Этиология. Патогенез

В настоящее время ДТЗ рассматривается как генетическое аутоимунное заболевание. Среди монозиготных (однояйцевых) близнецов заболеваемость ДТЗ составляет 60%, а среди дизиготных (разнояйцевых) близнецов – 9%.

Роль пусковых факторов (триггеров) в развитии диффузного токсического зоба играют: эмоциональный стресс, введение йодосодержащих веществ (амиодарон, рентгенконтрастные), острые и хронические инфекции, инсоляция, тяжелые соматические заболевания, черепно-мозговая травма.

Патогенез ДТЗ обусловлен наследственным дефектом иммунной системы – дефицитом Т-супрессоров лимфоцитов. В этих условиях выживают и пролиферируют (размножаются) Т-лимфоциты, способные реагировать с антигенами различных органов (в данном случае, с антигенами щитовидной железы), т.е. появляется так называемый "запрещенный" клон Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты из "запрещенного" клона, реагируют с аутоантигенами щитовидной железы и стимулируют образование аутоантител В-лимфоцитами. Эти аутоантитела захватывают рецепторы на клетках щитовидной железы, предназначенные для контактов с тиреотропным гормоном, и оказывают стимулирующее действие на фолликулярный эпителий, подобно тиреотропному гормону. При ДТЗ обнаружены различные аутоантитела. Наиболее изучены из них:

• длительно действующий тиреостимулятор – LATS-фактор (Long Acting Thyroid Stimulator);

• антитела к микросомальной фракции;

• антитела к тиреоглобулину.

Заблокировав рецепторы, тиреоидстимулирующие антитела постоянно стимулируют деятельность щитовидной железы, которая в избытке вырабатывает гормоны щитовидной железы Т₃ и Т₄. В то же время щитовидная железа оказывается не чувствительной к регулирующему действию со стороны гипофиза и гипоталамуса, поскольку рецепторы к ТТГ на щитовидной железе заблокированы.

На периферии повышается конверсия тироксина в трийодтиронин, обладающему большей биологической активностью.

Развивается надпочечниковая недостаточность в связи с повышенным катаболизмом глюкокортикоидов. Увеличивается чувствительность органов и систем к действию катехоламинов.

Развитие офтальмопатии связывают с аутоиммунным поражением экстраокулярных глазодвигательных мышц. Появляется клон форбидных цитотоксических Т-лимфоцитов, повреждающих ретробульбарную клетчатку. В ней увеличивается продукция соединительнотканных компонентов, развивается отек, а в далеко зашедших случаях – фиброз.

Клиническая картина

Жалобы

• повышенная раздражительность, плаксивость, неустойчивость настроения, бессонница или тревожный сон, трудность концентрации и рассеивание внимания;

• чувство давления в области шеи; затруднение при глотании;

• повышенная потливость, дрожание пальцев рук, иногда всего тела, чувство жара;

• сердцебиение, усиливающееся даже при незначительной физической нагрузке, после волнения, иногда перебои в области сердца;

• похудание при сохраненном и даже повышенном аппетите; в ряде случаев на несколько килограмм в течение месяца;

• головная боль постоянная или периодическая, нередко пульсирующего характера;

• неустойчивый стул, возможны поносы и рвота; иногда боли в животе;

• нарушения менструального цикла (олиго-, поли- или аменорея); у мужчин – импотенция, понижение либидо;

• резчайшая общая слабость, слабость проксимальных мышц конечностей; слабость мышц бедра, из-за чего больные с трудом поднимаются по лестнице, не в состоянии встать на стул.

Осмотр

1. Синдром увеличения щитовидной железы. Щитовидная железа диффузно увеличена, в большинстве случаев до II-III степени, но степень ее увеличения часто не соответствует тяжести заболевания. У мужчин железа обычно увеличена незначительно, пальпируется с трудом. Кровоснабжение железы повышено и при надавливании на нее стетоскопом выслушивается систолический шум.

2. Синдром изменения органа зрения. Экзофтальм – увеличение и смещение глазного яблока кпереди. Экзофтальм чаще двусторонний, может быть односторонним. Изменения со стороны глаз, которые исчезают при компенсации тиреотоксикоза, называются "тиреотоксическим экзофтальмом".

Офтальмопатия (раньше называли "злокачественным экзофтальмом") – обнаруживается у 5% больных с ДТЗ, но встречается и как самостоятельное, независимое от тиреотоксикоза, заболевание. Больные жалуются на слезотечение, ощущение "песка" в глазах, боли в глазных яблоках, невозможность полностью сомкнуть веки (лагофтальм), что приводит к изъязвлению роговицы и склер. Может присоединиться инфекция, повыситься внутриглазное давление.

