Врождённый гипотиреоз.

Врождённый гипотиреоз является достаточно распространённой болезнью, встречающейся во всех странах мира. По данным неонатального скрининга его частота в европеоидной популяции составляет 1:3500 – 1:5000 новорождённых. В России частота врождённого гипотиреоза за более чем 10 лет использования неонатального скрининга, в среднем, достигает 1:4000 новорождённых, т.е. имеет средние показатели. На основании мирового опыта выявлено, что наиболее часто врождённый гипотиреоз встречается у людей монголоидной расы – 1:2000 новорождённых, а наиболее редко у африканцев – 1:7000.

По этиологии врождённый гипотиреоз подразделяют на первичный, обусловленный патологией самой щитовидной железы и вторичный, развивающийся вследствие недостаточной секреции ТТГ. Основные этиологические варианты представлены в табл. 8.

Таблица 8.

Этиологическая классификация врождённого гипотиреоза*.

Врождённый гипотиреоз
Первичный	Вторичный
Дефекты закладки щитовидной железы Гипоплазия и аплазия Эктопия Врождённый эндемический зоб Врождённые ферментопатии Ятрогенный	Дефекты закладки срединных структур мозга и подкорковых структур Врождённые опухоли Внутричерепная родовая травма

* В классификацию не включены очень редко встречающиеся варианты тиреорезистентных состояний (описаны отдельные семьи с дефектом рецепторов ТТГ тиреоцитов и тканевых рецепторов тиреоидных гормонов, а также дефицит тироксинсвязывающего глобулина).

 

В ряде случаев возможно развитие транзиторного гипотиреоза, компенсирующегося в течение нескольких месяцев после рождения, этиологические факторы которого чаще также носят транзиторный характер и не вызывают грубых повреждений гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (табл. 9).

Таблица 9.

Этиологические факторы транзиторного гипотиреоза новорождённых.

Йодная недостаточность (в регионах эндемичных по йододефицитному зобу)

Гиперйодизм (обширная обработка кожи новорождённого йодом)

Перинатальный стресс (асфиксия в родах, респираторный дистресс-синдром, сепсис)

Трансплацентарный переход материнских аутоантител при зобе Хасимото

Ятрогенный (применение во время беременности антитиреоидных препаратов при обострении тиреотоксикоза)

 

Аплазия и гипоплазия щитовидной железы.

Дефекты эмбриогенеза щитовидной железы относятся к одним из наиболее частых причин врождённого гипотиреоза, к ним же можно отнести и гипотиреоз вследствие врождённого эндемического зоба, который может преобладать в эндемичных районах при отсутствии профилактических мер.

Аплазия щитовидной железы или атиреоз встречается в виде спорадических случаев и нередко сочетается с грубыми пороками развития, несовместимыми с жизнью. Не исключено влияние генетических факторов, т.к. описаны случаи аплазии у сиблингов и близнецов. В большинстве случаев дисэмбриогенеза выявляется гипоплазия щитовидной железы.

Врождённые ферментопатии.

Врождённые (наследственные) дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов обусловлены недостаточностью одного или нескольких ферментов, принимающих участие в этом процессе. Компенсаторно, по принципу обратной связи, в организме плода и новорождённого резко увеличивается продукция ТТГ, что приводит к гиперплазии щитовидной железы и в ряде случаев может иметь форму семейного зобного кретинизма. Возможны следующие варианты тиреоидных ферментопатий.

Дефект захвата йода. Способность щитовидной железы к захвату и накоплению йода хорошо выражена – концентрация йодида в щитовидной железе в 40 раз превышает его содержание в плазме крови. При редком врождённом дефекте этих механизмов железа определяется при УЗИ, но не видна при сканировании – отсутствует поглощение радиофармпрепарата. Размеры щитовидной железы увеличены, поглощение радиойода другими железами (например, слюнной железой) также снижено. В крови снижен уровень Т₄ и повышен ТТГ. Высокие дозы йодида могут частично компенсировать состояние.

Дефект органификации йода или недостаточность ТПО. Это один из наиболее часто встречающихся дефектов. При этом поглощение йода щитовидной железой повышено, но не происходит его окисления и включения в молекулу аминокислоты тирозина. Это приводит к накоплению свободного йодида в железе, а введение таких анионов, как перхлорат или тиоцианат вызывает освобождение этого несвязанного йодида. Это и используют для диагностики – при сканировании щитовидной железы после введения следовых количеств радиоактивного йода у детей с нарушениями органификации отмечается ускоренное накопление препарата в железе. После этого перорально ребёнку дают перхлорат калия или тиоцианат в дозе 0.5-1 г и в случае дефекта отмечается быстрое выведение йода из щитовидной железы. В крови снижен Т₄, уровень ТТГ повышен или определяется на нижней границе нормы.

Вариант этого семейного дефекта, сочетающийся с глухонемотой, носит название синдрома Пендреда. Как правило, дефект органификации парциальный, поэтому зоб обычно небольших размеров, а проба с перхлоратом не вызывает полного выведения изотопа йода. Глухота нейросенсорная, интеллект при ранней диагностике не страдает.

