Фармакология (Пособие для резидентуры)

операций и ассоциативного восприятия.

Психомоторные стимуляторы придают бодрость,

7.5.1. Психомоторные стимуляторы

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Кустарники, в листьях которых содержатся психостимулирующие вещества (чай, кофе, мате), упоминаются в легендах разных народов. Открывателем психостимулирующих свойств кофе, согласно одной из распространенных легенд, был настоятель монастыря в Аравии. Он узнал от местных пастухов, что козы, поедая плоды кофе, становятся очень возбужденными и убегают в пустыню. Настоятель приготовил из этих плодов напиток и стал давать его монахам для придания бодрости во время ночных богослужений. В 1819 г. немецкий химик Фридлиб Фердинанд Рунге выделил кофеин, вскоре были получены теофиллин и теобромин. Вещества группы фенилалкиламина содержатся в листьях катха. Родина этого кустарника – Эфиопия, Сомали, Аравия. Из катха бедуины готовят напиток (арабский чай), придающий бодрость и вызывающий прилив сил.

В 1887 г. немецкий химик Лазарь Эделеано синтезировал аналог алкалоида катина – амфетамин. Первоначально амфетамин нашел применение как сосудосуживающее средство при рините и артериальной гипотензии, затем было замечено его психостимулирующее действие. В годы Второй мировой войны амфетамин принимали разведчики для повыше-

Психомоторные стимуляторы оживляют движенияЦ. Повышается двигательная активность, возможна моторная суетливость, сухожильная гиперрефлексия, экстрапирамидная мышечная ригидность. Нарушается кинестезия (от греч. «kineo» – двигать, «aisthesis» – ощущение, чувство) – потеря контроля над предельно допустимой нагрузкой: человек, не чувствуя утомления, продолжает работу до изнеможения (активируется ретикулярная формация, ослабляется тормозящее влияние

ния работоспособности в экстремальных ситуациях.

уверенность в своих силах, интерес к окружаю-

щему, отодвигают потребность во сне, ускоряют течение мыслей, облегчают выполнение умственных

Действие на нейрофизиологические процессы. Уменьшают выраженность утомления и сонливость,

подавляют быстрый сон, при этом компенсация возможна в период бодрствования в виде галлюци-

кое реагирование на афферентные сигналы (активируется ретикулярная формация среднего мозга и неспецифические ядра таламуса, что усиливает процессы возбуждения в коре больших полушарий).

наций и сновидений наяву. Обостряют зрительное, слуховое, тактильное восприятие. Нейроны коры больших полушарий генерируютЭнервные импульсы с оптимальной частотой, обеспечивающей гиб-

Препараты улучшают эмоционально-мотивационное реагирование. Возникает прилив сил, чув-

ство легкости, повышается инициативность, появляется активное желание работать, улучшается

настроение. Возможно развитие тревоги, внутреннего напряжения, излишней самоуверенности, эй-

фории, появляется грубость в общении. При психических заболеваниях усиливаются бредовые идеи,

нигростриатарной системы на спинной мозг).

галлюцинации, мания, обостряет асоциальное поведение (активируется лимбическая система и гипоталамусГ).

Действие на психофизиологические процессы. Повышается бдительность к аварийным ситуациям,

улучшаются показатели стереотипной, автоматизированной умственной работы, улучшается кратковременная память (на долговременную память влияние незначительное). Однако при логическом анализе увеличивается количество ошибок, внимание рассеивается, возникает нетерпеливость, мысли скачут. На фоне неглубокого утомления мобилизуются оставшиеся функциональные и энергетиче-

ские резервы, при выраженном утомлении возникает истощение.

Психостимуляторы – это средства однократного или кратковременного использова- Важно ния в чрезвычайной обстановке. Они не улучшают показатели работоспособности

помнить! или даже ухудшают их при достаточной степени бодрствования у людей с высоким уровнем запоминания.

Психостимуляторы по химическому строению и фармакологическим свойствам разделяют на 4 группы (табл. 7.8).

