Кортикостероиды-2015

07.03.2015

Влияние глюкокортикоидов на обмен: углеводный обмен

Гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета (контринсулярное действие)

•Стимуляция глюконеогенеза в печени

•Уменьшение проницаемости мембран для глюкозы

Влияние глюкокортикоидов на обмен: белковый обмен

Катаболическое и антианаболическое действие:

•Угнетение синтеза белка

•Усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях

•Ускорение расходования аминокислот в процессах глюконеогенеза

•Отрицательный азотистый баланс

Влияние глюкокортикоидов на обмен: жировой обмен

Перераспределение жира по «кушингоидному» типу:

в подкожной жировой клетчатке конечностей усиление липолиза

в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса

усиливается липогенез, отложение жира

11

07.03.2015

Влияние глюкокортикоидов на обмен

Водно-электролитный обмен

•Задержка натрия и воды в организме за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев

•Увеличение потерь калия

Обмен кальция

•Угнетают всасывание кальция в кишечнике

•Способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию

•Стероидный остеопороз

Основные фармакологические эффекты глюкокортикоидов

•Противовоспалительный

•Противоаллергический

•Иммунодепрессивный

•Противошоковый и антитоксический

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов

ФОСФОЛИПИДЫ МЕМБРАН

С

П

В

С

ФОСФОЛИПАЗА А2

-		Липокортины
		(липомодулин)
ЯДРО			АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА
-					ЛИПОКСИГЕНАЗА
	ЦОГ 2			ЦОГ 1

ФЛОГОГЕННЫЕ ПГ				ЛЕЙКОТРИЕНЫ
		КОНСТИТУТИВНЫЕ ПГ

12

07.03.2015

Противовоспалительный эффект:

влияние на альтеративную и экссудативную фазы воспаления

Подавление активности фосфолипазы А2 (опосредованное)

•Увеличение экспрессии генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов)

•Подавление ими (липомодулин ) активности фосфолипазы А2

•Подавление образования медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, тромбоксан, фактор активации тромбоцитов и др.)

Уменьшение экспрессии гена, кодирующего синтез ЦОГ-2

•Дополнительное угнетения образования провоспалительных простагландинов

Улучшение микроциркуляции в очаге воспаления, вазоконстрикция капилляров, уменьшение экссудации

Стабилизация клеточных мембран, в т.ч. лизосом, предотвращение выхода лизосомальных ферментов в очаге воспаления

Антипролиферативное

действие

•Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления

•Торможение пролиферации фибробластов

•Подавление образования мукополисахаридов

(ограничение связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления)

•Угнетение активности коллагеназы,

предупреждение деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите

Противоаллергическое действие

•Уменьшение количества активных базофилов и тучных клеток, снижение выброса гистамина

•Уменьшение образования эозинофилов

•Снижение синтеза и секреции медиаторов аллергии

•Торможение высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ

•Подавление пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B- лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии

13

07.03.2015

Иммунодепрессивное действие

•Не связано с митостатическим действием (как у цитостатиков).

•Результат подавления разных этапов иммунной реакции:

–Торможение миграции стволовых клеток крови, торможение образования и миграции В-лимфоцитов

–Торможение кооперации В- и Т-лимфоцитов, снижение продукции иммуноглобулинов

–Подавления активности Т- и B-лимфоцитов

–Угнетение высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2,

интерферон-гамма) из лейкоцитов и макрофагов

–Блокада Fc-рецепторов иммуноглобулинов, подавление функции лейкоцитов и макрофагов

Противошоковое и антитоксическое действие

Повышение АД

•увеличения количества циркулирующих катехоламинов

•восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции

Активация ферментов печени, участвующих в метаболизме ксенобиотиков

Показания к применению глюкокортикоидов

Основные показания к применению:

−коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания

−бронхиальная астма и другие заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.)

−различные аллергические заболевания

−острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз

−экзема и другие кожные болезни

−профилактика и лечение шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.)

−трансплантация органов и тканей для подавления реакции отторжения (иммуносупрессивное действие)

14

07.03.2015

Основные области применения глюкокортикоидов

•Основные области клинической практики, в которых используются гликокортикоиды: ревматология,

пульмонология, эндокринология, трансплантология, дерматология офтальмология, оториноларингология

•Для терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми

патогенетическими средствами

Способы доставки (пути введения)

Глюкокортикоиды применяют:

•Внутрь

•Внутривенно

•Внутримышечно

•Интра- и периартикулярно

•Ингаляционно

•Интраназально

•Ретро- и парабульбарно

•В виде глазных и ушных капель

•Наружно в виде мазей, кремов, лосьонов и др.

