Традиционная инсулинотерапия

Цель – поддержание нормального метаболизма у больного СД путем 1-2-кратного введения смеси инсулина пролонгированного и короткого действия. Соотношение пролонгированного и простого инсулина составляет 3: 1 или 4 : 1.

Предложено множество различных комбинаций и схем введения инсулина.

а) Инсулин средней или длительного действия + инсулин короткого действия: 2 раза в день (перед завтраком и ужином). Соотношение доз пролонгированного и короткого действия соответственно 3: 2.

б) В утренней инъекции соотношение «пролонгированный/короткий инсулин» – 2:1 или 3: 1. В вечерней инъекции соотношение «пролонгированный/короткий инсулин» – 1: 1.

Но у большинства больных ИЗСД с абсолютной инсулиновой недостаточностью отсутствует остаточная функция -клеток, что обуславливает лабильность течения диабета и неудовлетворительную компенсацию при использовании традиционной инсулинотерапии. В последние годы получил развитиеметод интенсифицированной инсулинотерапии.

Балаболкин М.И. с соавт. ( 2001) предлагают следующую схему:

1. Утром, перед завтраком – инсулин короткого действия (актрапид НМ, или инсуман-рапид, или хумулин-регуляр) + инсулин средней продолжительности действия (протафан НМ, или инсуман-базаль, или хумулин-лента); перед ужином – инсулин короткого действия и в 22 ч или 23 ч (на ночь) – инсулин средней продолжительности действия.

2. Инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином, а на ночь в 23 ч – ультратард НМ или хумулин-ультралента.

3. Инсулин длительного действия ультратард НМ или хумулин-ультралента утром, а инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином.

Инсулин длительного действия лучше использовать на ночь. Кроме того, вместо инсулина длительного действия у некоторых больных возможно применение инсулина средней продолжительности действия в то же время (в 23 ч).

При необходимости 2-я и 3-я схемы дополняются 1-2 инъекциями инсулина короткого действия перед вторым завтраком и полдником. Такой режим многократных инъекций инсулина, как и введение инсулина с помощью микронасосов или дозаторов инсулина называется интенсивной инсулиновой терапией.

В основе этого метода лежит стремление смоделировать режим работы нормально функционирующей поджелудочной железы. Это достигается путём создания базальной концепции инсулина препаратами длительного и сверхдлительного действия и многократных подколов инсулина короткого действия перед каждым приёмом пищи и, иногда, в ранние утренние часы.

Суммарная доза инсулина при этом методе обычно бывает меньше, чем при традиционной инсулинотерапии. Подбор проводится эмпирически под контролем за показателями углеводного обмена.После подбора препаратов с различной длительностью действия могут быть применены двухфазные инсулины, которые ближе всего к тому, какие инсулины и дозы применялись.

Таблица 5

Характеристика препаратов инсулина (по Зефировой г.С., 2002)