282

		ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА	7
	Таблица 7.8. Классификация психостимуляторов /1/.
	Группы	Препараты
	Производные фенилалкиламина	Амфетамин, Дексамфетамин, Метамфетамин
	Производные фенилпиперидина	Метилфенидат, Пиридрол
	Производные ацетамида	Модафинил
	Производные метилксантина	Кофеин

Группа амфетамина представляют собой группу синтетических симпатомиметиков непрямого действия. По структуре он близок к эфедрину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце и бо-

ствует заполнению синаптических везикул. Как следствиеЦ, везикулы истощаются и цитоплазматическая концентрация дофамина увеличивается. Это приводит к изменению направления DAT, сильному увеличению невезикулярного высвобождения дофамина и дальнейшему повышению концентра-

ковой цепи.

Амфетамин, метамфетамин и их многие производные оказывают свое влияние путем изменения

действия биогенных переносчиков аминов на плазматической мембране. Амфетамин является суб-

стратом дофаминового транспортера (dopamine transpoter – DAT), он конкурентно ингибирует транс-

порт дофамина. Кроме того, в отличии от кокаина попав в пресинаптическое окончание, амфетамин

влияет на везикулярный транспортер моноаминов (vesicular monoamine transpoter – VMAT) и препят-

ции внеклеточного дофамина в синаптической щели (рис. 7.7). Аналогичные механизмы характерны и для других биогенных аминов (серотонин и норэпинефрин).

Амфетамин представляет собой рацемическоую смесь, однако его D-изомер более эффек-

тивен, чем L-изомер. Хорошо проникает в головной мозг. Активирует лимбическую систему, стриатум, таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию, так как способствует выделению дофамина и норэпинефрина, угнетает нейрональный захват этих нейромедиаторов, ингибирует МАО. Амфетамин стимулирует выброс эпинефрина из надпочечников.

Амфетамин является сильным психостимулятором. Уже через 30–60 мин после его приема внутрь возникает всплеск работоспособности. Амфетамин способствует расходованию энергии макроэргов, усиливает гликогенолиз и липолиз, что увеличивает доставку к тканям и утилизацию глюкозы и свободных жирных кислот. В целом, амфетамины приводят к повышению уровня катехоламинов, которые усиливают возбуждение и снижают сон, в то время как дофаминовая система опосредует эйфорию, но может также привести к усиленному увеличению дофамина и ускорить психотические эпизоды. Увеличение серотонина может играть роль галлюциногенной и анорексигенной функции, а также вызывать гипертермию.

		Кокаин			Амфетамин
		Э			VMAT
					Амфе-
					тамин
	DАТ				DАТ	DАТ
	-	DА	DА		DА	DА
	Г
				Амфетамин
		Кокаин

Рис. 7.7. Механизм действия кокаина и амфетамина на синаптические терминали дофаминовых нейронов. DA – дофамин.

283

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

На фоне действия амфетамина энергия расходуется неэкономно, рассеивается в виде тепла с повышением температуры тела. Быстро наступает отрицательное последействие (истощение), требующее отдыха и полноценного питания в течение нескольких дней. Работа на фоне истощения заканчивается смертью от паралича сердца.

Амфетамин обладает сильным анорексигенным действием, поскольку подавляет центр голода и активирует центр насыщения в гипоталамусе. Он тонизирует дыхательный центр, расширяет зрачки,

Унаркоманов, принимающих амфетамины наблюдаютсяЦтак называемые «амфетаминовые зубы». Степень разрушения зубов среди потребителей амфетаминов колеблется в широких пределах. Зубы чернеют, покрываются налетомЭ, гниют, крошатся. Такая степень разрушения зубов вызвана сочетанием умственных и физических изменений под действием наркотиков, приводящим к ксеростомии,

продолжительными периодами плохой гигиены полости рта, частым потреблением высококалорийных, газированных напитков, а также скрежетанием и стискиванием зубов.

У10–15% людей прием амфетамина сопровождается парадоксальной реакцией: возникают сонливость, депрессия, аффект злобы, снижается работоспособность.Г -вызывает тахикардию, аритмию, повышает ударный и минутный объем крови, увеличивает АД.

галлюцинации, панику, гипертермию, стискивание зубов, тахикардию, мышечную боль.