Различают 4 степени офтальмопатии:

1. Умеренный экзофтальм, припухлость век.

2. Добавляются нетяжелые изменения конъюктивы, умеренное нарушение функции глазодвигательных мышц.

3. Резко выражены экзофтальм, конъюктивит, изменения глазодвигательных мышц; имеются нетяжелые поражения роговицы и начальные явления атрофии зрительных нервов.

4. Выражены трофические нарушения. Возникает угроза потери зрения и глаза.

Для ДТЗ характерны следующие глазные симптомы: 1) Штельвага (редкое мигание); 2) блеск глаз; 3) Грефе – при взгляде вниз за движущимся предметом появляется белая полоска склеры между радужкой и верхним веком; 4) Кохера – белая полоска склеры между радужкой и верхним веком; 5) Елинека – пигментация век; 6) Мебиуса – нарушение конвергенции глаз; 7) Дальримпля – расширение глазных щелей; 8) Розенбаха – тремор век при закрытых глазах; 9) Стасинского («красного креста») – отхождение инъецированных сосудов вверх, вниз, вправо и влево от радужки, создающее впечатление красного креста, в центре которого расположен зрачок.

3. Сердечно-сосудистый синдром. Характерны следующие проявления: тахикардия (типичный признак – сохраняется даже в период ночного сна); расширение левой границы сердца влево; приподнимающий сердечный толчок; тоны сердца громкие, систолический шум на верхушке (вследствие ускоренного кровотока); повышено систолическое и снижено диастолическое давление (в тяжелых случаях до нуля), в результате чего пульсовое давление возрастает; пульсация сонных артерий на шее ("пляска каротид"). Избыток тиреоидных гормонов приводит к тяжелому обменно-дистрофическому повреждению мышцы сердца и развитию тиреотоксической кардиомиопатии, проявлением которой служат нарушения ритма – экстрасистолия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность. У лиц пожилого возраста тиреотоксикоз может проявляться исключительно приступами мерцательной аритмии. На ЭКГ в тяжелых случаях уплощается или становится отрицательным зубец Т; сегмент S-T смещается вниз и имеет косовосходящее направление.

4. Синдром повышенного теплообразования. Проявляется субфебрилитетом (редко), постоянным чувством жара. Больные плохо переносят повышенную температуру окружающей среды, ночью спят под одной простыней ("симптом простыни"). Субфебрилитет не уступает действию жаропонижающих средств. Основной обмен повышен (в норме он составляет ±30%).

5. Синдром поражения нервной системы. Больные суетливы; характерна быстрая, многословная речь, нередко "спотыкающаяся". Изложение мыслей часто бессвязное, повторяющееся. Настроение лабильное, типично быстрое чередование слез и смеха без достаточных к тому оснований. Отмечается повышение сухожильных рефлексов. В позе Ромберга больные неустойчивы. Характерны мелкое симметричное дрожание (тремор) пальцев вытянутых рук (симптом Мари) и симптом "телеграфного столба" – пальпаторно ощущаемое дрожание всего тела. Потоотделение повышено, кожа влажная, теплая, бархатистая.

6. Желудочно-кишечный синдром. Возможна болезненность при глубокой пальпации живота по ходу толстого кишечника. Отмечается снижение кислотности желудочного сока, часто бывает неоформленный стул, поносы. Иногда определяется увеличение размеров печени и болезненность в правом подреберье, изредка развивается печеночная желтуха.

7. Синдром поражения других эндокринных желез. У женщин может развиться нарушение менструального цикла, вплоть до аменореи; у мужчин – нередко гинекомастия (увеличение грудных желез), снижение потенции. Возможно раннее поседение волос. Часто выявляются редкие волосы на лобке, в подмышечных впадинах (в результате гипофункции половых желез и надпочечников). При длительно существующем тиреотоксикозе развивается недостаточность коры надпочечников (гипокортицизм) вследствие быстрого разрушения кортизола под влиянием тиреоидных гормонов. Страдает функция поджелудочной железы, снижается выработка гормона инсулина с повышением гликемии, иногда вплоть до развития явного сахарного диабета.

8. Претибиальная микседема. Встречается у 3-4% больных тиреотоксикозом. На передней поверхности голеней развивается своеобразное уплотнение кожи и подкожной жировой клетчатки, багрово-синюшного цвета, с отеком.