Дефект соединения МИТ и ДИТ. Соединение йодтирозинов МИТ и ДИТ с образованием йодтиронинов Т₃ и Т₄ представляет собой сложный и многоступенчатый процесс и его нарушения включают в себя, по-видимому, не только дефект ферментов. При этом в щитовидной железе накапливаются большие количества МИТ и ДИТ, а небольшие количества всё же образующихся Т₃ и Т₄ тут же поступают в кровь. При обследовании поглощение йода ускорено и повышено, уровень ТТГ в крови повышен. Диагноз подтверждается исследованием ткани биоптата щитовидной железы (хроматографическое определение йодтирозинов и йодтиронинов).

Недостаточность дегалогеназы. При этом дефекте процессы дейодинации нарушаются не только в щитовидной железе, но и в печени, почках и других тканях. Это увеличивает выход МИТ и ДИТ из щитовидной железы, снижает в ней запас йодидов, в результате чего уменьшается биосинтез тиреоидных гормонов. Компенсаторно повышается секреция ТТГ, происходит гиперплазия щитовидной железы, что частично компенсирует состояние. Радиоактиный йод быстро накапливается и органифицируется. В крови уровень ТТГ повышен, а Т₄ снижен или определяется на нижней границе нормы. Большие количества могут способствовать восстановлению адекватного синтеза гормонов. При введении радиоактивных МИТ и ДИТ в неизменённом виде они выделяются с мочой.

Дефект тиреоглобулина. Тиреоглобулин образуется исключительно в щитовидной железе. Именно в соединении с ним проходят все этапы органификации йода и биосинтеза тиреоидных гормонов. Возможны ошибки в биосинтезе тиреоглобулина, его недостаточный синтез. Недостаточность протеаз, разрушающих этот белок, нарушает освобождение гормонов щитовидной железы. Подобные изменения можно диагностировать только при возможности определения в ткани железы и сыворотке крови нетипичных альбуминоподобных йодопротеинов, а в моче йодогистадинов. Синтез Т₄ снижен, компенсаторно повышена секреция ТТГ с последующей гиперплазией щитовидной железы.

Ятрогенный врождённый гипотиреоз.

Одной из причин такого варианта врождённого гипотиреоза может быть использование женщиной с тиреотоксикозом во время беременности антитиреоидных препаратов, особенно при длительном их приёме. Желательно максимально снизить дозу препаратов, особенно в последнем триместре беременности и при возможности сочетать их с тиреоидными препаратами.

Вторичный врождённый гипотиреоз.

Все возможные варианты повреждения гипоталамо-гипофизарной системы указаны в табл. 4. При доказанном гипоталамическом уровне говорят о третичном врождённом гипотиреозе. Как указывалось выше, вторичный вариант гипотиреоза может быть не замечен, если в качестве неонатального скрининга используется только уровень ТТГ. Все новорождённые с дефектами развития срединных структур мозга должны быть обследованы с использованием специальных ультра чувствительных наборов для определения ТТГ, свободного Т₄.

Клинические проявления в периоде новорождённости.

Осмотр ребёнка при рождении и наблюдение в первые дни жизни. При осмотре обращает на себя внимание «типичное» отёчное лицо новорождённого с гипотиреозом: широкая запавшая переносица («седловидный нос»); гипертелоризм глаз; общая отёчность лица или локализованная отёчность век («узкие глазные щели»), губ (увеличены в размерах), языка – увеличен в размерах, постоянно высовывается изо рта («широкий, распластанный язык»), голосовых связок – низкий, грубый и хриплый голос при крике. Характерна пупочная грыжа. Необходимо отметить, что такие изменения отмечаются только у 15-20% новорождённых с врождённым гипотиреозом и в большом количестве случаев могут отсутствовать или быть очень незначительно выраженными даже при явной тиреоидной недостаточности !

У таких детей чаще развивается респираторный дистресс-синдром, интермиттирующий цианоз. Дети более вяло реагируют на различные раздражители, сонливы. К концу пребывания в роддоме обращает на себя внимание плохая эпителизация пупочной ранки.

Период новорождённости. Если при рождении в силу каких-то причин диагноз не был поставлен (ошибка при скрининге, нечётко выражена симптоматика) ребёнок выписывается из роддома под наблюдение участкового врача-педиатра. В течение первых 4-х недель жизни помимо выше названных симптомов на первый план выступают затянувшаяся желтуха и запоры.

Нередко выявляется не желтуха, а желтушное прокрашивание (желтушный оттенок) кожных покровов. В течение 1-го месяца жизни при гипотиреозе развивается анемия и сочетание желтушной окраски и анемической бледности даёт коже «восковидный» оттенок. Тургор и эластичность снижены. Кожные покровы холодные на ощупь (недостаточность термогенеза), постепенно становятся всё более сухими и шелушащимися. Возможно появление локализованных отёков в виде плотно-эластичных «подушечек» в надключичных ямках, на тыльной поверхности кистей и стоп. Запоры носят постоянный характер и трудно поддаются коррекции, напоминая проявления болезни Гиршпрунга. Могут появиться и первые признаки нарушения психо-моторного развития – недостаточно развиты рефлексы новорождённого, к концу 1-го месяца жизни дети не могут фиксировать голову. Обращает на себя внимание чрезмерное «спокойствие» таких детей – это так называемые «ленивые сосуны», они просыпают кормления, слабо реагируют на естественные раздражители – голод, мокрые пелёнки, осмотр и пеленание.

У новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, все вышеуказанные симптомы могут быть выражены незначительно, а некоторые отсутствовать, так как грудное молоко содержит материнские тиреоидные гормоны в количестве, обеспечивающем минимальную суточную потребность в них ребёнка.

Диагноз.

Неонатальный скрининг. Поскольку не всегда при рождении могут наблюдаться хорошо выраженные клинические признаки гипотиреоза, в развитых странах осуществляется неонатальный скрининг врождённого гипотиреоза. Его осуществление оказалось примерно в 4 раза дешевле, чем социально-медицинское обеспечение детей-инвалидов с поздно выявленным заболеванием. В качестве скрининга в большинстве стран (и в России) используется определение в крови новорождённых ТТГ, т.к. врождённый гипотиреоз в основном первичный и сопровождается резким повышением этого гормона в крови. Реже определяют Т₄. Каждый метод имеет свои положительные и отрицательные стороны. Кровь берётся при прокалывании пятки новорождённого. Капли крови наносят на специальную фильтровальную бумагу одновременно со взятием проб на фенилкетонурию и отсылают в скрининговую лабораторию. При выявлении повышенного уровня ТТГ по телефону сообщают результаты в поликлинику, в которой наблюдается ребёнок. По месту жительства проводится необходимое дообследование.

Диагноз. При использовании в качестве скрининга определение ТТГ (как и Т₄) в ряде случаев можно не выявить вторичный гипотиреоз, поэтому желательно при осмотре любого новорождённого ребёнка пользоваться клинической шкалой Апгар для диагностики врождённого гипотиреоза (табл. 10). В случае получения результатов с достоверно высоким уровнем ТТГ, эндокринолог проводит уточнение диагноза с исследованием полного гормонального профиля, УЗИ щитовидной железы, определение костного возраста (он заметно отстаёт от хронологического). При подозрении на дефект ферментов проводят сканирование щитовидной железы с I¹²³ и генетическое консультирование. Если при исследовании гормонального профиля выявляется низкий Т₄ при нормальном ТТГ, то необходимо исключать вторичный гипотиреоз и ТСГ-недостаточность.

Таблица 10.

Клиническая шкала Апгар для диагностики врождённого гипотиреоза у новорождённых.

Симптомы	Баллы
Типичное, отёчное лицо	2
Запоры	2
Пупочная грыжа	2
Увеличенный язык	1
Бледность кожных покровов, гипотермия	1
Сухость кожных покровов, шелушение	1
Мышечная гипотония, гипорефлексия	1
Затянувшаяся желтуха	1
Открытый задний родничок	1
Женский пол	1
Беременность более 40 недель	1
Вес при рождении более 3500	1

При сумме баллов более 5 случай подозрителен на гипотиреоз

Неонатальная гипотироксинемия. Синдром «низкого Т₃». Низкий уровень Т₄ может также наблюдаться у недоношенных и тяжело больных новорождённых без гипотиреоза. Это адаптивная физиологическая реакция больного организма, т.к. тиреоидные гормоны повышают основной обмен, сердечный выброс, потребность тканей в кислороде и их снижение благоприятно влияет при катаболизме и состоянии гипоксии. При этом чаще отмечается нормальный уровень ТТГ, Т₄ при заметно сниженном Т₃ (синдром низкого Т₃).

Лечение.

Препаратом выбора для проведения заместительной терапии является L-тироксин в дозе 10 мкг/кг/сутки. В большинстве случаев начальная доза у новорождённых составляет в среднем 37,5 мкг/сутки. На фоне лечения уровень Т₄ достигает нормальных возрастных показателей быстрее, чем ТТГ, поэтому для избежания передозировки в первые 4 недели терапии этот показатель и должен быть основным критерием. В более старшем возрасте ТТГ считается уже более чувствительным критерием адекватности дозы.

У недоношенных и незрелых новорождённых возможны транзиторные варианты врождённого гипотиреоза вследствие незрелости гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. К 5-6 месяцам после рождения функциональное состояние этой системы нормализуется, но при отсутствии лечения у детей в течение 1-го полугодия будет отмечаться состояние гипотиреоза. В этих случаях у детей незрелых и недоношенных в анамнезе в возрасте 1 года необходимо на 2 недели отменить L-тироксин и затем определить гормональный профиль и оценить динамику клинических симптомов. В случае транзиторного гипотиреоза у ребёнка все показатели остаются в норме и терапию отменяют.

Неонатальная гипотироксинемия и синдром «низкого Т₃» у недоношенных и тяжело больных новорождённых без гипотиреоза назначения L-тироксина не требует. По крайней мере, в настоящее время обоснованных показаний для подобной терапии нет.