Дексамфетамин – правовращающий энантиомер амфетамина, психостимулятор. По срав-

нению с левамфетамином обладает более выраженным (в 3–4 раза) центральным и менее выраженным периферическим действиями благодаря более сильному взаимодействию с дофаминовыми рецепторами. Декстроамфетамин находит ограниченное применение в медицине при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии, и выпускается под торговым наименованием «Декседрин». При СДВГ эффективен для купирования дезадаптивного поведения и для повышения концентрации внимания. Многократное применение декстроамфетамина вызывает параноидный бред.

284

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Метамфетамин – производное амфетамина, впервые синтезирован из эфедрина. Метамфе-

тамин является психостимулятором с высоким потенциалом к формированию зависимости, в связи, с чем отнесен к наркотическим веществам. Применяется как медикамент второго ряда, при неэффективности амфетамин-содержащих лекарств первого ряда.

Метилфенидат (Меридил) является ингибитором обратного захвата норэпинефрина и дофамина в пресинаптические нейроны. Он может стимулировать ЦНС аналогично амфетаминам, также стимулирует кору головного мозга и подкорковых структур.

ющее действие и меньше влияет на периферические адренергические системы, выраженного повышения артериального давления не вызывает. Препарат имеет ограниченное применение как психостимулятор для лечения СДВГ, при нарколепсии, астенических состояниях, повышенной утомляемости. Может применяться при угнетении нервной системы, вызываемом нейролептическими препаратами. Принимают внутрь в первой половине дня. Возможны побочные явления: бессонница, тошнота, иногда возбужденность и тревога, обострение психопатологической симптоматики. Вызывает привыкание. Противопоказан при бессоннице, склерозе сосудов, стенокардии, гипертиреозе, выраженном истощении, психическом возбуждении.

По структуре и действию меридил близок к амфетаминуЦ, но оказывает менее сильное возбужда-

Пиридрол по химическомуЭстроению отличается от амфетамина и не вызывает ни сужения со-

судов, ни повышения артериального давления. Оказывает стимулирующее действие на высшую нервную деятельность, увеличивает двигательную активность, ослабляет снотворное действие барбитуратов и успокаивающее действие нейроплегических веществ. Применяют при различных заболеваниях в психиатрии и неврологии как стимулятор центральной нервной системы.

Модафинил является психостимулятором, который отличается от амфетамина структурой,

нейрохимическим действием и поведенческими эффектами. Механизм его действия полностью не известен. Он ингибирует транспортеры, как норадреналина, так и дофамина, и увеличивает синаптическиеГконцентрации не только норадреналина и дофамина, но также серотонина и глутамата, снижая при этом уровень ГАМК. Он используется в первую очередь для улучшения бодрствования при нарколепсии и некоторых других состояниях. Приводит к повышению артериального давления и частоты сердечных сокращений, хотя обычно они незначительны. Клинические испытания показывают, что модафинил также может быть полезен при СДВГ.

Кофеин является окисленным пурином, аналогом мочевой кислоты. В медицинской практике используют несколько производных метилксантина: кофеин – триметилксантин, оказывает психостимулирующее и аналептическое действие; теофиллин оказывает аналептическое, миотропное спазмолитическое и мочегонное действие; теобромин оказывает миотропное спазмолитическое и мочегонное действие /8/.

Кофеин является психомоторным стимулятором. Он содержится в листьях чайного куста содержит 1,5% кофеина и следы теофиллина, в семенах кофе, (содержат 2,0–2,5% кофеина), в семенах шоколадного дерева содержат 2% теобромина и следы кофеина, в листьях падуба парагвайского (напиток мате, содержит 2% кофеина), в орехе кола (содержит 2% кофеина), в семенах бразильского кустарника гуарана (содержат 4–6% кофеина).

Кофеин стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность и скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, лицам с сильным типом требуются большие дозы.

Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу. При увеличении дозы кофеин тонизирует сосудодвигательный центр и активирует центр блуждающего нерва.

Кофеин блокирует аденозиновые A1-рецепторы и повышает синтез цАМФ.

285

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Вцентральной и периферической нервной системе функционируют пуринергические нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти медиаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране нейронов или эффекторных органов. Соответственно мембранные рецепторы, которые опосредуют расслабление гладких мышц кишечника в ответ на высвобождение АТФ – относятся к рецепторам P2, на релиз аденозина – к рецепторам P1.

