

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 8

Дозировать препарат следует с осторожностью, так как имеет небольшую терапевтическую широту, токсические концентрации вещества в крови превышают терапевтические всего в 2–4 раза. Теофиллин проходит через плаценту и выделяется с молоком кормящей матери. Его применяют внутрь, ректально и внутривенно. При назначении внутрь может вызывать диспепсические явления, головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, тремор, задержку мочеотделения, аритмии, возбуждение, бессонницу, в токсических дозах – судороги.

Небольшая терапевтическая широта и побочные эффекты ограничивают применение теофилли-

на при лечении хронической бронхиальной астмы, поэтому он используется в основном для профи-
лактики бронхоспазмов.	Ц

В клинике применяют длительно действующие препараты теофиллина теодур, теотард, дуро-

филлинретард, таблетки «Теобиолонг» и др.

Аминофиллин (Эуфиллин) представляет собой смесь теофиллина (1,3-диметилксантин) с

1,2-этилендиамином.

Дипрофиллин оказывает бронходилатирующее, коронародилатирующее, гипотензивное действие. На ЦНС выраженного возбуждающего действия не оказывает. Сравнительно с теофиллином менее, с аминофиллином более активен и токсичен; не оказывает раздражающего действия на

ткани.	Э

Одной из отличительных особенностей представителей группы метилксантинов является устранение как бронхоконстрикции, так и воспаления (аденозиновые рецепторы локализуются в гладкой мускулатуре бронхов и тучных клетках).

8.4.4. Стероидные противовоспалительные средства

Препараты этой группы не обладают прямым бронходилатирующим действием. Их используют из-за выраженногоГпротивовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта. Глюкокортикоиды являются основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса.

При бронхиальной астме и бронхоспазмах аллергической природы глюкокортикоиды:

блокируют транскрипцию генов воспалительных клеток;

снижают экспрессию ЦОГ и 5-ЛОГ3;

подавляют образование из арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов;

стабилизируют мембраны тучных клеток и их гранул;

сенсибилизируют β2-адренорецепторы к действию катехоламинов;

стимулируют образование эпинефрина и блокируют его экстранейрональный захват;

вызывают иммуносупрессию, угнетая продукцию интерлейкинов, стволовых клеток, взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов.

люкокортикоиды назначают при приступах, не поддающихся интенсивному лечению бронходилататорами, а также в качестве поддерживающего лечения, если другие препараты не снижают частоту и тяжесть обострений.

Вводят глюкокортикоиды перорально, внутривенно, однако ингаляционные лекарственные формы имеют преимущество, заключающееся в местном действии, что обеспечивает выраженные проти-

3 Глюкокортикоидные рецепторы влияют на активность различных представителей семейства белков STAT (сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции). Связываясь с транскрипционным фактором АР-1 (активирующий протеин-1) в виде неактивного комплекса протеин-протеин и ингибируя его активность, снижают уровень экспрессии провоспалительных генов (трансрепрессия). Завышенный уровень АР-1 является одной из причин резистентности стероидной терапии.

329

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

вовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях.

Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают липофильностью, благодаря которой накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные препараты быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей.

Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных глюкокортикостероидов, так как они вне за-

висимости от способа применения обладают только системным действием: Ц

гидрокортизон вводят внутривенно;

преднизолон применяется перорально, внутривенно и внутримышечно;

метилпреднизолон – перорально, внутривенно.

Местнодействующие липофильные глюкокортикостероиды для ингаляций:

дексаметазон – ингаляционно и внутрь для системного действия;
триамцинолон;
беклометазона дипропионат;
флутиказона пропионат;
будесонид;	Э

мометазон и др.

При применении аэрозолей глюкокортикоидов возможны развитие кандидамикоза ротовой полости и глотки, кашель.

8.4.5. Нестероидные противовоспалительные средства

Рофлумиласт

Гявляется бензамидом и представляет собой селективный ингибитор

фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). Действие рофлумистата направлено на ФДЭ-4А, ФДЭ-4В и ФДЭ-4С. Афинность к типу ФДЭ-4С в 5-10 раз ниже, чем к А и В.

PDE4 метаболизирует цАМФ, содержащийся в клетках, участвующих в воспалительных процессах, и являющийся важным в патогенезе ХОБЛ. Ингибирование ФДЭ-4 ведет к повышению внутриклеточного уровня цАМФ и уменьшению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов.

Рофлумиласт с помощью CYP3A4 и CYP1A2 активно метаболизируется с образованием основного фармакологически активного метаболита – N-оксида рофлумиласта. Стимуляция нейтрофилов, моноцитов, макрофагов/лимфоцитов показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как ЛТВ4, активные формы кислорода, TNF-α, γ-интер- ферон и др.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает содержание нейтрофилов в мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути. При назначении данного препарата отмечается улучшение функции легких и снижение частоты обострений у пациентов с ХОБЛ. Поэтому его основным клиническим применением является профилактика обострений ХОБЛ.

Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи. Рофлумиласт применяется длительно (для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель). Период полувыведения рофлумиласта из плазмы составляет 17 часов, а его метаболита – 30 часов. Побочные эффекты (диарея, снижение массы тела, тошнота, боли в животе, головная боль) возникают в течение первых недель лечения и в

330

	ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ						8
большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения. Рофлумиласт не применяется для
купирования острого бронхоспазма.
8.4.6. Противоаллергические средства
Препараты этой группы применяются в качестве базисной терапии при атопической бронхиаль-
ной астме. Эффективны при обострениях астмы, связанных с провокацией физической нагрузкой или
раздражающими газами. Предотвращают развитие реакций на аллергены, не имеют стероидную
структуры.
Основной молекулярный механизм действия этих препаратов включает:
	Ингибирование хлоридного транспорта
	Уменьшение проницаемости мембран
	тучных клеток по отношению к ионам Ca2+
	Угнетение сократительной способности
	микрофибрилл цитоплазмы тучных клеток
		Нарушение процесса дегрануляции и высвобождения из тучных
		клеток спазмогенных веществ (гистамина, SRS-А и др.)
В связи с механизмом их называют «стабилизаторами тучных клеток», однако они также стабили-
зируют эозинофилы, нейтрофилы, моноциты, макрофаги и лимфоциты (рис. 8.9).
	Гранулы с гистамином
		+		+		Са2+
		IgE		Антиген
			Ц
	Препараты, препятствующие дегрануляции				Гистамин
		тучных клеток
	Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов
					Н1-гистаминовые
					рецепторы
					Ткани, органы
	Рис. 8.9. Механизм действия противоаллергических средств.
	Э
Кромоглициевая кислота является производным келлина – вещества, содержащегося в рас-
тении Ammi visnaga. Так как келлин обладал выраженным побочным эффектом в виде тошноты, была
синтезирована натриевая соль кромоглициевой кислоты – кромогликат натрия или кромолин-
натрий.
Этот препарат предотвращает развитие реакций на аллергены, эффективно против обострений
Г
астмы, спровоцированных физической нагрузкой или раздражающими газами. Пероральная форма
препарата неактивна, поэтому его применяют ингаляционно в виде порошка в капсулах для ингаля-
ций. Каждая капсула содержит 20 мг кромолин-натрия. Распыление порошка и его вдыхание произ-

331