Фармакокинетические показатели некоторых нпвс.

Препараты	Суточная доза, МГ	Т 1/2, час	Vd, л/кг	Связыв. с белками	Метаболизм и элиминация
Производные салициловой кислоты
аспирин (АСК)	3000-6000	2-9	0, 25	90	ПМ, ЭМ эавис. от Ph мочи.
Производные пропионовой кислоты
ибупрофен напроксен фенопрофен кетопрофен	1200-2400 500-1000 1200-2400 100-300	2 12-15 2-3 1,6-1,9	0,15 0,7 0,1	80-90 99 99 99	ПМ ПМ ПМ ПМ, ЭМ очень быстрая в виде глюкоронидов
Производные индолуксусной кислоты
индометацин сулиндак толметин	75-150 300-400 800-1200	5-10 7-16 1-1,5	0,1 0,15-0,20 0,1-0,14	99 90 99	ПМ,ЭГЦ,ЭМ ПМ,ЭГЦ ПМ,ЭМ
Производные пиразолоновой кислоты
фенилбутазон	300-400	50-100	0,17	99	Медленный ПМ, медленная ЭМ актив. метабол.
Производные антраниловой кислоты
мефенамовая кислота	1500	3-4	0,12-0,4	98-99	ПМ, экскреция 21% в неизм. виде
Оксикамы
пироксикам     мелоксикам	10-40     7,5-15	45-60     20		высокая     99	Очень быстрый ПМ, ЭМ в виде глюкуронидов ПМ, ЭГЦ, ЭМ-50%, ЭК-50%
Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак набуметон	50-150 1000-2000	1,5-2 24		99 99	ПМ ПМ, акт. метабол.
Производные гетероарилуксусной кислоты
Кеторолак	10-120	5-6	0,15	99	ПМ, ЭМ

Примечание: ПМ - печёночный метаболизм, ЭМ - экскреция с мочой.

ЭК - экскреция через кишечник, ЭГЦ – энтерогепатическая циркуляция.

 

Предупреждения

НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приёме любых других НПВС.

Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

Нежелательные реакции

Желудочно-кишечный тракт

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка, у 2-5% - кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия. Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них - органические кислоты) на слизистую, а, в основном, обусловлен системным действием препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при парентеральном или ректальном введении НПВС.

Повреждение чаще отмечается у женщин, локализуется преимущественно в антральном и препилорическом отделе желудка (эритема слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния). Между язвами, вызванными приёмом НПВС, и спонтанно возникшими (пептической язвенной болезнью) существует определённая разница. Во-первых, язвы, вызванные приёмом НПВС, чаще всего бывают бессимптомными (у 60% больных, особенно пожилых), и диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Во-вторых, слизистая оболочка желудка приспосабливается к длительному воздействию кислот (НПВС), в связи с чем, после 2-8 недель приёма медикамента острота поражения несколько уменьшается. Ряд экспериментов показал, что наиболее опасными могут считаться первые недели приёма НПВС. Эндоскопическое обследование, проведённое у пациентов, применявших непрерывную терапию НПВС на протяжении 6 месяцев, показало, что только у 32% пациентов слизистая желудка остаётся в норме. У оставшихся 68% выявляются патологические изменения слизистой. Гистологически, слизистая вокруг язвы, вызванной НПВС, обычно нормальная или только слегка воспалена в отличие от хронического гастрита при типичных хронических язвах желудка.

Иногда первым проявлением НПВС-гастродуоденопатии оказываются угрожающие жизни кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Одной из главных причин поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) является влияние НПВС на синтез ПГ и простациклина, принимающих участие в регуляции желудочного кровообращения. ПГ-Е в СОЖ угнетает секрецию желудочного сока, уменьшает содержание в нем соляной кислоты и пепсина, уменьшая секрецию, стимулируемую пентагастрином. Подавляя образование ПГ путем блокирования ЦОГ, НПВС ведут к снижению рН желудочного сока, нарушению процессов образования защитных мукополисахаридов, снижению репаративной способности слизистой оболочки, увеличению отторжения эпителия СОЖ. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению внутриклеточного цАМФ и энергообразования, вследствие чего нарушается микроциркуляция в СОЖ.