Аденозиновые рецепторы являются подвидом рецепторов пуринергической системы. Пуринергические волокна иннервируют сердце, кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую ткань. АТФ содер-

жится также в окончаниях адренергических и холинергических волокон.

Рецепторы Р1, Р2Y, P2U и P2T относятся к метаботропнымЦGPCR, а Р2Х и P2Z являются ионотропным видам рецепторов. Пуриновые Р1 рецепторы или рецепторы аденозина (А) подразделяют на типы А1 и

А2.

А1-рецепторы связаны с Gi-белком и, ингибируя аденилатциклазу, замедляют синтез цАМФ. Они также блокируют кальциевые каналы и увеличивают проницаемость мембран для K+. А1-рецепторы уменьшают выделение – дофамина, норэпинефрина, серотонина, ацетилхолина, глутаминовой кислоты.

Активация А1-рецепторов вызывает /8/:

угнетение ЦНС, что проявляется уменьшением спонтанной активности нейронов, двигательной активности, противотревожным и противосудорожным эффектами, центральной миорелаксацией, угнетением

дыхания;

ослабление сердечной деятельностиЭс уменьшением частоты и силы сердечных сокращений, ухудшением атриовентрикулярной проводимости; сужение приносящей артериолы почечных клубочков, уменьшение скорости клубочковой фильтрации и

образования первичной мочи;

угнетение выделения ренина и эритропоэтина в почках;

подавление липолиза в жировой ткани.

А2-рецепторы, сопряженные Gs-белками, активируют аденилатциклазу и повышают синтез цАМФ. При активации А2-рецепторов:

расширяются сосуды (но суживается приносящая артериола почечных клубочков);

возрастаетГпродукция эритропоэтина;

тормозится агрегация тромбоцитов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой, стимулирует выделение гистамина из тучных клеток, улучшает процессы всасывания в кишечнике (расширяет мезентериальные сосуды), подавляет перистальтику кишечника, модулирует секрецию желудочного сока и сока поджелудочной железы /8/.

Пуриновые рецепторы второго типа – Р2 реагируют на АТФ и в меньшей степени – на аденозин. Лигандсвязывающий участок Р2Х-рецептора расположен внеклеточно, два концевых фрагмента находятся внутри клеток. Р2Х-рецептор при участии трех субъединиц образует ионный канал для транспорта ионов натрия, калия и кальция.

Подтипы этих рецепторов широко представлены не только в нервных клетках и гладких мышцах, но и

виммунных клетках, клетках крови и эпителии, контактируют с другими циторецепторами и ионными каналами («cross-talk») /1, 8/.

Р2Y-рецептор ассоциирован с G-белком, состоит из семи трансмембранных фрагментов и образует по три внутри- и внеклеточных петли, стимулирует синтез ИФ3 и ДАГ. Подтипы Р2Y-рецепторов идентифицированы в нервных и иммунных клетках, тромбоцитах, эндотелии, эпителии, остеокластах. Они регулируют нервную передачу, сосудистый тонус, повышают агрегацию тромбоцитов.

Вбольших дозах кофеин также ингибирует изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно увеличивается содержание цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

фектом. Облегчение холинергической передачи в коре больших полушарий и гиппокампе улучшает

умственную деятельность, а в продолговатом мозге – тонизирует дыхательный центр. Усиление пере-

286

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

дачи в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга повышает тонус сосудодвигательного центра.

Кофеин обладает прямыми кардиостимулирующими свойствами, вызывая накопление цАМФ в кардиомиоцитах. Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде. ЧСС под действием кофеина изменяется неоднозначно: возможна как тахикардия (вследствие повышения автоматизма синусного узла), так и брадикардия (из-за активации центра блуждающего нерва), а также возможно отсутствие изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало изменяет

нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии (табл. 7.9).

Таблица 7.9. Эффекты метилксантинов (кофеин, теофиллин) и аденозина /5/.
Направленность действия	Метилксантины	Аденозин
Центральная нервная система	Возбуждение	Угнетение
Высвобождение катехоламинов	Повышается	Понижается
Частота и сила сердечных сокращений	Увеличиваются	Уменьшаются
Почечный кровоток и выделение ренина	Увеличиваются	Уменьшаются
Высвобождение гистамина из тучных клеток	Уменьшается	Увеличивается
Липолиз в жировой ткани	Повышается	Понижается

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосудов. Однако при спазме мозговых сосудов он может оказывать спазмолитическое действие и улучшать кровоснабжение мозга. Кофеин уменьшает головную боль

при мигрени.

