2_Farmakokinetika

Р-гликопротеин - интегральный белок,

имеющий 12 трансмембранных доменов,

пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и С-концы белка обращены в

цитозоль. Участки Р-гликопротеина на

наружной поверхности мембраны

гликозилированы. Область между шестым и

седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и

аутофосфорилирования.

111

В энтероцитах:

Роль насоса, выкачивающего ЛС из энтероцита в просвет кишечника.

В гепатоцитах:

Выведение ксенобиотиков в желчь.

В эпителии почечных канальцев:

Активная секреция ксенобиотиков в мочу.

В эндотелиоцитах гистогематических барьеров:

Препятствует проникновению ЛВ в ЦНС, яичники,

яички, через плаценту.	113

ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ФУНКЦИЯ ГЛИКОПРОТЕИНА Р

Локализация	Функция
«Внешняя» мембрана	Выкачивание из энтероцитов в
энтероцитов	просвет кишечника
	липофильных ксенобиотиков
Базолатеральная мембрана	Активная секреция
гепатоцитов	липофильных ксенобиотиков в
	желчь
Базолатеральная мембрана	Активная секреция
клеток проксимальных	липофильных ксенобиотиков в
почечных канальцев	мочу
«Внешняя» мембрана	Выкачивание из эндотелиоцитов
эндотелиоцитов ГЭБ,	в просвет сосуда липофильных
гематоовариального,	ксенобиотиков –
гематотестикулярного и	предотвращение их
гематоплацентарного	проникновения в ЦНС, яичники,
барьеров	яички и через плаценту

СУБСТРАТЫ ГЛИКОПРОТЕИНА Р

Сердечные гликозиды;

Антагонисты кальциевых каналов L-типа;

Статины (ингибиторы ГМК-КоА-

редуктазы);

Блокаторы Н1-рецепторов гистамина;

Макролиды;

Цитостатики;

Противоретровирусные средства.

115

Адаптационный механизм

•Возник в процессе эволюции для защиты человека от ксенобиотиков

Основная функция – препятствие всасыванию ксенобиотиков

•При попадании ксенобиотиков в организм – активное их выведение

116

Половые

различия

Уровень содержания Р-gp значительно варьирует у мужчин и женщин.

Уровень экспрессии гена, кодирующего Р-gp,

у мужчин в 2,4 раза выше, чем у женщин.

Именно этот феномен лежит в основе половых

различий в фармакокинетике ряда ЛС.

117

118

После поступления в кровеносное русло или лимфатические протоки лекарственные

вещества связываются с белками плазмы крови

и формируют «плазменное депо».

Прочность связывания ЛС с активными центрами белков плазмы крови зависят от конформации и степени комплементарности

(соответствия) этих центров и молекул

лекарств.

119

ТРАНСПОРТ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ

АЛЬБУМИНЫ

ГЛОБУЛИНЫ

ЛИПОПРОТЕИНЫ

α-ГЛИКОПРОТЕИН

120