Название	Фирма-производитель	Вид инсулина	Начало дейст-вия, мин		Длит-ть дей-ствия, ч		Сте-пень очи-стки		Форма выпуска	Спо-соб введения
Инсулины короткого действия
Хумалог	«Эли Лили», США	Синтетический аналог челове-ческого инсули-на	10-15		3-4		–		40;100 ЕД/мл 10 мл 100 ЕД/мл 1,5 и 3 мл (для Пенфилл)	П/к, в/м, в/в
Хумулин Р	То же	То же	15-20		5-7		–		То же	То же
Берлинсу-лин Н Нор-маль	«Берлин-Хеми», Германия	То же	10-15		6-8		–		40 ЕД/мл 10 мл (Нормаль У-40). 100 ЕД/ мл 1,5 мл (Нормаль-Пен)	То же
Инсуман-Рапид	«Хехст», Германия	То же	30		5-8		–		40 ЕД/мл 10 мл. 100 ЕД/мл 5 мл. 100 ЕД/мл 3 мл (для Optipen)	То же
Максира-пид	«Россий-ский Инсу-лин», Майкоп	Свиной	15-30		7-8		МК		40 ЕД/мл 10 мл.	То же
Актрапид НМ	«НовоНор-диск», Дания	Человеческий	30		6-8		–		40 ЕД/мл 10 мл. 100 ЕД/мл 1,5 и 3 мл (для НовоПен)	То же
Инсулин С	«Хехст», Германия	Свиной	20-30		6-8		МК		40 ЕД/мл 10 мл.	То же
Актрапид МС	«НовоНор-диск», Дания	Свиной	30		6-8		МК		40 ЕД/мл 10 мл.	То же
Бр-Инсул-рапид	«Брынца-лов», Россия	Человеческий	15-30		6-8		–		40 ЕД/мл 10 мл.	То же
Инсулин ЧР «Био»	«Биопрепа-раты», Россия	Человеческий	15-30		6-8		–		40 ЕД/мл 10 мл.	То же
Инсулины продленного действия
Название		Фирма-производитель		Начало дейст-вия, мин		Длит-ть дей-ствия ч		Форма выпуска			Способ введения
Хумулин (ч) М1 (10/90)٭ М2 (20/80) М3 (30/70) М4 (40/60)		«Эли Лили», США		30 30 30 30		16-18 14-16 14-15 14-15		40;100 ЕД/мл 10 мл. 100 ЕД/мл 1,5 и 3 мл (для Хумапен, ВД-Пен)			П/к, в/м
Хумулин НПХ (ч)		То же		60		18-20		То же			То же
Хумулин Л (ч)		То же		150		24		40;100 ЕД/мл 10 мл.			То же
Берлинсулин Н (ч) 10/90 20/80 30/70 40/60		«Берлин-Хеми», Германия		30-45 30-45 30-45 30-45		16-18 14-16 14-15 14-15		40 ЕД/мл 10 мл. 100 ЕД/мл 1,5 мл			То же
Берлинсулин Н Базаль(ч)		То же		30-45		18-20		40 ЕД/мл 10 мл (У-40)			То же
Инсуман-Комб (ч) 15/85 25/75 50/50		«Хехст», Германия		30-45 30 30		11-20 12-18 10-16		40;100 ЕД/мл 10 мл 40;100 ЕД/мл 10 мл. 100 ЕД/мл 3 мл (для OptiPen) 40;100 ЕД/мл 10 мл			То же
Инсуман-Базаль (ч)		То же		60		11-20		40 ЕД/мл 10 мл 100ЕД/мл 5 мл 100 ЕД/мл 3 мл (для OptiPen)			То же
Микстард НМ Пенфилл (ч) 10/90); 20/80; 30/70 (Актра- фан)); 40/60; 50/50		«НовоНор-диск», Дания		30		24		100 ЕД/мл 1,5 и 3 мл (для НовоПен)			То же
Протафан НМ (ч)		То же		90		24		40 ЕД/мл 10 мл 100 ЕД/мл 1,5 и 3 мл (для НовоПен)			То же
Монотард НМ (ч)		То же		150		24		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Депо-Н15 (15/85) (ч)		«Хехст», Германия		60		11-20		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Депо-Н (25/75) (ч)		То же		60		12-18		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Бр-инсулмиди (ч)		«Брынцалов», Россия		60		12-18		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Комб-инсулин (с) МК		То же		30-45		9-12		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Депо-инсулин (с) МК		То же		45-60		10-14		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Ленте «ВС» (с) МК		«Российский инсулин», Майкоп		120		24		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Ленте МС (с) МК		«НовоНор-диск», Дания		150		24		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Монотард МС (с) МК		То же		150		24		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Инсулин ч НПХ «Био» (ч)		«Биопрепараты», Россия		90		24		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Инсулины длительного действия
Ультраленте ВО-С (с) МК		«Биопрепараты», Россия		60-180		24-30		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Хумулин УЛ (ч)		«Эли Лили», США		180		24-28		40 ЕД/мл 10 мл			То же
Ультратард НМ (ч)		То же		240		28		40 ЕД/мл 10 мл			То же

Примечание: ٭– соотношение инсулина нейтрального (короткого) и изофан-инсулин (продленного) действия; (ч) – человеческий инсулин; (с) – свиной инсулин; МК – монокомпонентный инсулин.