Наряду с этим тормозится ПГ - стимулируемый биосинтез фосфолипидов и гликолипидов, что уменьшает устойчивость СОЖ к действию кислотной агрессии.

Однако, только торможением синтеза ПГ в СОЖ нельзя объяснить гастротоксичность НПВC. Ингибирование ЦОГ в СОЖ может быть только предпосылкой формирования повреждений.

Механизм поражения СОЖ включает местное токсическое действие высоких доз окисляемой АСК или другие повреждения на клеточном уровне. АСК, диссоциируясь в обкладочных клетках, образует протоны, которые угнетают функцию митохондрий, необходимых для продукции АТФ, а протоны способствуют освобождению лизосомальных ферментов, которые приводят к аутолизу клеток.

Одной из причин поражения СОЖ могут быть снижение разности трансмукозного потенциала в желудке и повышение обратной диффузии ионов Н⁺, а в кислой среде - увеличение проницаемости апикальных мембран СОЖ. АСК даже в низких концентрациях вызывает дезорганизацию желудочного сурфактанта. Считается также, что АСК вызывает нарушение плотности соединений между эпителиальными клетками в СОЖ и снижает ее барьерную функцию.

НПВC поражают гидрофобный слой на поверхности СОЖ, обедняют состав фосфолипидов, ингибируют секрецию компонентов желудочной слизи - гексозаминов, фукоз, мукополисахаридов. Под воздействием АСК разрушается гликопротеин поверхностного слоя СОЖ в теле желудка на 54%, в антральном отделе на 72%, тогда как повышение гликопротеинов связывают с началом заживления язвенного дефекта.

В механизме ульцерогенного действия НПВC определенную роль играет изменение перекисного окисления липидов. Образующиеся в результате токсического действия НПВC продукты свободно-радикального окисления принимают участие в поражении СОЖ, а также участвуют в разрушении мукополисахаридов. Парацетамол при передозировке способен вызвать тяжелые поражения печени, заключающиеся в повышении перекисного окисления липидов, повреждении микросомальных мембран печени, развитии центролобулярных некрозов.

Не исключено, что нарушение целостности СОЖ связано не только с влиянием НПВC на синтез ПГ, но также с уменьшением синтеза лейкотриенов в связи с угнетением ЛОГ, что в свою очередь приводит к уменьшению количества слизи, обладающей гастропротективными свойствами.

Основными факторами риска развития НПВС-гастропатии считают следующие: возраст старше 65 лет, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопутствующий приём глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, приём больших доз или одновременный приём двух или более препаратов этой группы.

Как следует из табл. 3, наиболее высокий ульцерогенный риск существует при приёме таких НПВС, как пироксикам, кетопрофен и толметин, а наименьший - ибупрофен и диклофенак.

Индекс гастроинтестинальной токсичности НПВС (соотношение доз, вызывающих в 50% случаев противовоспалительный и ульцерогенный эффекты) представлен в табл. 4.

 

Таблица 3.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПРИ ПРИЁМЕ РАЗЛИЧНЫХ НПВС: ДАННЫЕ МЕТААНАЛИЗА (Garcia Rodriguez L. A., 1998).

Препарат	Число работ, взятых для метаанализа.	Относительный риск (М  m).
Ибупрофен	11	1,0  0
Диклофенак	8	2,3  0,5
Дифлунизал	2	3,5  0,5
Фенопрофен	2	3,5  1,2
Аспирин	6	4,8  0,5
Сулиндак	5	6,0  0
Напроксен	10	7,0  0
Индометацин	11	8,0  0
Пироксикам	10	9,0  0
Кетопрофен	7	10,3  0,5
Толметин	2	11,0  0,9
Азапропазон	2	11,7  0,5

 

 

 

Таблица 4.