9. Синдром поражения костной системы. Возможны боли в костях, признаки остеопороза (см. «Остеопороз»). Иногда обнаруживают акропатию – своеобразное изменение концевых фаланг пальцев рук в виде их утолщения («барабанные палочки»). На рентгенограммах выявляются периостальные образования, напоминающие пузыри мыльной пены. Эти изменения обычно сочетаются с претибиальной микседемой, встречаются чаще у мужчин.

Течение заболевания

По тяжести течения выделяют три степени:

1. Легкая – пульс не более 100 уд/мин, основной обмен не превышает +30%, потеря массы тела не более 10%, глазные симптомы отсутствуют или не резко выражены, поглощение йода J¹³¹ через 24 часа повышено.

2. Средняя – пульс 100-120 уд/мин, потеря массы тела от 10 до 20%, повышение систолического и пульсового давления; выражены тремор и глазная симптоматика; основной обмен повышен от +30 до 60%; повышение захвата J¹³¹ с первых часов исследования.

3. Тяжелая – пульс более 120 уд/мин, похудание достигает степени кахексии; нередко мерцательная аритмия, сердечная недостаточность (тиреотоксическое сердце); нарушения функции печени; миопатия. Основной обмен больше +60%. Нередко надпочечниковая недостаточность. Значительно выражена офтальмопатия.

К тяжелой степени всегда относятся формы, осложненные мерцательной аритмией, сердечной недостаточностью, психозами, гепатитом.

Особенности течения ДТЗ в зависимости от возраста и пола

У детейочень редко развиваются тяжелые нарушения ритма и сердечная недостаточность даже при тяжелом ДТЗ. У них, как правило, отмечается ускорение роста, процесса окостенения, задержка полового развития. Уже на ранних стадиях заболевания доминируют изменения со стороны ЦНС: ухудшается успеваемость в школе, возникают конфликты с взрослыми и сверстниками, появляются суетливость, двигательное возбуждение, немотивированная смена настроения. Рано появляется мышечная слабость и быстрая утомляемость. Возможно появление ночного недержания мочи.

В более поздние сроки развития ДТЗ появляется атрофия мышц проксимальных отделов конечностей, преимущественно плечевого пояса. Возникают грубые, хореоподобные подергивания пальцев и отдельных мышечных групп, а не мелкие подергивания пальцев вытянутых рук. Нарушения терморегуляции встречаются только в случае тяжелого течения ДТЗ в виде кратковременных повышений температуры тела, а не стойкого фебрилитета.

В старших возрастных группах особенностью течения ДТЗ является превалирование симптоматики со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия, недостаточность кровообращения, которые рефрактерны к проводимой терапии. При этом размеры щитовидной железы могут быть небольшими (I-II степень). Возможен "апатетический" (анэмоциональный) вариант ДТЗ и вариант, который проявляется прогрессирующим похуданием, вплоть до кахексии, эмоциональной и мышечной вялостью, заторможенностью. Крайне редко наблюдается экзофтальм, часто отсутствует зоб. Содержание тиреоидных гормонов в крови может быть только слегка повышенным.

У мужчин часто наблюдаются выраженная офтальмопатия, тяжелые висцеропатии, психозы. Чаще встречаются формы с отсутствием тахикардии. Тиреотоксикоз прогрессирует быстрее, чем у женщин и он более рефрактерен к антитиреоидной терапии.

Лабораторная и инструментальная диагностика

1. Исследование содержания ТТГ (в норме 2.4-5.4 МЕД/л), Т₃ (в норме 1.17-3.00 нмоль/л) и Т₄ (в норме 62-141 нмоль/л) в крови. Для ДТЗ характерны: снижение ТТГ, повышение концентрации Т₃ и Т₄.

2. В сомнительных случаях, когда Т₃ и Т₄ повышены незначительно, и имеется подозрение на ДТЗ, проводят пробу с тиреотропин-релизинг-гормоном (ТРГ). Отсутствие повышения в крови уровня ТТГ в ответ на введение ТРГ подтверждает диагноз ДТЗ.

3. Исследование крови на наличие антител к микросомальной фракции, тиреоглобулину, ядерным антигенам, второму коллоидному антигену. Эти антитиреоидные антитела являются маркерами поражения щитовидной железы. Снижается количество и функциональная активность общих Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов-супрессоров.

4. Возможно снижение содержания холестерина, липопротеидов, увеличение уровня глюкозы.

5. Определение степени поглощения радиоактивного йода (¹³¹I). Оценка функции щитовидной железы проводится по скорости поглощения йода, максимального его накопления и скорости спада активности. При гипертиреозе цифры захвата повышены, накопление через 2-4 и 24 часа повышено.

Таблица 1