При аппаратной инсулинотерапии используются полуавтоматические носимые дозаторы инсулина – инсулиновые насосы. Прибор работает в двух режимах – постоянного (базисного) и порционного (болюсного) введения. Постоянной работой насоса обеспечивается поддержание базовой концентрации инсулина в крови. Перед приемом пищи больной, нажимая кнопку прибора, обеспечивает поступление дополнительной порции инсулина с большей скоростью в соответствии с заданной программой.

Хирургическое лечении ИЗСД: трансплантация островков поджелудочной железы человека (с 1999 г.). На конгрессе Международной диабетической федерации (2000 г.), 61-м конгрессе Американской диабетической ассоциации (2001 г.) пересадки островков поджелудочной железы животных признаны не перспективными.

Перспективным направлением лечения ИЗСД является использование иммунодепрессантов (наиболее апробирован циклоспорин) в начальной фазе заболевания, когда еще не произошла полная деструкция -клеток.

Создана искусственная поджелудочная железа – прибор биостатор. Прибор представляет собой автоматическую систему регулирования глюкозы на основании анализа концентрации сахара в крови и инъекции исулина. Прибор снабжен компьютером и работает по заданной программе.

Используется биостатор обычно в эстремальных условиях (кома, хирургическое вмешательство).

Генная терапия СД. -клетки островков поджелудочной железы человека взята за основу создания системы (с использованием вектора аденовируса и цитомегаловируса), которая обладает способностью не только секретировать инсулин, но и имеет обратную регуляцию секреции инсулина в зависимости от содержания глюкозы в окружающей среде культуры таких «инженерных» -клеток. Такие «инженерные» -клетки сохраняют свою функциональную активность при подкожном, внутрикожном и внутримышечном введении экспериментальным животным. Рассматривается возможность использования генетически измененных печеночных клеток человека (HEP G₂ и HUH₇) в качестве продуцентов инсулина.

Противопоказания к инсулинотерапии

Гиперчувствительность, гипогликемия.

Побочные эффекты

1. Гипогликемия. Она может развиться при падении гликемии ниже 2,78 ммоль/л, или при очень быстром ее снижении с высоких до нормальных или даже субнормальных значений. Наиболее опасна у больных ИБС и атеросклерозом церебральных сосудов (возможно развитие инфаркта миокарда и инсульта). Способствует развитию микроангиопатий, жировой инфильтрации печени.

2. Феномен Самоджи– синдром хронической передозировки инсулина или постгликемическая гипергликемия. Может наблюдаться у больных СД типа 1 при лечении большими дозами инсулина и проявляется ацетонурией и высоким уровнем сахара в крови натощак, увеличивается масса тела больного. Увеличение дозы инсулина не устраняет утреннюю гипергликемию. Необходимо уменьшить дозы вводимого инсулина (вечернюю) на 10-20% и более.

3. Аллергические реакции– в виде генерализованной сыпи, зуда, отека, повышения температуры, желудочно-кишечных нарушений, в тяжелых случаях – анафилактического шока. Местные реакции проявляются локальной гиперемией, уплотнениями. Следует переменить вид инсулина на более очищенный, при необходимости ввести антигистаминные препараты.

4. Постинъекционные инсулиновые липодистрофии. Чаще это атрофическая форма (атрофия жира на месте инъекций), реже – гипертрофическая. Вызывает боли, нарушает всасывание инсулина. Для лечения рекомендуют использовать инъекции высокоочищенного инсулина в слабом (0,25-0,5%) растворе новокаина в переходную зону атрофий на глубину до ¾ жирового слоя.