СредиГдругих периферическихЭэффектов кофеина Цимеют значение:

расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, подавляет канальцевую реабсорбцию);

стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики функциональной и органической секреторной недостаточности желез желудка);

усиление липолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза, повышение основного обмена на 10–25%.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь и создает максимальную концентрацию в крови через 30–60 мин. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается деметилированию с образованием трех активных метаболитов – теобромина, теофиллина и параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% принятой дозы) выводятся почками. Период полуэлиминации составляет 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении, умственной истощаемости; повышения умственной работоспособности у здоровых людей; тонизирования дыхательного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях; для улучшения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД. Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня, как аналептик вводят подкожно. Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, и это может быть использовано с диагностической целью.

287

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Применение кофеина при патологии желудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функциональные нарушения от органических. Он входит в состав многих комбинированных препаратов в сочетании с ненаркотическими анальгетиками (таблетки «Цитрамон-П» и др.) и алкалоидами спорыньи (таблетки «Кофетамин»).

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное беспокойство, инсомнию, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию глазных мышц, звон в ушах, тахикардию, аритмию, нарушение кровообращения в конечностях, утяжеление течения ИБС, учащенное мочеиспускание, боль в животе, диарею. К кофеину развивается психиче-

экстракт из неокостенелых рогов (пантов) марала, изюбряЦ, пятнистого оленя.

ская зависимость – теизм.

Кофеин противопоказан при инсомнии, повышенной возбудимости, выраженном атеросклерозе и артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в

старческом возрасте.

7.5.2. Психостимуляторы-адаптогены

Психостимуляторы-адаптогены – лекарственные средства природного происхождения, обладаю-

щие мягким психостимулирующим и адаптогенным влиянием. Они оптимизируют умственную и физическую работоспособность на фоне утомления, повышают энергопродукцию, более эффективны при длительном применении в малых дозах.

Адаптогенное действие психостимуляторов направлено на увеличение неспецифической устой-

чивости организма к действию неблагоприятных факторов.

В реализации адаптогенного эффекта участвуют ретикулярная формация, гипоталамус, лимби-

ческая и нигростриатарная системы. Адаптогены снижают секрецию АКТГ и глюкокортикоидов.

В медицинской практике используют психостимуляторы-адаптогены препараты растительного происхождения: аралия маньчжурская, женьшень, лимонник китайский, элеутерококк колючий, ро-

диола розовая (золотой корень), левзея сафлоровидная (маралий корень).

Психостимулятором животного происхождения является пантокрин – жидкий спиртоводный

Биологически активные вещества психостимуляторов-адаптогенов:

Гстимулируют энергетический обмен, обогащают макроэргическими фосфатами головной мозг, сердце, печень, скелетные мышцы, так как усиливают гликолиз и окисление липидов; подавляют продукцию свободных радикалов, увеличивают активность антиоксидантных ферментов; стимулируют продукцию гликогена в печени и скелетных мышцах;

активируют на клеточной мембране рецепторы стероидных гормонов, в итоге повышают экспрессию стероидчувствительных генов, что сопровождается изменением синтеза белков;

оказывают центральное холиномиметическое действие, в стволе головного мозга повышают содержание дофамина, норэпинефрина и активность аденилатциклазы; уменьшают в ЦНС содержание серотонина, восстанавливают баланс глутаминовой кислоты и

АМК;

оказывают антиэксайтотоксическое нейропротективное действие, в нейронах коры больших
полушарий и гиппокампа блокируют NMDA-рецепторы и препятствуют входящему току
Ca2+;	Э

тормозят в головном мозге воспалительные и аутоиммунные процессы при инсульте, череп- но-мозговой травме, болезни Паркинсона, уменьшают токсическое действие β-амилоида при болезни Альцгеймера.