Виды глюкокортикоидной терапии

•Заместительная

•Супрессивная

•Фармакодинамическая

15

07.03.2015

Виды глюкокортикоидной терапии: заместительная терапия

−при надпочечниковой недостаточности

−физиологические дозы глюкокортикоидов с увеличением при стрессовых ситуациях (например, хирургическое вмешательство)

−учет суточного циркадного ритма эндогенной секреции (утром бóльшая часть суточной дозы)

−пожизненно при хронической недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона)

Виды глюкокортикоидной терапии: супрессивная и фармакодинамическая

•Супрессивная терапия

−Фармакологические (супрафизиологические) дозы

−Подавление секреции АКТГ гипофизом и снижение повышенной секреции андрогенов надпочечниками

−Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы, по принципу отрицательной обратной связи, предотвратить пик выброса АКТГ

−При врожденной дисфункции коры надпочечников у детей (адреногенитальный синдром)

•Фармакодинамическая терапия

−Самый распространенный вид, в т.ч. при лечении воспалительных и аллергических заболеваний

Фармакодинамическая терапия

•Интенсивная

•Лимитирующая

•Долговременная

16

07.03.2015

Фармакодинамическая терапия

•Интенсивная

−при острых, угрожающих жизни состояниях в больших дозах в/в

−после выхода из острого состояния (1–2 дня) отменяют одномоментно

•Лимитирующая

−при подострых и хронических процессах, в т.ч. воспалительных

системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.

−длительность терапии несколько месяцев

−дозы, превышающие физиологические с учетом циркадного ритма

−профилактика угнетающего влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

(альтернирующая, интермитирующая, пульс-терапия)

Фармакодинамическая терапия

Долговременная

−при лечении заболеваний с хроническим течением

−внутрь в дозах превосходящих физиологические

−назначают в течение нескольких лет

−отмена глюкокортикоидов проводится очень медленно

Препараты глюкокортикостероидов для системного введения

Группы по	«Период	Препараты
длительности	полужизни» в
действия	тканях (часы)
Короткого действия	8-12	Гидрокортизон
		Кортизон
Промежуточной	18-36	Преднизон
продолжительности		Преднизолон
действия		Метилпреднизолон
Длительного	36-72	Дексаметазон
действия		Триамцинолон
		Бетаметазон

17

07.03.2015

Препараты для ингаляционного введения

Беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон: базисные препараты при лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы, ХОБЛ

Беклометазон

Будесонид

Мометазон

Триамцинолон Флутиказон

Препараты для ингаляционного введения

•Особенности ингаляционных глюкокортикоидов:

•высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах),

•сильное местное противовоспалительное действие,

•низкая системная биодоступность (пероральная, легочная),

•быстрая инактивация, короткий T1/2 из крови

•Угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность, снижают бронхиальную секрецию и потенцируют действие бета2-адреномиметиков

•Применение ингаляционных форм ГК уменьшает

потребность в таблеттированных глюкокортикоидах

терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид.

Препараты для ингаляционного введения

•Ингаляционные глюкокортикоиды и бета-

адреномиметики длительного действия (салметерол,

формотерол) обладают взаимоусиливающим эффектом

(синергизм)

•Механизм синергизма:

Стимуляция биосинтеза бета2-адренорецепторов

Повышение их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов

•При лечении бронхиальной астмы эффективными являются

комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов

Пример: фиксированная комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид

18

07.03.2015

Препараты для ингаляционного введения

•Системы доставки: дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры

•Побочные эффекты:

−системные ПЭ незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации этих ЛС в печени

−Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов, особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5–25% больных), реже — кандидоза пищевода, дисфонии (у 30–58% больных), кашля.

•Комбинированные препараты для длительной терапии салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид

Препараты для интраназального введения

•Назальные аэрозоли: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат

•Эффективны при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, аллергическом рините

•Позднее начало действия (12–24 ч), медленное развитие эффекта — проявляется к 3-му дню, максимум на 5–7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее быстро начинает действовать мометазон (12 ч).

•Хорошо переносятся, системные эффекты минимальны.

•Местные побочные эффекты: у 2–10% пациентов в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чиханье и зуд (раздражающее действие пропеллента?)

Флутиказон (назарел)

19

07.03.2015

Препараты глюкокортикоидов для местного применения: мази

Хорошо всасывающиеся с поверхности:

Гидрокортизон, Преднизолон, Триамцинолон (триакорт, полькортолон), Бетаметазон (бетадерм, целедерм, целестодерм В, тридерм), Мометазон (момат, элоком)

Плохо всасывающиеся с поверхности:

Флуоцинолон (флуцинар, синафлан), Флуметазон (лоринден А, лоринден С)

Флуметазон (лоринден)

Глюкокортикоиды в офтальмологии

•Эффекты: местный противовоспалительный, противоаллергический, противозудный

•Показания: воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии

вт.ч. после травм и операций — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др.

•Препараты: гидрокортизон, бетаметазон, триамцинолон и др.

•Местные лекарственные формы (глазные капли, суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции

•«Стероидная катаракта» при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), риск возрастает с увеличением длительности лечения

20