5. Инсулинорезистентность. Состояние, при котором суточная потребность в инсулине становится выше 200 ЕД. Основная причина – образование антител к инсулину.Временная инсулинорезистентностьчаще развивается у больных СД при присоединении инфекций. Необходимо введение адекватных доз инсулина.Длительная инсулинорезистентностьможет развиться у больных СД при беременности, при сочетании СД с акромегалией, феохромоцитомой, липодистрофиями. Для ее преодоления применяют высокоочищенные инсулины.

6. Инсулиновые отеки. Наблюдаются в начале инсулинотерапии высокими дозами (уменьшение глюкозурии и диуреза, увеличение реабсорбции натрия). Проходит при уменьшении доз инсулина.

7. Нарушения зрения. Иногда у больных наблюдается изменение кривизны хрусталика (накопление в нем сорбита, отек). Проходит при компенсации.

Взаимодействие с другими ЛС

Одновременно использовать препараты короткого действия и средней продолжительности можно только одной фирмы (разные консерванты, добавки).

Нельзя смешивать в одном шприце препараты короткого действия и препараты инсулина типа лента (инсулин короткого действия переходит в аморфную форму и теряет биологические свойства). Можно смешивать в одном шприце препараты короткого действия и инсулины НПХ.

Гипогликемический эффект усиливают противодиабетические средства для перорального применения, алкоголь, андрогены, анаболические стероиды, дизопирамид, гуанетидин, ингибиторы МАО, салицилаты и другие НПВС, бета-адреноблокаторы (маскируют симптомы гипогликемии). Снижают эффекты АКТГ, глюкокортикоиды, амфетамины, эстрогены, пероральные контрацептивы, гормоны щитовидной железы, диуретики, симпатомиметики, глюкагон, фенитоин. Концентрацию в крови увеличивает никотин.

Терапия пероральными сахароснижающими средствами

Используется у больных ИНСД (II типом).

Пероральные сахаропониающие препараты делят на несколько групп: 1) препараты, влияющие на снижение абсорбции углеводов в ЖКТ (акарбоза и др.); 2) бигуаниды (метформин), 3) сенситайзеры инсулина или глютазоны; 4) стимуляторы секреции инсулина (препараты сульфонилмочевины и др.).

1. Препараты сульфонилмочевины

Препараты первого поколения: Хлорпропамид (Диабинез), Карбутамид (Букарбан), Толбутамид (Бутамид).

Препараты второго поколения: Глибенкламид (Манинил), Гликлазид (Диабетон), Гликвидон (Глюренорм), Глипизид (Минидиаб).

Препараты третьего поколения: Глимепирид (Амарил), Репаглинид (НовоНорм).

Относятся к секретогенам инсулина,стимулируют образование и высвобождение инсулина из островков поджелудочной железы.

Мишенью действия препаратов являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые состоят из рецепторов к сульфонилмочевине (SUR) и специфического белка (KIR6.2). Эти препараты связываются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах β-клеток, изменяют активность К-АТФазы, способствуют закрытию калиевых каналов (К_АТФ-зависимые каналы) и повышение уровня АТФ/АДФ в цитоплазме, что приводит к деполяризации мембраны. Это, в свою очередь, способствует открытию вольтажзависимых Са²⁺-каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са²⁺-зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназыII

Периферические эффекты препаратов

1. Глимепирид вызывает максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид обладает самой низкой сахароснижающей активностью и вызывает максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид и гликлазид занимают промежуточное место.

2. Снижают уровень глюкагона в сыворотке крови. Полагают, что угнетается его секреция α-клетками поджелудочной железы, что также вызывается повышением продукции соматостатина и инсулина.

3. Увеличивают количество инсулиновых рецепторов в клетках тканей-мишеней, что ведет к повышению чувствительности тканей к инсулину.