288

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Психостимуляторы-адаптогены обладают рядом благоприятных свойств /8/:

увеличивают не темп физической работы, а ее объем и предел, отодвигают наступление утомления, ускоряют восстановление после тяжелой работы, улучшают координацию движений и выносливость мышц при длительных нагрузках у спортсменов; улучшают умственную деятельность, кратковременную и долговременную память, внимание,

обучаемость, силу и подвижность процессов возбуждения и торможения (особенно на фоне утомления, у людей с возрастным ограничением памяти, при слабом типе нервной деятель-

ности); Ц

улучшают мозговое кровообращение, повышают остроту зрения и слуха, свето- и цветовосприятие.

Препараты аралии, лимонника, элеутерококка и родиолы, увеличивая продукцию β-эндорфина, оказывают антиаритмическое и кардиопротективное действие. Активированные β-эндорфином опиоидные рецепторы сердца при участии Gi-белка ингибируют аденилатциклазу и уменьшают продукцию цАМФ. Таким образом, психостимуляторы-адаптогены уменьшают симпатикотониче-

ское влияние на сердце на уровне внутриклеточных сигнальных систем.

Гинсенозиды женьшеня оказывают антиаритмическое действие, увеличивают толерантность

сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям, в сердце блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, активируют АТФ-зависимые калиевые каналы и протеинкиназу С, в эндотелии повышают продукциюЭNO.

Также нормализуют концентрацию глюкозы в крови при сахарном диабете 2-го типа. Механизм гипогликемического действия обусловлен активацией холинорецепторов островков поджелудочной железы, входом ионов кальция в β-клетки островков и стимуляцией секреции инсулина, уменьшением оксидативного стресса, воспаления и апоптоза β-клеток, торможением всасывания глюкозы в кишечнике и улучшением ее утилизации в печени и жировой ткани. Гинсенозиды тормозят липолиз в жировой ткани, активируют ядерные рецепторы PPARγ (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), повышают синтез липидов и белков.

ПсихостимуляторыГ-адаптогены повышают иммунологическую реактивность при иммунодефицитных состояниях и опухолевом росте. Они активируют Т-хелперы, естественные киллеры, фагоцитоз, продукцию интерферонов, уменьшают количество Т-супрессоров. В эксперименте препятствуют пролиферации опухолевых клеток, усиливают их апоптоз и дифференцировку, уменьшают метастазирование, вызывают регресс опухолей, ослабляют нежелательные эффекты лучевой терапии и химиотерапии.

Психостимуляторы-адаптогены принимают: в первой половине дня при апатии, астении, депрессии, хронической артериальной гипотензии; назначают также здоровым людям в период интенсивных тренировок и напряженной деятельности, если невозможен полноценный отдых.

Противопоказаны при артериальной гипертензии, возбуждении, инсомнии, кровоточивости, лихорадке.

7.6. АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты – психотропные средства, применяющиеся для лечения различных видов депрессии и депрессивных состояний. Депрессия (от лат. «deprimo» – подавить) – психическое заболевание, характеризующееся «депрессивной триадой»:

нарушения в эмоциональной сфере – ангедония2, фрустрация3; нарушения в когнитивной сфере – негативный образ себя, негативный опыт мира, негативное видение будущего;

2Невозможность получать удовольствие.

3Крушение жизненных надежд.

289

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

нарушения в двигательной сфере – двигательная заторможенность или ажитированное возбуждение.

Есть еще дополнительные симптомы: потеря или усиление аппетита (потеря или набор веса), нарушения сна (сонливость или бессонница) и т.д. Устраняя перечисленные эффекты антидепрессанты оказывают тимоаналептическое действие.

Депрессии возникают по причине психогенных, эндогенных и соматогенных факторов. Депрессивная симптоматика возникает при психических расстройствах, в результате тяжелых психических травм, умственного переутомления, злоупотребления антипсихотическими средствами, анксиолитиками, алкоголем. Причиной депрессии могут стать тяжелые соматические заболевания, такие как сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь, бронхиальная астма, ВИЧинфекция, злокачественная опухоль. Депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода.

В зависимости от преобладания симптомов депрессии представлены несколькими синдромами.

Для астенодепрессивного синдрома характерны депрессия, апатия, инертность, повышенная утомляемость, ухудшение мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. При этом виде де-

прессии назначают антидепрессанты-стимуляторы или тимеретики (от греч. «thymos» – душа, дух, «ereto» – раздражать).

Тревожно-депрессивный синдром проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха, наплывов тревожных мыслей с чувством неопределенной опасности, грядущего несчастья или даже катастрофы. Возможны панические атаки. При тревожной депрессии высок риск суицидов. При тревожных депрессиях применяются антидепрессанты-седатики или тимолептики (от греч. «leptos» – нежный, тонкий).

Антидепрессанты сбалансированного действия могут применяться в обоих случаях, так как об-

ладают дозозависимым эффектом. Стимулирующее действие препаратов чаще всего проявляется при их применении в малых и в высоких дозах, а седативное — при применении в средних суточных дозах. Деление антидепрессантов в зависимости от наличия у них стимулирующего, седативного или сбалансированного эффекта является относительным. В табл. 7.10 лекарственные средства перечисле-

ПатогенезГдепрессии включает не только теорию дефицита моноаминов, есть доказательства того, что главную роль играют нейротрофические и эндокринные факторы, глутамат- и ГАМК-ергические системы.

ны в порядке убывания выраженности эффектов.			Ц
	Таблица 7.10. Антидепрессанты с различными клиническими эффектами /8/.
	Тимолептики	Сбалансированные		Тимеретики
		антидепрессанты
	Амитриптилин	Кломипрамин Мапро-		ИМАО (кроме Пирлиндола)
	Миансерин	тилин		Моклобемид
	Миртазапин	Венлафаксин		Флуоксетин
	Тразодон	Сертралин		Имипрамин
	Флувоксамин	ЭТианептин		Милнаципран
	Тримипрамин	Агомелатин		Дезипрамин
	Амоксапин	Пирлиндол		Ребоксетин
	Азафен	Досулепин		Бупропион
	Буспирон

290

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

7

Моноаминовая гипотеза предполагает, что депрессия связана с дефицитом в количестве или функции кортикального и лимбического (гиппокамп, амигдала) серотонина, норэпинефрина и дофамина. Так, за чувство вины, суицидальные идеи, а также нарушение аппетита может отвечать дефицит серотонина. Дофамин и норэпинефрин отвечают за апатию, исполнительную дисфункцию и усталость. Моноаминергические пути регулируют настроение, когнитивные функции, эндокринную секрецию, хронобиологические ритмы. Гиппокамп контролирует настроение, обучение, память, концентрацию внимания. Амигдала отвечает за эмоциональный контроль, префронтальная кора – за

настроение, память, принятие решений и инициативу (рис. 7.8).
	Серотонин				Ц
	Аппетит и
	изменение веса
	Чувство вины и					Дофамин
	никчемности		Подавленное
	Суицидаль-			настроение
		Нарушение сна
	ные мысли
		Психомоторные Апатия
			нарушения			Исполнитель-
						ная дисфунк-
						ция
						Усталость
			Норэпинефрин
	Рис. 7.8. Комплексное влияние моноаминов.

Нейротрофическая гипотеза объясняет развитие депрессии с нарушением процессов нейропластичности. Нейропластичность – это способность мозга адаптироваться к изменениям путем реорганизации, при нормальных условиях и в условиях патологии. На фоне депрессивных расстройств нарушаются процессы нейропластичности, в частности снижается число контактов между нервными клетками, изменяется скорость передачи импульса, уменьшается количество нейронов. На фоне депрессии отмечают уменьшение объема гиппокампа и префронтальной коры (рис. 7.9).

Невозможно полноценно обработать информацию из гиппокампа

Обработка информации,	Память, эмоциональная окраска
полученной от других структур	воспоминаний и событий

	Префронтальная	Гиппокамп
	кора
		Стресс или другие
	Эотрицательные
	Отсутствие полноценного	стимулы
		объема гиппокампа
	торможения миндалины
		(подавленное
	(неконтролируемая
		настроение)
	тревога)
	В норме,	Миндалина
	префронтальная
	кора тормозит
	чрезмерную активность
	миндалины	Тревога, страх
	Г

Рис. 7.9. Взаимодействие структур головного мозга при депрессии.

291