После приема внутрь хорошо всасываются из ЖКТ. Период полувыведения колеблется от 2-4 ч у глипизида, до 5 ч у глибенкламида, и более 5 ч – у глимепирида. Большой процент связывания с белками ПК. Достаточно быстро (кроме хлорпропамида) метаболизируются в печени. Хлорпропамид почти на 100% выделяется почками, глибенкламид поровну почками и через ЖКТ, гликвидон – в основном (95%) через ЖКТ.

Показания и режим дозирования

Сахарный диабет IIтипа.

Препараты сульфонилмочевины, как правило, назначают больным старше 35 лет, с нетяжелыми формами диабета, без кетоацидоза.

Рекомендуется начинать терапию с минимальных доз с доведением до необходимых для достижения компенсации. Превышание максимальных доз не приводит к увеличению эффекта, но значительно повышает токсичность препаратов. Устойчивый клинический эффект достигается в среднем к 5-7, иногда к 14 дню. Через 5-7 лет лечения возможно развитие резистентности к препаратам, для ее профилактики рекомендуется периодически их менять.

Перевод больных с инсулина на препараты сульфонилмочевины возможен в тех случаях, когда уровень гликемии натощак менее 11 ммоль/л, после еды не более 14 ммоль/л, а потребность в инсулине не превышает 10 ЕД/сут.

Хлорпропамид (Chlorpropamide, Диабенез) назначается внутрь за 30 минут до еды. Начальная доза – 0,25 г 1 раз в сутки (утром), при необходимости дозу повышают до 0,5 г в течение первой недели или до 0,75 г в течение второй. Поддерживающая доза – 0,125-0,25 г/сут.

Глибенкламид (Glibenclamide, Манинил)принимается внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Начальная доза – 2,5-5 мг/сут, которую назначают в 2, реже в 3 приема за 30-60 минут до еды. Эффективную дозу подбирают индивидуально. Максимальная суточная доза – 20-25 мг. Считается среди препаратов сульфонилмочевины «золотым стандартом».

Репаглинид (Repaglinide, НовоНорм) назначается внутрь за 15-30 минут до еды обычно 3 раза в сутки. Начальная доза – 0,5 мг. Повышение дозы проводят не ранее чем через 1-2 недели после начала лечения, ориентируясь на уровень гликемии. Максимальная разовая доза – 4 мг, суточная – 16 мг.

Противопоказания

Сахарный диабет 1 типа.

Коматозные и прекоматозные состояния.

Монотерапия при выраженных обменных нарушениях с наклонностью к кетоацидозу.

Беременность и кормление грудью.

Хирургические вмешательства и травмы.

Гипо- и гипертиреоз.

Нарушение функций печени и почек.

Побочные эффекты

Аллергические реакции: дерматит, крапивница, особенно, если прием препарата сочетается с алкоголем.

Гипогликемия, протеинурия.

Диспептические явления: анорексия, боли в животе, тошнота, рвота, понос. Изменение вкусовых ощущений.

Гематологические нарушения: транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Дилюционная гипонатриемия (стимуляция действия вазопрессина), проявляющаяся симптомами водной интоксикации.

Взаимодействие ЛС

Потенцируют гипогликемию: Н₂-блокаторы, инсулин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, НПВС, ингибиторы МАО, клофибрат, пробенецид, парацетамол, анаболические стероиды, пентоксифиллин, аллопуринол, циклофосфамид, резерцин, сульфаниламиды. Угнетают метаболизм: противогрибковые средства системного действия, фторхинолоны, тетрациклины, хлорамфеникол. Подкисление мочи (аскорбиновая кислота, кальция хлорид) – усиливает действие препаратов.

Ослабляют гипогликемический эффект: барбитураты, фенотиазины, диазоксид, глюкокортикоидные и тиреоидные гормоны, эстрогены, гестагены, глюкагон, адреномиметики, соли лития, производные никотиновой кислоты, салуретики.

Усиливают действие и непереносимость алкоголя (задерживают окисление ацетальдегида).

Могут одновременно назначаться с бигуанидами, так как действуют на разные механизмы – препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а бигуаниды способствуют утилизации глюкозы периферическими тканями.